INTRODUCCIÓN

La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) es una reacción cutánea generalmente asociada al uso de medicamentos, es poco frecuente y puede considerarse grave. Tiene una incidencia que oscila entre 1 y 5 casos por millón de habitantes al año ^1-3. En el 90% de los casos, la PEGA es causada por medicamentos, pero en algunos casos se han descrito otros desencadenantes, incluidas infecciones bacterianas, virales o parasitarias. Es de destacar que ciertos fármacos tienen un mayor riesgo epidemiológico. Entre ellos destacan antibióticos (ampicilina, amoxicilina, sulfonamidas quinolonas), antifúngicos (terbinafina), antagonistas de los canales de calcio (diltiazem) y, en menor frecuencia, antipalúdicos como hidroxicloroquina y contrastes yodados. El tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas es variable (4 a 122 días), promedio de 20 días ^4-6.

Puede manifestarse en cualquier etapa de la vida, aunque tiende a presentarse con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad. Se caracteriza clínicamente por la aparición súbita de numerosas pústulas estériles pequeñas, en su mayoría no foliculares, que comienzan en la cara o áreas intertriginosas y se extienden hasta cuero cabelludo. Las características sistémicas pueden incluir fiebre, prurito o sensación de ardor en la piel. La evolución clínica es favorable y espontánea tras la suspensión del medicamento asociado. La resolución de los signos cutáneos puede desaparecer en los 15 días siguientes ⁷.

Histológicamente, la PEGA se caracteriza por pústulas subcórneas rodeadas de espongiosis y un infiltrado inflamatorio perivascular superficial que contienen predominantemente neutrófilos junto con algunos eosinófilos. A veces se puede observar edema de la dermis papilar. La psoriasis pustulosa, como uno de los principales diagnósticos diferenciales, tiene características histológicas similares a las de la PEGA, incluida la presencia de eosinófilos dentro de las pústulas y en el infiltrado dérmico, pero los queratinocitos necróticos y el edema dérmico generalmente están ausentes ^2,8.

Para el tratamiento es indispensable la suspensión de medicamento, en ocasiones puede requerir hospitalización y uso de antihistamínicos y corticoides orales para el manejo de síntomas. La PEGA generalmente tiene un pronóstico favorable. Sin embargo, se puede complicar con afección orgánica, compromiso de mucosas, sobreinfección especialmente cuando se realiza un diagnóstico tardío y hay presencia de enfermedades concomitantes ^5,6.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente femenina de 56 años, con diagnóstico reciente de síndrome de Sjögren, en tratamiento con hidroxicloroquina 200 mg/día. Veintidós días después del inicio del tratamiento, presenta lesiones vesiculares y pustulosas diseminadas en varias áreas del cuerpo, acompañadas de prurito y fiebre, sin afectación de las mucosas. Inicialmente se sospechó varicela, por lo que fue dada de alta con tratamiento analgésico y antihistamínico. Sin embargo, tres días después, ante la falta de mejoría, la paciente reingresó al servicio de urgencias. En el examen físico se observó taquicardia y la presencia de múltiples pústulas sobre placas eritematosas confluentes, que comprometían gran parte de la espalda, extremidades, cuero cabelludo, región periauricular y rostro (figura 1). Los exámenes de laboratorio mostraron leucocitosis neutrofílica y proteína C reactiva elevada, con función hepática y renal dentro de parámetros normales.

Se realizó una biopsia de una pústula localizada en la región dorsal y se suspendió la hidroxicloroquina. El manejo incluyó corticoides sistémicos (prednisona 50 mg vía oral por 7 días), tratamiento tópico y cuidado de la piel. El examen histopatológico mostró hiperqueratosis con formación de ampollas subcórneas y acumulación de neutrófilos en localización intraepitelial subcorneal (figura 2).

Tras cinco días de tratamiento, la paciente presentó una mejoría progresiva de las lesiones cutáneas y fue dada de alta con recomendaciones de un descenso progresivo de la dosis de corticoides. Al alta, se observó mejoría clínica en las zonas afectadas (figura 3).

