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INTRODUCCIÓN
El Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, autoinmune y sistémica. Ocurre principalmente en el género femenino y su evolución puede conllevar a diferentes complicaciones al comprometer diferentes órganos y sistemas. El debut previo a los 18 años de la enfermedad se describe con el término de Lupus eritematoso sistémico juvenil (LESj). Sin embargo, la aparición en los primeros años de vida es poco frecuente, y obliga a considerar otros diagnósticos, incluyendo errores innatos del sistema inmune, lupus monogénico, infecciones crónicas y síndromes auto inflamatorios(1).
Reportamos los casos de 5 pacientes que fueron clasificados como Lupus eritematoso sistémico a la edad de 5 años o menos en el Hospital para el niño Poblano, Puebla, México.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo, transversal, retrospectivo y observacional. Se realizó una búsqueda de los pacientes con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico en el Hospital para el Niño Poblano, en el periodo de 2010 a 2020. Se identificó a los pacientes menores de 5 años que cumplieran criterios de clasificación para LES, considerando los criterios de ACR 1997(2), SLICC 2012(3) o EULAR 2019(4). Se obtuvieron los datos epidemiológicos, como edad al debut, género y procedencia, así como los datos clínicos, alteraciones bioquímicas, y perfil inmunológico. Se obtuvo la información relacionada con el tratamiento empleado, su seguimiento y estado actual.
RESULTADOS
CASO 1
Paciente femenino que inicia su padecimiento con presencia de hematomas y petequias a los 4 años. Se confirma la presencia de trombocitopenia por lo que recibe tratamiento inicial a base de corticoesteroides, sin embargo, presenta refractariedad en la cuenta plaquetaria por lo que amerita tratamiento con infusión de inmunoglobulina, hasta en 3 ocasiones. Posteriormente presenta cuadro de anémica hemolítica con prueba de Coombs positiva. Considerando la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y al persistir con cuenta plaquetaria baja se decide ampliar abordaje, complementándose con estudios en búsqueda de patología infecciosa, hematoncológica o autoinmune. Se reportan ANA positivos, con consumo de complemento y positividad para anti-Ro. El resultado del aspirado de médula ósea fue negativo para células neoplásicas y el abordaje infeccioso resultó negativo. Con base en lo anterior se integró diagnóstico de LES, iniciándose tratamiento con Hidroxicloroquina, Micofenolato de mofetilo y corticoesteroides. Tratamiento que actualmente se mantiene, con buena cuenta plaquetaria y ausencia de anemia hemolítica.
CASO 2
Paciente femenino de 5 años de edad, que inicia su padecimiento con fiebre y artritis, acude a valoración médica donde se documenta presencia de derrame pleural, sospechándose de cuadro de neumonía se inicia tratamiento antibiótico con pobre respuesta. A nivel de laboratorio se evidencia presencia de proteinuria y hematuria. Se decide solicitar perfil inmunológico, el cual resulta positivo para ANA, así como consumo de completo en C3 y C4, Anti-DNAdc positivo, anti-Sm y Coombs positivos. Se realiza biopsia renal percutánea con resultado de Nefritis lúpica clase II. Se inició tratamiento con hidroxicloroquina, prednisona y micofenolato de mofetilo, sin embargo, continuó con presencia de proteinuria en rango nefrótico, por lo que se decide aplicación de ciclofosfamida. A pesar de aplicación de 6 bolos de ciclofosfamida, la paciente persistió con proteinuria importante por lo que ameritó terapia inmunosupresora diferente, decidiéndose aplicación de rituximab, azatioprina y tacrolimus, los cuales llevaron un orden secuencial. Actualmente con respuesta adecuada a Micofenolato de mofetilo, tacrolimus, hidroxilocoroquina y corticoesteroides.
CASO 3
Paciente femenino de 6 meses de edad que inició su padecimiento con fiebre e ictericia, agregándose de manera secuencial crisis convulsivas, y aumento del perímetro abdominal. Durante su estancia hospitalaria persisten las crisis convulsivas, detectándose trombocitopenia, anemia hemolítica, serositis, proteinuria y hematuria. Se realizó un estudio multidisciplinario, resultando negativo para entidades infecciosas, metabólicas y oncológicas. Se reportaron ANA positivo con prueba de Coombs positiva. No fue posible obtener biopsia renal por la edad del paciente. Se inició manejo con gammaglobulina humana intravenosa, corticoesteroides, ciclosporina e hidroxicloroquina, con buena respuesta, logrando incluso la negatividad de la proteinuria en orina. Meses después, coincidiendo con el descenso de la dosis de corticoesteroides, presenta recaída renal y neurológica, con evento cerebral hemorrágico, por lo que se administra nuevamente gammaglobulina y esteroides sin respuesta. Se obtuvo estudio genético con resultado de Deleción intragénica del Exon 6 en POMP.
