INTRODUCCIÓN

Las enfermedades fúngicas invasivas (EFI) representan una de las principales complicaciones infecciosas en pacientes con neoplasias hematológicas, especialmente en aquellos sometidos a quimioterapia intensiva o trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Su aparición se asocia a una elevada morbimortalidad, prolongación de la hospitalización y mayor uso de recursos sanitarios, particularmente en contextos de inmunosupresión prolongada, neutropenia profunda y daño de las barreras mucocutáneas^1,2.

Tanto los hongos levaduriformes, como las especies del género Candida, como los filamentosos, principalmente Aspergillus spp., son los principales agentes etiológicos, con distribución variable según la región geográfica, el perfil del paciente y los recursos diagnósticos disponibles³. En países de ingresos bajos y medios, como los de América Latina, los datos sobre la epidemiología, diagnóstico y manejo de EFI en pacientes hematooncológicos adultos son aún escasos, con una significativa subestimación de su carga real ^4,5.

En Paraguay, la información epidemiológica sobre micosis invasivas sigue siendo limitada, aunque se han reportado casos clínicos y estudios observacionales que evidencian su presencia en contextos específicos. En pacientes internados en unidades de cuidados intensivos, se ha documentado el aislamiento de gérmenes oportunistas, incluyendo hongos, en un porcentaje significativo de muestras clínicas⁶. En el ámbito pediátrico, se han identificado factores de riesgo para infecciones sistémicas por Candida spp., como la inmunosupresión y las enfermedades oncohematológicas⁷. Asimismo, se han publicado reportes de aspergilosis invasiva con compromiso cutáneo⁸, de vías aéreas⁹ y pulmonar en pacientes hematológicos, con factores asociados a mayor mortalidad¹⁰.

El diagnóstico de EFI continúa siendo un reto clínico, dada la inespecificidad de los síntomas y hallazgos radiológicos, así como la limitada sensibilidad de los métodos microbiológicos clásicos¹¹. La incorporación de técnicas de detección de antígenos, como el galactomanano y la β-D-glucano, junto con el uso de biomarcadores moleculares y la espectrometría de masas, ha mejorado la capacidad diagnóstica, pero su disponibilidad sigue siendo limitada en gran parte de los hospitales públicos de la región^12,13.

En este contexto, es crucial generar evidencia local que permita conocer el perfil clínico, microbiológico y terapéutico de estas infecciones, a fin de fortalecer la capacidad de respuesta de los equipos de salud y optimizar las decisiones en cuanto a diagnóstico precoz, tratamiento antifúngico y prevención.

El objetivo fue realizar una descripción clínica y microbiológica de los episodios de EFI en pacientes adultos hematooncológicos en un centro de alta complejidad, a fin de generar datos locales y actualizar los datos regionales.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño del estudio y población: se realizó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo, a partir de la revisión de historias clínicas de pacientes adultos internados con diagnóstico de EFI con antecedente de neoplasias hematológicas, en Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay, durante el periodo 2022 y 2024. Se incluyeron pacientes con diagnóstico confirmado de EFI, según los criterios diagnósticos consignados en la historia clínica y las pruebas disponibles. Se excluyeron aquellos casos con datos incompletos o registros insuficientes para el análisis. El muestreo fue por conveniencia.

Variables y recolección de datos: la información fue recolectada mediante revisión manual de los registros clínicos electrónicos e impresos. Se recopilaron variables demográficas, tipo y estadio de la neoplasia hematológica, antecedentes de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), características clínicas al ingreso, factores de riesgo para EFI, estudios diagnósticos realizados, hallazgos microbiológicos, histopatológicos e imagenológicos, tipo de tratamiento antifúngico recibido, y evolución clínica durante la internación.

Los resultados microbiológicos y de anatomía patológica fueron obtenidos de los informes disponibles en las historias clínicas, sin intervención directa por parte de los investigadores. En algunos casos, estudios complementarios (como PCR en sangre para micosis profundas o estudios histológicos) fueron gestionados por familiares en laboratorios privados, y posteriormente incorporados a los registros médicos institucionales.