Figura 1 Registro clínico en periodo agudo de enfermedad. 1 y 2: numerosas pústulas en región dorsal. 3 y 4: pústulas distribuidas en pliegues laterales de región dorsal baja y extremidades. Fuente: Historia clínica del paciente. 

Figura 2 Biopsia: descripción anatomopatológica. Se identifica piel que muestra un epitelio levemente acantótico con su red de crestas interpapilares con aumento en el contenido de pigmento en la capa de células basales. Se observa hiperqueratosis con ampollamiento subcórneo con presencia de acúmulo de polimorfonucleares neutrófilos en localización subcorneal intraepitelial. En la dermis hay un leve infiltrado linfocítico que se dispone alrededor de los plexos vasculares superficiales y profundos y se extiende de manera secundaria a la interfase dermoepidérmica. Predomina en la papila dérmica y en la dermis reticular superficial un infiltrado inflamatorio mixto con linfocitos y abundantes polimorfonucleares neutrófilos. Hallazgos histológicos corresponden con aquellos de una pustulosis subcorneal. Dentro de las posibilidades diagnósticas, siendo una presentación clínica inusual, se debe considerar una pustulosis exantematosa generalizada aguda (PEGA) que pudiera estar con relación a la ingesta de algún antibiótico o un ampollamiento subcorneal autoinmune del grupo de los pénfigos. 

Figura 3 Registro clínico en periodo de recuperación. Las imágenes muestran múltiples placas hiperpigmentadas con descamación blanquecina en la cara, espalda y extremidades superiores, con bordes irregulares y algunas áreas centrales más claras, lo que sugiere una mejoría clínica. En la región facial, las lesiones se localizan en las zonas malar y preauricular, mientras que en el dorso y brazo se observan placas de mayor tamaño, con hiperpigmentación difusa y descamación focal, correspondiendo a una evolución favorables al retiro de la hidroxicloroquina. Fuente: Historia clínica del paciente. 

DISCUSIÓN

La fisiopatología resulta de una reacción inmunitaria aberrante que implica afectación de la inmunidad innata y adquirida. Se ha demostrado la presencia de células T CD4+ y CD8+ productoras de interleucina 8, un quimioatrayente para los neutrófilos, que podrían ser responsables del reclutamiento de neutrófilos en la piel. Estudios experimentales han demostrado que los fármacos responsables de la PEGA pueden inducir la producción de IL-36 en monocitos aislados de pacientes con PEGA, lo que a su vez conduce a la secreción de IL-8 y al reclutamiento de neutrófilos ^4,6,9.

Por lo general, la PEGA suele ser una enfermedad autolimitada y de buen pronóstico, se resuelve en 2 semanas después de suspender el fármaco sospechoso. Nuestro caso mostró mejoría del eritema y la erupción después de haber administrado corticoides sistémicos y cuidados de apoyo ^8-10.

Esta entidad puede confundirse con otras entidades cuando cursa con la fase fustulosa y descamativa. Dentro de los diagnósticos, a tener en cuenta en el abordaje clínico, se incluyen la psoriasis pustulosa, dermatosis pustulosa subcorneal (también denomina síndrome de Sneddon - Wilkinson), erupción variceliforme, síndrome de piel escaldada estafilocócica, impétigo ampolloso, tiña ampollosa, pénfigo vulgar, erupciones farmacológicas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica y síndrome de DRESS) ^11,12.

Un caso reportado por Odorici et al ^₍₁₃₎ ilustró a una paciente de 74 años, quien presentó lesiones de PEGA secundario al uso de hidroxicloroquina en el contexto de artrosis. Como medidas iniciales retiraron el medicamentos e indicaron manejo con esteroide intramuscular (metilprednisolona 60 mg/día), con una mejoría clínica a los 40 días desde el inicio de la terapia esteroidea. Los autores suponen que para este caso y el uso en general de hidroxicloroquina en PEGA, el período de latencia parece ser más largo (entre 4 y 30 días).

