INTRODUCCIÓN

Los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) presentan un riesgo de mortalidad mayor respecto a la población general^1,2, esencialmente a causa de las diferentes enfermedades cardiovasculares (ECV)^3-5, que representan más del 50% de las muertes prematuras en este grupo poblacional⁶.

El agravamiento del riesgo cardiovascular (CV) se presenta de manera precoz en la AR, siendo alto incluso en pacientes recién diagnosticados^7,8. El control del riesgo CV en la AR debe incluir el uso de fármacos efectivos para controlar la actividad de la enfermedad y el tratamiento de los factores de riesgo CV tradicionales^9-11. La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte por ECV(¹²⁾.

El riesgo CV es la probabilidad de sufrir una ECV en un plazo de tiempo determinado, generalmente calculado en 5 o 10 años¹³, está condicionado por la presencia o ausencia de factores de riesgo CV. Los factores de riesgo CV pueden ser catalogados en clásicos o nuevos; en independientes, predisponentes, o condicionales; y en modificables o no modificables.

Se consideran factores de riesgo clásicos: 1) la edad avanzada, 2) el sexo masculino, 3) la hipercolesterolemia (valores altos de colesterol total y valores bajos de Colesterol Ligado a Lipoproteínas de Alta Densidad, 4) la hipertensión arterial ([HTA] valor de la presión arterial sistólica y el uso de medicamentos antihipertensivos), 5) el tabaquismo y 6) la diabetes mellitus (DM) y son utilizados por las puntuaciones de clasificación de riesgo CV clásicos (14-16). Los nuevos factores de riesgo corresponden a: 1) antecedentes familiares de ECV en familiares de primer grado, 2) proteina C reactiva de alta sensibilidad, 3) puntaje de calcio en la arteria coronaria y 4) el índice tobillo-brazo¹⁷.

La guía del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) 2019 recomienda la utilización de puntuaciones como el Framingham, Reynolds, Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) o QRISK® (14). Las guías europeas desde el 2003 recomiendan el uso del SCORE en la práctica clínica (18-20). La European League Against Rheumatism (EULAR) aconseja el uso del SCORE, debiéndose adaptar a los pacientes con AR mediante la introducción de un factor de multiplicación de 1.5 a lo que llamamos SCORE modificado ([mSCORE], modified SCORE)^21,22.

La puntuación de Framingham 2008 (16) es un algoritmo de factores de riesgo multivariable específico de sexo en el cual se puede determinar el riesgo general e individual de ECV a los 10 años, utiliza un modelo de regresión de Cox considerando los factores de riesgo clásicos. La cohorte de Framingham representa la población más estudiada del mundo por factores de riesgo CV²³.

El SCORE se basa en la determinación de los factores de riesgo: edad, sexo, tabaquismo, presión arterial sistólica y colesterol total, con lo que se puede determinar el riesgo a 10 años de alguna complicación aterosclerótica fatal (ejemplo, infarto agudo de miocardio [IAM] , accidente cerebrovascular [ACV]) ¹⁸.

La AR por sí misma implica un mayor riesgo CV, en 2 grandes metaanálisis por Aviña Zubieta et al., donde se analizaron en conjunto >150.000 pacientes con AR, se encontró un riesgo significativamente mayor (~50%) de mortalidad por ECV en pacientes con AR (metaRatios de Mortalidad Estandarizados [meta-RME] 1,50; IC del 95% 1,39 - 1,61), siendo la principal causa del aumento de mortalidad debido a la cardiopatía isquémica y el ACV; y un 48% más de riesgo de ECV comparados con la población general²⁴. Aunque la proporción de muerte por causas CV en los pacientes con AR no es muy superior a la población general, los pacientes con AR mueren a una edad más temprana²⁵. Los pacientes con AR presentan un riesgo CV aumentado, fundamentalmente aquellos con factor reumatoide (FR) positivo²⁶, anticuerpos anti-Péptido Citrulinado Cíclico ([anti-CCP] anti-Cyclic Citrullinated Peptide) positivo²⁷ y edad de diagnóstico ≥50 años de edad⁸. Inclusive en pacientes FR positivos sin AR definida, con poliartritis inflamatoria temprana, se ha observado un exceso de mortalidad²⁸.