Diagnóstico micológico: el análisis micológico se realizó en base a los resultados disponibles en las historias clínicas, derivados de estudios efectuados según los protocolos diagnósticos habituales del laboratorio institucional. Estos incluyeron exámenes microscópicos directos y cultivos en medios convencionales para hongos. En algunos casos, se identificaron especies mediante métodos complementarios como el cultivo cromogénico y técnicas de espectrometría de masas, incorporadas progresivamente desde 2013. La detección del antígeno galactomanano se realizó mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) en suero o lavado broncoalveolar, cuando estuvo disponible.

Para la clasificación de los casos de aspergilosis invasiva, se utilizaron los criterios diagnósticos establecidos por el Grupo de Estudio de Micosis de la Sociedad Médica de Enfermedades Infecciosas (MSGERC) y la Sociedad Internacional para Enfermedades Humanas por Hongos (ISHAM). Se definió aspergilosis probada como aquella con evidencia histopatológica directa de hifas septadas en tejido estéril o aislamiento de Aspergillus spp. en sitios normalmente estériles. La aspergilosis probable se estableció en pacientes con factores de riesgo predisponentes, hallazgos clínico-radiológicos compatibles y evidencia microbiológica indirecta, como la detección de galactomanano en suero o lavado broncoalveolar ^2,12.

Estudios histopatológicos: los hallazgos histopatológicos fueron extraídos de los informes emitidos por el servicio de Anatomía Patológica de la institución, los cuales incluyeron la utilización de tinciones habituales como hematoxilina-eosina, PAS y Gomori-Grocott para la detección de estructuras fúngicas. En algunos casos, los estudios histológicos fueron realizados externamente en laboratorios privados por solicitud de los familiares, con el fin de obtener los resultados en un menor tiempo, lo que pudo haber contribuido a evitar demoras en el diagnóstico. Los informes correspondientes fueron posteriormente incorporados a la historia clínica del paciente.

Definiciones operativas: se definió neutropenia como un recuento absoluto de neutrófilos < 500 céls./mm³, y neutropenia profunda y prolongada como un recuento ≤ 100 céls./mm³ durante al menos 7 días consecutivos.

El uso de corticoides en altas dosis se consideró como la administración de ≥ 20 mg/día de prednisona o su equivalente por un mínimo de dos semanas en el mes previo al diagnóstico de EFI.

El uso reciente de antimicrobianos correspondió a la administración de cualquier agente antimicrobiano durante al menos 48 horas dentro de los 30 días previos a la EFI.

El diagnóstico de infección asociada a catéter se basó en el aislamiento de un mismo microorganismo en sangre periférica y en cultivo del catéter, conforme a técnicas estandarizadas (técnica de Maki).

Se definió coinfección como la detección simultánea de infección bacteriana y/o viral durante el episodio de EFI. Las infecciones bacterianas se diagnosticaron mediante aislamiento microbiológico en hemocultivos o muestras clínicas del foco. Las infecciones virales se identificaron mediante pruebas moleculares (PCR) o inmunofluorescencia indirecta (IFI) en muestras respiratorias, según disponibilidad institucional.

El choque séptico se definió como la necesidad de vasopresores para mantener una presión arterial media (PAM) ≥ 65 mm Hg, junto con un nivel de lactato > 2 mmol/L en ausencia de hipovolemia. El fallo multiorgánico se consideró como la disfunción progresiva y potencialmente reversible de al menos dos sistemas orgánicos.

Se consideró tratamiento antifúngico empírico a la administración de antifúngicos en pacientes de alto riesgo con fiebre persistente y neutropenia, sin aislamiento microbiológico, luego de 4-7 días de tratamiento antibacteriano adecuado, o frente a recurrencia febril tras una respuesta inicial.