Un reporte de caso realizado por Cortese et al¹⁴ mostró el desarrollo de PEGA secundario al uso de sorafenib, empleado para tratamiento de carcinoma hepatocelular en estadio IV resistente a la radioterapia. Para el manejo de este caso solamente retiraron el medicamento con una mejoría en semanas subsiguientes. Se empleó la escala de naranjo para dilucidar la probabilidad de reacciones adversas a medicamentos apoyado con diagnóstico inmunohistoquímico.

Hsuan Hsieh et al¹⁵ describieron el caso de una mujer de 63 años quien cursó con fiebre de origen desconocido, a la cual tras administración de antibióticos de espectro extendido (flomoxef y azitromicina), se le inició hidroxicloroquina para cubrir exantemas virales y enfermedades autoinmunes. Posteriormente presentó lesiones típicas de PEGA en tronco, pliegues y extremidades al primer día. Se resolvió dicha sintomatología con la administración de metilprednisolona (40 mg) tres veces durante 1 semana con la interrupción de la hidroxicloroquina.

Es conocido el uso creciente de terapia inmunomoduladora de la hidroxicloroquina, fuera de su espectro antipalúdico, durante los últimos 4 años, justificado por la pandemia o contingencia global sanitaria generada por SARS-CoV-2. Resulta interesante el reporte realizado por Litaiem et al¹⁶ en el cual describen el caso de una paciente de 39 años, quien desarrolló PEGA posterior a la administración de hidroxicloroquina suministrada para tratar la infección por SARS-CoV-2 en el año 2020. Las primeras manifestaciones cutáneas (placas eritematosas y pústulas) aparecieron en sentido cefalocaudal a los 18 días de haber iniciado el tratamiento con hidroxicloroquina. Procedieron al retiro inmediato del medicamento, sin embargo, el desenlace para el paciente fue fatal, por embolia propia del estado protrombótico sopesado por la infección por SARS-CoV-2. Se resalta el comentario de los autores quienes enfatizan el dilema al cual se enfrentaría un dermatólogo si dichas lesiones cutáneas están relacionadas con la SARS-CoV-2 o su tratamiento. Las manifestaciones cutáneas informadas en SARS-CoV-2 son variadas e incluyen exantemas, púrpura, urticaria y vesículas similares a varicela ⁶. Las lesiones de aparición tardía están relacionadas con vasculitis o vasculopatía trombótica.

Por la evidencia disponible a la luz sobre el desarrollo de PEGA correlacionado al uso de fármacos (especialmente hidroxicloroquina), se hace necesario enfatizar la importancia de considerar la posibilidad de PEGA en pacientes con síntomas cutáneos graves y antecedentes de tratamiento con hidroxicloroquina. La colaboración interdisciplinaria entre los servicios médicos es esencial para un manejo óptimo del paciente y la prevención de complicaciones adicionales.

En conclusión, la PEGA es considerada como el producto de una reacción adversa cutánea grave caracterizada por la aparición súbita de numerosas pústulas pequeñas, no foliculares, estériles, sobre una base de eritema edematoso. Suele asociarse a fiebre alta, neutrofilia periférica y evolución aguda. El clínico que la enfrenta debe considerar el periodo de aparición de estas y ser capaz de discernir entre los diferentes diagnósticos diferenciales para instaurar una terapia óptima oportuna. El abordaje integral multidisciplinario podría estar relacionado con un mejor desenlace para el paciente en cualquier escenario. Se requieren futuras investigaciones para evaluar un consenso estructurado en el manejo direccional de esta condición clínica, ante la ausencia de un esquema de tratamiento preciso evidenciado en la literatura.

Aspectos éticos

La publicación del caso se realizó con el permiso de la paciente para la difusión de los datos clínicos, paraclínicos e imagenológicos que deriven de su historia clínica, asegurando de esta manera los principios de beneficencia, no maleficencia y justicia. Se diligenció oportunamente el consentimiento informado de la persona involucrada respetando el principio de la confidencialidad y privacidad, manteniéndose el anonimato.