Actualmente no contamos con estudios de riesgo CV en pacientes paraguayos con AR en tratamiento con terapia biológica, además existen escasos datos epidemiológicos sobre esta entidad, pero se ha reportado una frecuencia de 0,02²⁹.

El objetivo del presente trabajo consiste en determinar el riesgo CV de pacientes con AR en terapia biológica en una cohorte de pacientes paraguayos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio observacional, prospectivo, analítico, de corte transversal. Población estudiada: pacientes con diagnóstico de AR según los criterios de clasificación American Rheumatism Association (ARA) 1987 (hasta 2010)³⁰ y American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 (desde 2011)³¹, de ambos sexos, mayores de edad, en tratamiento con Fármacos Modificadores de la Enfermedad biológicos (FAMEb) del Servicio de Reumatología, del Hospital Central del IPS, durante el periodo de marzo de 2018 a setiembre de 2019. Se excluyeron a pacientes con déficit de comprensión, deficiencia visual o auditiva que limite la evaluación, pacientes con amputación unilateral o bilateral de miembros inferiores, o con dificultad para la marcha (utilización de muletas o silla de ruedas), superposición con otra enfermedad autoinmune sistémica, pacientes que no deseen participar del estudio. Se recolectaron datos demográficos: edad, sexo, procedencia, estrato social, educación, profesión, empleo u ocupación, estado civil; clínicos: duración de la enfermedad, retraso diagnóstico, manifestaciones extraarticulares, tratamiento utilizado, comorbilidades, riesgo cardiovascular por escalas de Framingham¹⁶, SCORE¹⁸ y mSCORE²², escala visual analógica del dolor, valoración global del paciente y del médico de la actividad de la enfermedad, actividad de la enfermedad por escalas de Disease Activity Score (DAS) de 28 articulaciones (DAS28) y Simplified Disease Activity Index/Clinical Disease Activity Index (SDAI/CDAI) (32), incluyendo el examen físico con datos de peso, altura, índice de masa corporal, numero de articulaciones dolorosas, numero de articulaciones tumefactas; de laboratorio: datos de perfil lipídico, ácido úrico, glicemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c), proteína C reactiva, eritrosedimentación, FR, anti-CCP.

La puntuacion de Framingham clasifica a los pacientes arbitrariamente en bajo riesgo <10%, riesgo intermedio entre 10 y 19% y alto riesgo ≥20%, convirtiendo el riesgo en porcentajes³³. El SCORE estratifica a los pacientes en bajo riesgo <1%, riesgo moderado ≥1% - <5%, alto riesgo ≥5% - <10% y muy alto riesgo ≥10%¹⁹. Para el mSCORE aplicamos el factor multiplicador de 1.5.

Para una población de 407 pacientes diagnosticados con AR en tratamiento con FAMEb en el Hospital Central Del Instituto De Previsión Social en el año 2017, a un nivel de confianza del 95%, precisión del 5% y esperando encontrar una proporción del 9,2% de pacientes con AR con alto o muy alto riesgo CV^34,35, se precisaron 98 pacientes para el estudio. Previendo un 10% de pérdida de información la muestra queda en 109 pacientes muestra¹⁴.

Se aplicaron estadísticas descriptivas. En el análisis de asociación estadística, se realizaron 3 tipos de pruebas, para variables numéricas, como la edad, se usó el test de Correlación de Spearman; para variables binarias, como el sexo, el Test de Rangos de Wilcoxon y para variables categóricas, el Test de Kruskal-Wallis, todos con una significancia de valor de p menor a 0,05. Se utilizó el programa estadístico RStudio Estadísticas®.

El estudio cumple con las normas de Helsinsky, el estudio fue avalado por los Comités de ética de la Universidad Nacional de Asunción (UNA) y del IPS, cumpliéndose todos los principios de la ética.

RESULTADOS

Se incluyeron 102 pacientes. Las principales características clínicas y epidemiológicas de la población se presentan en la Tabla 1.

Veintiún (20,58%) pacientes presentaban manifestaciones extraarticulares de la AR, siendo la más frecuente la presencia de nódulos reumatoides subcutáneos (n= 7), seguido por queratoconjuntivitis seca (n= 6), enfermedad de Sjögren (n= 5), fibrosis pulmonar (n= 2), neuropatía (n= 1).