La respuesta clínica favorable al tratamiento antifúngico se definió como la resolución de fiebre e hipotensión, mejoría de los signos y síntomas del foco infeccioso, descenso de los niveles de GM, y mejoría radiológica del compromiso anatómico inicial.

Análisis estadístico: los datos fueron sometidos a estadística descriptiva. Las variables categóricas se expresaron en frecuencias absolutas y porcentajes, mientras que las variables cuantitativas se presentaron como medias y desviaciones estándar (DE) o como medianas y rangos intercuartílicos (RIC), según la distribución observada.

Para la comparación de proporciones entre grupos (por ejemplo, tipos de agentes fúngicos o presencia de factores de riesgo), se utilizaron pruebas estadísticas no paramétricas (como la prueba de chi-cuadrado o test exacto de Fisher, según correspondiera). Para variables cuantitativas, se emplearon pruebas de Mann-Whitney o t de Student, dependiendo de la distribución de los datos y su homogeneidad de varianza. El análisis fue realizado utilizando un software estadístico de uso habitual (por ejemplo, SPSS®, Stata® o R®), si se dispone de esta información. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Tamaño de muestra: por conveniencia se incluyeron todos los expedientes que reunían los criterios de inclusión.

Aspectos éticos: este estudio se realizó en conformidad con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki y las normativas nacionales vigentes sobre investigación en salud. Dado que se trata de un estudio retrospectivo, observacional y sin intervención directa sobre los pacientes, se garantizó la confidencialidad y anonimidad de los datos personales. La información fue recolectada exclusivamente de registros clínicos institucionales con fines científicos. El protocolo de investigación fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Universidad Católica Nuestra Señora de la Asunción.

RESULTADOS

Durante el período de estudio se identificaron 253 pacientes con neoplasias hematológicas, de los cuales 47 presentaron al menos un episodio de EFI. Tras la exclusión de 13 casos por falta de datos clínicos o microbiológicos relevantes, la cohorte final quedó conformada por 34 pacientes.

La media de edad fue de 48 ± 12 años y predominó el sexo femenino (64,8%). El 35,2% de los pacientes tenía antecedente de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), predominantemente de tipo alogénico (75%) (tabla 1).

La mediana de días entre el TPH y el desarrollo de EFI fue de 19 días (rango: 5-28 días). El 42,8% recibía profilaxis antifúngica al momento del evento, con una mediana de 22 días (RIC: 9-31 días) desde su inicio hasta el diagnóstico de EFI, sin diferencias significativas entre hongos levaduriformes y filamentosos.

Las neoplasias hematológicas más frecuentes fueron la leucemia mieloide aguda (47,2%) y el linfoma no Hodgkin (26,4%) (figura 1).

Los estadios clínicos más frecuentes al momento del diagnóstico de la EFI fueron el debut de la neoplasia hematológica (32,8%) y la recaída de la enfermedad de base (24,1%) (figura 2).

En cuanto a los factores predisponentes para EFI, los más frecuentes fueron el uso reciente de antimicrobianos (73,5%), la quimioterapia en los últimos 30 días (67,6%) y la presencia de catéter venoso central (61,7%) (figura 3).

La neutropenia profunda y prolongada se observó en 26,4% de la cohorte, con mayor frecuencia en casos de EFI por hongos filamentosos que por los levaduriformes (30,4% vs. 18,1%; p = 0,07). La mediana de duración de neutropenia hasta el diagnóstico de EFI fue de 21 días (RIC: 10,5-34,5).

En relación con la etiología de las enfermedades fúngicas invasivas (EFI), la forma más frecuente fue la aspergilosis pulmonar, presente en el 61,7% de los casos, seguida por fungemias por especies del género Candida (26,4%). En todos los casos de afectación pulmonar se aisló Aspergillus sp. También se identificaron dos casos de mucormicosis rinosinusal, con diagnóstico mediante cultivo de biopsias sinusales (tabla 2). No se registraron infecciones con compromiso pulmonar y rinosinusal simultáneo.