CASO 4
Femenino de 4 años de edad, que acude a nuestro hospital por presencia de eritema malar y caída de cabello. Estudios iniciales: se reporta trombocitopenia, proteinuria y hematuria. Se obtiene biopsia renal con resultado de nefritis lúpica clase IV. Durante su evolución se agrega psicosis. Presenta proteinuria persistente, la cual progresa a enfermedad renal crónica a pesar de recibir manejo con corticoesteroides, micofenolato de mofetilo, hidroxicloroquina y ciclofosfamida, con posterior terapia de sustitución renal.
CASO 5
Masculino de 5 años de edad, que acude a consulta de reumatología por sospecha de artritis idiopática juvenil. A la exploración física llama la atención fenómeno de Raynaud, y se corrobora la presencia de artritis. Dentro del perfil inmunológica se corrobora presencia de ANA, con consumo de complemento, Anti-Ro y anti-RNP positivos. Presenta buena respuesta a corticoesteroides, hidroxicloroquina y metotrexato.
DISCUSIÓN
Actualmente se considera que el 15 al 20% de los casos de Lupus eritematoso sistémico se identifican en la edad pediátrica. La edad promedio al diagnóstico se halla entre 11 y 12 años, la presentación por debajo de los 5 años es excepcional, y nos debe hacer sospechar de la presencia de Lupus Monogénico u otras entidades. La presentación en la edad pediátrica suele ocurrir con mayor gravedad al debut, ameritando tratamientos más agresivos en comparación con la presentación en la edad adulta, esto a pesar de la presencia de más comorbilidades en la edad adulta(5). La relación mujer a hombre en la edad pediátrica suele ser diferente a la que ocurre en la edad adulta, presentando una relación que va de 3-5 a 1, dependiendo de la población reportada(6). De igual manera se ha descrito una variación en las presentaciones de la enfermedad por región geográfica, por lo que mayores estudios genéticos deben realizarse con el fin de entender el comportamiento de la enfermedad en regiones específicas(7).
El debut de la enfermedad en pacientes de 5 años o menos, así como la asociación conjunta con múltiples procesos infecciosos, las manifestaciones neurológicas atípicas, el antecedente de lupus eritematoso sistémico en familia y/o consanguinidad, también se han descrito como factores para considerar lupus monogénico como la etiología de la enfermedad (Figura 1). La presencia de la enfermedad en pacientes de 5 años o menores puede resultar un reto diagnóstico. En los pacientes con las manifestaciones tempranas de la enfermedad se ha sugerido la medición de C1q, CH50, C2, así como la firma de interferón y los estudios de secuenciación genética, con el fin de apoyar o descartar el diagnóstico de lupus monogénico. La frecuencia del lupus monogénico está descrita de una 7 al 10% de los casos de lupus de inicio temprano(8,9).
Figura 1 Los pacientes que presentan antecedentes familiares de lupus eritematoso sistémico, consanguinidad, procesos infecciosos de repetición, manifestaciones neurológicas atípicas y la presentación temprana de los síntomas sugestivos de lupus, deben hacernos considerar diagnósticos diferenciales, incluyendo lupus monogénico, o errores innatos de la inmunidad.
Actualmente no existe una etiología única identificada para el desarrollo de lupus eritematoso sistémico, y se considera como una enfermedad poligénica, en la cual, una persona genéticamente susceptible es expuesta a diferentes factores que le llevan a la ruptura de la tolerancia inmunológica, el desarrollo de autoanticuerpos y la presentación de síntomas variados. Para algunos especialistas, las alteraciones genéticas deben sugerirse más complejas, fuera del modelo de “múltiples genes alterados al mismo tiempo” en una sola persona, proponiendo alteraciones genéticas distintas, como la epistasis genética. Hughes et al. describieron la presencia de epistasis en pacientes con LES, específicamente a nivel de CTLA-4, IRF5 e ITGAM con HLA(10). Las alteraciones genéticas son especialmente importantes para las presentaciones tempranas de la enfermedad. Clásicamente las enfermedades autoinmunes, no solo LES, se han considerado como poligénicas, sin embargo, algunos otros trastornos autoinmunes se conocen hoy como monogénicos, incluyendo el síndrome poli endocrino autoinmune tipo 1. El lupus monogénico podría considerarse como un trastorno autoinmune monogénico, sin embargo, para su diagnóstico deben considerarse otros síndromes, principalmente los incluidos en los trastornos auto-inflamatorios, especialmente si consideramos la fisiopatología de la enfermedad, a saber, de las alteraciones relacionadas al sistema inmune innato en los pacientes con LES y la vía de estimulación y producción de Interferón(11).