La mayoría de los pacientes eran de clase media (n= 47), por la escala de Graffar, con una relación estable (n= 63), procedentes de zonas urbanas (n= 69), que ejercían como amas de casa (n= 19), con 13,77 ± 4,62 años de escolaridad.

Los pacientes estaban utilizando 3 de 4 tipos de FAMEb disponibles, 2 anti-Factor de Necrosis Tumoral α [(anti-TNF) anti-Tumour Necrosis Factor α] (adalimumab o etanercept), un anti-Interleucina-6R (tocilizumab), un anti-CD20 (rituximab). La terapia biológica más utilizada fue tocilizumab (n= 45), seguido por el etanercept (n= 36), y adalimumab (n= 21). El Fármaco modificador de la enfermedad no biológico concomitante más frecuentemente prescripto fue el metotrexato (n= 52), con una dosis media de 16,49 ± 4,49 miligramos (mg) (mínima 7,5 mg, máxima 25 mg) de administración oral en un 90,38%, seguido por leflunomida a una dosis de 20mg/día (n=34), hidroxicloroquina (n=16; 3 pacientes recibían dosis de 400mg/día y 13 dosis de 200mg/día), y sulfasalazina (n= 4). Treinta y cinco (34,31%) pacientes se encontraban tomando dosis fijas de glucocorticoides, a una dosis media de 6,85 mg (mínima 2,5 mg; máxima 20 mg) de prednisona o equivalente, siendo en su mayoría (97,14%) prednisona.

La Tabla 2 sintetiza la presencia de los factores de riesgo clásicos: sexo masculino, HTA, DM, dislipidemia y tabaquismo.

El 65,38% (34/52) de los pacientes con HTA tenían prescriptos antihipertensivos, siendo los más utilizados los antagonistas de los receptores de angiotensina II (n= 20). La cifra media (valor mínimo/máximo) de la presión arterial sistólica fue de 122,65 (90/180) mmHg. El 53,92% de los pacientes fueron clasificados con dislipidemia, de los cuales, 17 (30,90%) estaban siendo tratados con medicación hipolipemiante (estatinas n= 14, fibratos n= 4). Nueve pacientes se encontraban con dislipidemia mixta.

Seis pacientes (5,88%) resultaron ser diabéticos (media de glucemia DE 165,60 ± 133,65 mg/dL), de los cuales 5 se encontraban con antidiabéticos orales (metformina n= 3, sitagliptina n=2, linagliptina n=1, glimepirida n= 1) y 3 bajo tratamiento insulínico. No se pudieron obtener datos suficientes para el análisis de hemoglobina glicosilada. El tabaquismo estuvo presente en un 15,68% (16/102) de los pacientes, siendo 13 pacientes extabaquistas y 3 tabaquistas actuales. La media ±DE paquetes año fue de 5,77 ± 6,78 con un promedio 14,28 ± 10,84 años de tabaquismo. Para el análisis de riesgo cardiovascular, se consideró a los tabaquistas y extabaquistas como una misma categoría.

Veintitrés pacientes refirieron contar con familiares de primer grado con una complicación cardiovascular, siendo 11 casos con IAM, de los cuales 4 fueron prematuros. Los demás familiares de pacientes tenían historia de síndrome coronario agudo/angor sin IAM constatado, con 6 casos prematuros. Catorce pacientes tenían antecedentes familiares de ACV.

Entre otras comorbilidades, 14 pacientes (13,72%) tenían hipotiroidismo, casi la mitad (48/102) padecían de algún grado de artrosis, y 14 pacientes tenían 1 o 2 prótesis articulares (9 prótesis de cadera y 8 prótesis de rodilla). La media de circunferencia abdominal fue de 91,75 ± 12,59 cm. En varones la media fue de 100,00 ± 11,59 cm y en mujeres 90,83 ± 12,42 cm. El 22,54% de los pacientes eran obesos, y 10 pacientes poseian historia familiar de enfermedad coronaria prematura.

La actividad de la enfermedad de los pacientes se describe en las Tablas 3 y 4, teniendo en cuenta examen el DAS28 y SDAI/CDAI respectivamente.