Se identificaron 21 pacientes con diagnóstico de aspergilosis invasiva, de los cuales 5 fueron categorizados como aspergilosis probada y 16 como aspergilosis probable. La tabla 3 resume los criterios aplicados para cada paciente.

El abordaje diagnóstico incluyó estudios imagenológicos en la totalidad de los casos, destacándose la realización de tomografía computada de tórax en el 73,5%, tomografía de senos paranasales en el 41,1% y ecografía abdominal en el 58,8%.

En los casos de aspergilosis pulmonar, los hallazgos tomográficos más frecuentes fueron infiltrados alveolares (71,4%), patrón en vidrio esmerilado (57,1%), nódulos múltiples (28,5%) y signo del halo (14,2%). En los casos de compromiso rinosinusal, se observó engrosamiento mucoso de cornetes en el 100% y ocupación completa del seno en el 50%.

Al comparar los métodos diagnósticos utilizados en los casos de aspergilosis invasiva, se observó una frecuencia de positividad del galactomanano en suero del 82,3%. En el lavado broncoalveolar (BAL), la positividad fue del 44,7%. Los hemocultivos resultaron positivos en 19% de los casos. La combinación de galactomanano en suero y BAL fue positiva en 33,3% de los casos, mientras que la positividad exclusiva en BAL se observó en 9,5%.

En cuanto al tratamiento antifúngico, el 85,2% de los pacientes recibió voriconazol, siendo éste el agente de elección en todos los casos de aspergilosis pulmonar (figura 4). No obstante, el 35,2% de estos pacientes recibió anfotericina B como terapia inicial, debido a la falta de disponibilidad de voriconazol en farmacia institucional al momento del diagnóstico.

La formulación más utilizada fue anfotericina B desoxicolato, administrada a dosis de 50 mg cada 24 horas, seleccionada por disponibilidad, aunque presenta mayor incidencia de efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad, en la experiencia local. El cambio a voriconazol se realizó una vez restablecido el stock, conforme a protocolos institucionales.

En cuanto a la terapia de mantenimiento en los pacientes con aspergilosis pulmonar (n = 21), el paso desde la inducción con voriconazol o anfotericina B hacia un esquema de mantenimiento se concretó en el 90,5% de los casos (tabla 4). El agente más utilizado en esta fase fue voriconazol oral, administrado a dosis de 200 mg cada 12 horas, ajustado según función hepática y niveles plasmáticos cuando estaban disponibles. La duración promedio del tratamiento fue de 12 semanas (rango 6-24 semanas), dependiendo de la evolución clínica, radiológica y del estado inmunológico del paciente.

En un caso (4,8%), se utilizó itraconazol oral como terapia de mantenimiento, debido a intolerancia gastrointestinal al voriconazol. No se registraron eventos adversos graves durante esta fase, y en todos los casos se realizó seguimiento clínico y radiológico mensual.

En los casos con seguimiento microbiológico disponible (n = 16), se evaluó el tiempo de resolución microbiológica tras el inicio del tratamiento antifúngico. La negativización del galactomanano sérico se observó en un promedio de 42 días (rango 21-84 días), mientras que los hemocultivos positivos se negativizaron en un promedio de 14 días (rango 7-28 días).

La resolución microbiológica fue más lenta en pacientes con neutropenia persistente, enfermedad pulmonar extensa o retraso en el inicio del tratamiento dirigido. En los casos con seguimiento completo, la negativización microbiológica mostró una correlación positiva significativa con la mejoría clínica (r = 0,78 p < 0,001) y radiológica (r = 0,82, p < 0,001).

La mortalidad intrahospitalaria fue del 17,6%, con predominio de casos de aspergilosis invasiva como etiología principal (83,3%), todos ellos en asociación con tuberculosis pulmonar (80%) o intestinal (20%). No se registraron fallecimientos entre los pacientes con EFI por otras causas.