Previamente se han descrito otros casos de LES en pacientes pediátricos menores a los 6 años, sin embargo, hasta el momento solo se logran reunir algunos reportes de casos(12,13). Desde 1975 se consideraba una entidad poco frecuente en pacientes en este grupo etario, considerándose una frecuencia de presentación menor al 5%(14). Algunos otros casos han sido reportados, incluyendo algunos cuyo debut de la enfermedad ocurrió desde la edad de recién nacido, si bien, la evolución fue crónica y no congruente con Lupus Neonatal(15). En el 2011, Hedrich et al.(16) reportó dos casos, comparando la presentación con el resto de los casos en menores de 5 años, haciendo referencia a una “n” de 12 pacientes. Sin embargo, esta “n” de pacientes no está citada, y la comparación no resulta estadísticamente significativa. Hendrich et al. hace énfasis también en la consideración de diagnósticos diferenciales, incluyendo enfermedades metabólicas, la exposición a tóxicos y las glomerulonefritis familiares. Posteriormente en 2022, Wan-Fang-Lee et al. describió la serie de casos de Lupus pediátrico de inicio temprano más grande, hasta nuestro conocimiento. Dentro de una corte de 184 niños, identificaron 7 pacientes que cumplían criterios por SLICC para lupus eritematoso en Taiwan. Estos 7 pacientes fueron menores de 5 años, e hicieron notar una mayor frecuencia de glomerulonefritis proliferativa, microangiopática trombótica renal, desordenes neuropsiquiátricos y falla de medro(17). En los 7 pacientes de realizó estudio genético. Uno de los 7 pacientes falleció, y consideran fundamental el estudio genético para valorar diagnósticos diferenciales que pueden mimetizar un cuadro similar a LES. Dentro de nuestro grupo de pacientes no todos pudieron ser tamizados genéticamente por la ausencia del estudio genómico a nivel institucional, sin embargo, una de nuestras pacientes que fue secuenciada reportó una alteración en el Gen POMP, el cual está asociado con el clearence proteico y la estructura del proteosoma. Además, las alteraciones en la proteína POMP ya han sido descritas como parte de un síndrome asociado a autoinmunidad e inmunodeficiencia(18,19). Nuestra hipótesis es que esta alteración tuvo un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de nuestra paciente.
Dentro de nuestro grupo de pacientes el 80% fueron mujeres, lo cual llama la atención, ya que se ha descrito que los pacientes con debut temprano pueden tener menor diferencia en la predominancia del género. Las principales manifestaciones fueron los síntomas hematológicos, y la afectación renal (60% en ambas), seguido de la presencia de fiebre, afectación neurológica y artritis (40% de frecuencia para las 3 manifestaciones).
En el 2007, Pluchinotta et al.(20), realizaron un trabajo donde compararon las manifestaciones clínicas en la edad pediátrica, dividiendo los pacientes en tres grupos, con relación a la edad del diagnóstico. Su grupo A, incluyó a pacientes menores de 2 años, dos diagnosticados dentro de su centro pediátrico, pero agregaron otros 11 casos reportados en la literatura hasta la publicación del artículo. Lo relevante resultó al describir que dentro de este grupo de edad fue más frecuente la afectación neurológica, pulmonar y cardiaca, así como la presencia de anemia y trombocitopenia, y de igual manera la afectación renal, lo cual también se acompañó de una evolución más severa. Otro punto relevante, fue que los pacientes menores de dos años presentaron un peor pronóstico con una menor tasa de sobrevida. Es de notar que nuestra población también presentó con mayor frecuencia afectación hematológica y renal. Posteriormente, Pluchinotta et al.(20), nuevamente analizaron el grupo de población pediátrica con diagnóstico de LES de manera temprana, agregando otros datos relevantes, como el hecho de que el 46,1%, contaba con antecedente familiar de condiciones autoinmunes. Este grupo de pacientes también presentó predominancia de leucocitosis, anemia y trombocitopenia, a diferencia de la presentación en escolares y adolescentes, cuyo grupo suele cursar con leucopenia(21).
Las limitaciones de nuestro trabajo incluyen el bajo número de pacientes, sin embargo, representa la serie de casos más grande reportada en México, y la segunda en América Latina. Otra limitación importante es la ausencia de estudio genético en la mayoría de nuestros pacientes.
CONCLUSIÓN
El diagnóstico de LES de inicio muy temprano puede representar un reto. Dentro de nuestro grupo predominaron las manifestaciones hematológicas y renales. El estudio genético es fundamental para un abordaje integral que incluya diagnósticos diferenciales. El tratamiento intensivo y potente puede impactar de manera positiva en el pronóstico de este grupo de pacientes.