El riesgo CV cardiovascular por la puntuación de Framingham del 2008, usando el perfil lipídico de los pacientes, así como su índice de masa corporal, el SCORE y mSCORE se muestran en las Figuras 1, 2, 3, 4.

Figura 1. Riesgo cardiovascular por puntuación Framingham 2008, Usando el perfil lipídico. 

Figura 2. Riesgo cardiovascular por puntuación de Framingham 2008, Usando el índice de masa corporal. 

Figura 3. Riesgo cardiovascular por puntuación de SCORE, Basado en la tabla de alto riesgo. 

Figura 4. Riesgo cardiovascular por puntuación de mSCORE, Basado en la tabla de alto riesgo. 

El factor de riesgo promedio de Framingham fue de 0,18 ± 1,07, con una edad vascular media de 53,30 ± 20,85. El promedio de SCORE fue de 1,16 ± 1,69 y del mSCORE 1,46 ± 2,22.

DISCUSIÓN

Con este estudio apuntamos a demostrar el riesgo CV de los pacientes paraguayos con AR. La población estudiada era de pacientes con AR ya establecida, con casi la mitad superando los 10 años de evolución. En esta cohorte de pacientes, cerca del 85% tenían anticuerpos anti-CCP positivos y casi la mitad de los mismos eran anti-CCP y FR positivos. La terapia biológica más utilizada resultó ser el tocilizumab, solo el 22,54% del total de pacientes se encontraban en monoterapia siendo el metotrexato el FAME no biológico más utilizado. La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio estaban en remisión o en baja actividad, cumpliendo así el objetivo del tratamiento.

Varios estudios describen la presencia de factores de riesgo CV en los pacientes con AR. Crowson et al., en un estudio de desenlace CV con 5638 pacientes, de 13 centros reumatológicos, describió la presencia de hipertensión en un 42%, diabetes en un 7%, e historia de tabaquismo en un 52%, acotando que los varones presentaban mayor carga de los factores de riesgo en comparación con las mujeres (p= <0,001)³⁶. En un estudio poblacional que incluyó a 53.215 pacientes con AR informó una prevalencia aumentada de DM y obesidad, no así de la HTA y dislipidemia en comparación a la población general; la prevalencia de DM y obesidad fue de 14.29% y 24.19%, respectivamente ^_37). An et al. ^_39). , en una cohorte de 1522 pacientes reportó una prevalencia aumentada de los factores tradicionales, hipertensión (74,2%), diabetes (40,9%), obesidad (33,9%) y tabaquismo (10,4%) respecto a los controles, pero con cifras medias inferiores de lípidos (38). González et al., documentaron una probabilidad de tabaquismo significativamente mayor en pacientes con AR en comparación con sujetos sin AR (p= 0,001), no encontrando una mayor prevalencia de HTA, dislipidemia, DM, obesidad o historia cardíaca personal y familiar Los datos presentados muestran la heterogeneidad de la presencia de los factores de riesgo CV tradicionales en la AR, siendo un tema de debate.

A nivel regional, en una cohorte brasilera con un número similar de pacientes (n= 100), se reportaron cifras proporcionalmente similares de los factores de riesgo a lo hallado por nuestro estudio, con unos porcentajes de HTA en 48%, dislipidemia 69%, diabetes 8%, y tabaquismo 18% ³⁵.

El riesgo cardiovascular de nuestros pacientes resultó ser bajo. Se pudo reproducir la proporción esperada de la muestra de pacientes con alto riesgo CV, que resultó en un 9% y 11% de los pacientes por la puntuación de Framingham por lípidos e IMC, respectivamente. El SCORE arrojó cifras de alto y muy alto riesgo en un 3% y 1%, y aplicando el factor de riesgo de 1,5 para el mSCORE a los pacientes esas cifras fueron duplicadas en 6% y 2%, respectivamente. El estudio brasilero de De Campos et al, demostró una variación similar. La estratificación por SCORE mostró que el 11% de los pacientes eran de alto riesgo (≥5%), cuando se utilizó el mSCORE para la estratificación del riesgo, esta cifra subió al 36% de los pacientes con AR (49). En Argentina, un estudio multicéntrico de 409 pacientes informó un alto riesgo por la puntuación de Framingham por lípidos de 7% y por mSCORE de 20%, porcentajes parcialmente similares a nuestra población⁴⁰. Un estudio italiano, de 84 pacientes, calculó el riesgo cardiovascular por 4 puntuaciones, entre ellos el Framingham por IMC y el mSCORE arrojando resultados de alto riesgo en 28.6% y 19.0%, respectivamente ⁴¹. En este estudio, la puntuación de Framingham por IMC entregó los valores más altos de riesgo de ECV previsto, nuestro estudio concuerda con este hallazgo, donde el mayor porcentaje de alto riesgo cardiovascular fue concebido por el Framingham por IMC.