DISCUSIÓN

Las EFI en pacientes hematooncológicos representan una amenaza creciente en términos de morbimortalidad, especialmente en contextos donde la infraestructura diagnóstica y terapéutica es limitada¹⁴. En concordancia con series internacionales, las EFI más frecuentes fueron la aspergilosis invasiva pulmonar y las candidemias, con predominancia de Aspergillus sp. y Candida parapsilosis como agentes etiológicos principales^13,14. El predominio de C. parapsilosis ha sido también documentado en Latinoamérica, donde esta especie se asocia a dispositivos intravasculares y nutrición parenteral, condiciones frecuentes en pacientes hospitalizados con neoplasias hematológicas¹⁵.

La frecuencia de EFI en pacientes con leucemia mieloide aguda y linfoma no Hodgkin observadas en esta cohorte refuerzan su alta vulnerabilidad, particularmente en fases de inducción o recaída, coincidiendo con periodos de neutropenia profunda y sostenida¹⁶. La inmunosupresión asociada a quimioterapia, el uso de corticoides, la exposición reciente a antimicrobianos de amplio espectro y la presencia de catéteres centrales fueron factores consistentemente presentes en los casos documentados, en línea con lo descrito en estudios multicéntricos^17,18.

El abordaje diagnóstico fue integral, combinando métodos imagenológicos, serológicos y microbiológicos. Los resultados obtenidos confirman la alta utilidad del galactomanano en suero como herramienta diagnóstica en pacientes inmunocomprometidos, con una tasa de positividad del 82,3%. Esta elevada sensibilidad respalda su inclusión como prueba de primera línea en contextos de sospecha de aspergilosis invasiva. En contraste, la positividad del galactomanano en lavado broncoalveolar (BAL) fue menor (44,7%), lo que podría estar influenciado por limitaciones logísticas en la realización del procedimiento, así como por el momento de la toma de muestra en relación con la evolución clínica. La baja frecuencia de positividad de los hemocultivos (19%) coincide con lo reportado en la literatura sobre su escasa sensibilidad en infecciones fúngicas invasivas, especialmente en pacientes con compromiso pulmonar, donde la carga fúngica circulante suele ser baja ¹⁹.

La combinación de galactomanano en suero y BAL permitió aumentar la sensibilidad diagnóstica en un tercio de los casos (33,3%), lo que sugiere que el abordaje multimodal mejora la capacidad de detección. En cambio, la positividad exclusiva en BAL fue poco frecuente (9,5%), lo que refuerza la necesidad de integrar biomarcadores séricos con estudios imagenológicos y microbiológicos para una clasificación más precisa de la aspergilosis invasiva en pacientes hematooncológicos.

En este estudio, los hallazgos tomográficos más frecuentes fueron infiltrados alveolares y vidrio esmerilado, mientras que el típico “halo sign” fue poco común, lo que coincide con estudios que describen presentaciones atípicas de aspergilosis en pacientes no neutropénicos o con inmunosupresión prolongada^20,21.

El tratamiento antifúngico más utilizado fue voriconazol, en concordancia con las guías internacionales para el manejo de aspergilosis invasiva²². Sin embargo, en algunos casos se evidenció retraso en la administración del tratamiento óptimo por problemas de disponibilidad hospitalaria, debiendo iniciarse terapia con anfotericina B.

La correlación observada entre la negativización microbiológica y la mejoría clínica y radiológica progresiva en los casos con seguimiento completo coincide con reportes previos que sugieren una asociación entre la carga fúngica y la evolución terapéutica en aspergilosis pulmonar ²³. La resolución más lenta en pacientes con neutropenia persistente, enfermedad pulmonar extensa o retraso en el inicio del tratamiento dirigido podría reflejar una interacción multifactorial entre el estado inmunológico, la extensión de la infección y el momento de intervención terapéutica. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de considerar variables clínicas y microbiológicas en conjunto al evaluar la respuesta al tratamiento ¹⁷.

La transición hacia terapia de mantenimiento en el 90,5% de los pacientes con aspergilosis pulmonar refleja una práctica consolidada en el manejo prolongado de esta infección ²¹. Voriconazol oral fue el agente predominante, administrado a dosis estándar y ajustado según función hepática y niveles plasmáticos, en línea con las recomendaciones internacionales ¹⁹. La duración promedio de 12 semanas, modulada por evolución clínica, radiológica e inmunológica, evidencia una estrategia individualizada y flexible.

El uso de itraconazol en un caso por intolerancia gastrointestinal al voriconazol destaca la importancia de contar con alternativas terapéuticas, especialmente en pacientes con comorbilidades. La ausencia de eventos adversos graves durante esta fase y el seguimiento mensual refuerzan la seguridad del esquema utilizado y la eficacia del monitoreo clínico-radiológico ¹⁷.

La mortalidad intrahospitalaria observada fue de 17,6%, concentrada en pacientes con aspergilosis pulmonar invasiva. Esta cifra es comparable a la reportada en series europeas y latinoamericanas, donde la mortalidad atribuible a EFI en receptores de TPH oscila entre el 15% y el 25%^13,23. En contraste, no se observaron fallecimientos entre los pacientes con EFI causadas por otros agentes fúngicos, lo que podría indicar una menor agresividad clínica o una respuesta terapéutica más efectiva en estos casos.

En conjunto, estos hallazgos refuerzan la necesidad de implementar estrategias locales de vigilancia micológica, estandarizar protocolos de profilaxis antifúngica según riesgo y garantizar el acceso oportuno a métodos diagnósticos y terapéuticos. Asimismo, resulta clave generar conciencia institucional sobre el impacto de estas infecciones y promover la formación continua del personal sanitario en su abordaje.

Las limitaciones del estudio son las inherentes a su diseño. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo y unicéntrico, lo que puede limitar la generalización de los resultados a otros contextos hospitalarios. Además, no se contó con datos sobre la sensibilidad in vitro de los aislamientos fúngicos ni con el monitoreo terapéutico de antifúngicos (niveles plasmáticos), herramientas que habrían permitido interpretar con mayor precisión el éxito o fracaso del tratamiento. Tampoco fue posible documentar de forma sistemática el tiempo entre el inicio de los síntomas y la instauración del tratamiento antifúngico, un factor crítico en el pronóstico. A pesar de estas limitaciones, los hallazgos obtenidos aportan información valiosa sobre el perfil clínico y microbiológico de las EFI en pacientes hematooncológicos en Paraguay, y sientan las bases para futuras investigaciones multicéntricas o prospectivas.

En conclusión, las enfermedades fúngicas invasivas constituyen una complicación frecuente y potencialmente grave en pacientes con neoplasias hematológicas, especialmente durante fases de intensa inmunosupresión. En esta cohorte paraguaya, la aspergilosis pulmonar invasiva y las candidemias por Candida parapsilosis fueron las formas más comunes de EFI, asociadas principalmente a neutropenia profunda, uso de antimicrobianos de amplio espectro y presencia de dispositivos vasculares.

El abordaje diagnóstico combinó métodos imagenológicos, serológicos y microbiológicos, permitiendo establecer el diagnóstico en la mayoría de los casos; sin embargo, persistieron limitaciones relacionadas con el acceso a pruebas de alta sensibilidad. Voriconazol fue el antifúngico más empleado, aunque su disponibilidad restringida condicionó demoras en el inicio del tratamiento en algunos pacientes.

Los hallazgos obtenidos refuerzan la necesidad de implementar programas institucionales de vigilancia micológica, mejorar el acceso al diagnóstico oportuno y optimizar las estrategias de profilaxis en función del riesgo individual. Asimismo, resaltan la importancia de generar evidencia local que oriente la toma de decisiones clínicas y sanitarias en contextos similares de América Latina.

Finalmente, este estudio sienta las bases para futuras investigaciones prospectivas que profundicen en el impacto del inicio precoz del tratamiento antifúngico, el papel de las coinfecciones como factores pronósticos, y la validación de nuevas herramientas diagnósticas adaptadas a entornos con recursos limitados.