Hasta la fecha no existe un modelo de puntuación preciso para la AR. Es sabido que las puntuaciones de SCORE y Framingham subestiman el riesgo CV en niveles de riesgo bajo e intermedio y, sobre todo, sobreestima a niveles de riesgo más altos⁴². El QRISK2 es algoritmo para la determinación de riesgo CV, que incluye a la AR como un factor de riesgo, este tiende a sobreestimar el riesgo⁴². El Expanded Risk Score in Rheumatoid Arthritis (ERS-RA) es una puntuación específica para la enfermedad que incorpora varios factores específicos de la AR, como el uso de glucocorticoides, la duración de la enfermedad, la actividad de la enfermedad por CDAI y el HAQ modificado⁴³. Este último, así como como el QRISK2 y el factor multiplicador EULAR no predicen el riesgo de ECV con mayor precisión en pacientes con AR que las calculadoras de riesgo de ECV desarrolladas para la población general⁴⁴. Para agregar, las puntuaciones tradicionales pueden no estimar correctamente el riesgo en las mujeres, que constituyen la mayoría de los pacientes con AR⁴⁵.

Las manifestaciones extraarticulares y tener >10 años de duración de la enfermedad, son riesgos conocidos de factor de riesgo cardiovascular, junto con la seropositividad para el FR y el anti-CCP, EULAR en un principio los consideró criterios específicos de la enfermedad para la aplicación del factor de riesgo de 1,5^21,22. Turesson et al., demostraron que las manifestaciones extraarticulares de la AR se asocian a un riesgo significativamente mayor de primeros eventos de ECV (p= 0.001), y también con un mayor riesgo de enfermedad coronaria de nueva aparición, ajustado por edad, sexo y tabaquismo (cociente de riesgos [HR, Hazard ratio] 3,16; IC del 95%: 1,58 a 6,33) (46). Radovits et al., en una cohorte de inicio de 1049 pacientes con AR, encontraron que el exceso de mortalidad surgió después de 10 años de duración de la enfermedad, con la ECV como la causa más común de muerte⁴⁷.

Consideramos la utilización de terapia biológica, así como la presencia de marcadores serológicos de la enfermedad como los puntos fuertes de este estudio, teniendo en cuenta que se tratan de medicamentos que han demostrado gran eficacia para el control de la enfermedad, en casos cuya actividad es elevada y la presencia misma de los marcadores serológicos confieren un mayor riesgo CV. Sin embargo, las limitaciones consisten en no poseer una muestra homogénea en cuanto al tratamiento biológico recibido, así como una alta hegemonía del sexo femenino, ya que la mayoría de los estudios de prevalencia muestran un exceso femenino-masculino de entre 2:1 y 3:1⁴⁸, y considerando que el riesgo CV es mayor en varones.

En conclusión, el riesgo cardiovascular de los pacientes con AR en tratamiento con terapia biológica fue bajo, con solo un pequeño porcentaje de pacientes que presentan alto riesgo cardiovascular según las puntuaciones de Framingham y SCORE, en un grupo de pacientes mujeres, en la quinta década de la vida, de clase media, de zonas urbanas, con marcadores serológicos positivos de AR, pero con baja actividad de la enfermedad y bajo nivel de actividad física. Los factores de riesgo clásicos más frecuentes fueron la dislipidemia y la hipertensión arterial.

Identificar a los pacientes con alto riesgo cardiovascular y sus factores de riesgo es de suma importancia para el seguimiento integral del paciente.