INTRODUCCIÓN

La sepsis es una condición médica grave y potencialmente mortal que se origina cuando una infección provoca una respuesta inflamatoria descontrolada en el organismo ¹. Esta respuesta no solo está dirigida a erradicar la infección, sino que puede resultar en daños significativos a los tejidos y órganos del cuerpo. Desde el punto de vista inmunológico, la sepsis representa un fenómeno complejo que involucra tanto hiperinflamación como inmunosupresión ^1,2.

Durante la fase inicial, la hiperinflamación se manifiesta a través de la liberación masiva de citoquinas proinflamatorias, lo que puede conducir a un daño endotelial, alteraciones en la coagulación y una respuesta cardiovascular comprometida ^1,3. Sin embargo, a medida que avanza la sepsis, el sistema inmunológico puede entrar en un estado de inmunosupresión, caracterizado por una disminución de la actividad de los linfocitos T y B. Este agotamiento funcional dificulta la capacidad del organismo para responder a nuevas infecciones, aumentando el riesgo de complicaciones adicionales y mortalidad ^1,4.

Esta revisión se enfocará en los mecanismos subyacentes que relacionan la sepsis con la disfunción inmune, explorando cómo la reprogramación celular y la activación de diferentes vías inflamatorias impactan los resultados clínicos. Se abordarán específicamente las alteraciones en los monocitos, macrófagos y linfocitos, así como el papel del endotelio vascular en la progresión de la sepsis. Al entender estos procesos, se espera aportar información valiosa para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que mejoren la detección y el tratamiento de esta condición crítica ^1,2 (gráfico 1).

EL MOVIMIENTO CELULAR INFLUYE EN LA SEPSIS

El artículo de 2018 titulado "Diagnosis of sepsis from a drop of blood by measuring strategic neutrophil motility in a microfluidic assay" de F. Ellett et al., publicado en Nature Biomedical Engineering, presenta un método revolucionario para la detección de sepsis ¹. Esta investigación subraya la relevancia de la motilidad de los neutrófilos en la fisiopatología de la sepsis y propone un enfoque diagnóstico innovador centrado en este parámetro funcional ^1,2.

El método se basa en el análisis del movimiento espontáneo de los neutrófilos, componentes fundamentales de la respuesta inmune, mediante un dispositivo microfluídico diseñado para trabajar con pequeñas muestras de sangre ¹. Este dispositivo permite evaluaciones rápidas y precisas al manipular fluidos a escala microscópica, lo que facilita el análisis de la motilidad neutrofílica en tiempo real ^1,2. Los resultados han mostrado que este enfoque es altamente efectivo para la detección de sepsis, logrando identificar cambios en la motilidad neutrofílica con gran precisión ^2,3.

El sistema está equipado con tecnologías ópticas avanzadas, incluyendo microscopios de alta resolución y cámaras, que permiten la captura de imágenes en tiempo real. Estas imágenes revelan diferencias significativas en el comportamiento de los neutrófilos en condiciones normales en comparación con aquellas durante la sepsis ^2,3. En estados sépticos, los neutrófilos exhiben patrones de movimiento más erráticos e inconsistentes, en contraste con los patrones organizados y dirigidos observados en condiciones saludables ^3,4.

Adicionalmente, se han observado cambios morfológicos en los neutrófilos durante la sepsis, tales como una mayor deformabilidad y fragmentación. Estos cambios son indicativos de una disfunción en la motilidad y en la respuesta celular, lo que puede impactar tanto la gravedad de la infección como la eficacia de la respuesta inmune ^1,5. En este contexto, la motilidad neutrofílica se establece como un biomarcador prometedor para la detección y tratamiento de la sepsis, resaltando su importancia en la evaluación clínica de esta condición crítica ^1-4.

El análisis de la motilidad neutrofílica a través de métodos microfluídicos, como el propuesto, tiene importantes implicaciones clínicas en la detección y manejo de la sepsis. En primer lugar, permite una detección más temprana de esta condición crítica, lo cual es esencial para iniciar tratamientos oportunos y mejorar los resultados clínicos. Al actuar como un biomarcador funcional, la motilidad de los neutrófilos ofrece una perspectiva directa sobre la respuesta inmune del paciente, ayudando a diferenciar entre sepsis y otras condiciones inflamatorias. Además, este análisis facilita la monitorización de la respuesta al tratamiento, permitiendo ajustes en la estrategia terapéutica si se observan alteraciones en la motilidad. También puede impulsar la investigación de nuevas terapias dirigidas a mejorar la función neutrofílica. En conjunto, la implementación de este análisis en la práctica clínica tiene el potencial de revolucionar el diagnóstico y manejo de la sepsis, promoviendo intervenciones más rápidas y efectivas que mejoren la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes ^1,2.

REPROGRAMACIÓN TRANSCRIPCIONAL EN MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

Los monocitos son los precursores de los macrófagos, y es fundamental destacar que en la sangre periférica solo circulan monocitos, mientras que los macrófagos residen en los tejidos. Aunque los monocitos tienen una actividad fagocítica limitada, desempeñan funciones secretoras significativas, lo que subraya la importancia de no considerar a estos dos tipos celulares como equivalentes. Ambos cumplen roles diferentes en la respuesta inmune, lo que resalta la complejidad de su función en condiciones patológicas, como la sepsis ^5,7,8.

La reprogramación transcripcional de los monocitos y macrófagos desempeña un papel crucial en la patogénesis de la sepsis y tiene un impacto significativo en los resultados clínicos. Durante la sepsis, estas células experimentan cambios profundos en la expresión de genes relacionados con la inflamación, la respuesta inmune y el metabolismo ^6,8. Específicamente, esta reprogramación provoca alteraciones en la activación o supresión de genes, lo que modifica cómo estas células enfrentan a los patógenos y gestionan la inflamación ^1-9) . Esta alteración puede desencadenar una respuesta inflamatoria descontrolada, resultando en una inflamación sistémica excesiva en lugar de una respuesta efectiva para erradicar los patógenos. Así, en lugar de controlar la infección, los monocitos y macrófagos pueden contribuir a una inflamación crónica que daña tejidos y órganos ^7,8.

PATRONES ESPECÍFICOS DE REPROGRAMACIÓN TRANSCRIPCIONAL

Los receptores de patrones moleculares (PRRs), como los receptores tipo Toll (TLRs), son fundamentales en la inmunidad innata, ya que detectan moléculas asociadas a patógenos (PAMPs) y a tejido dañado (DAMPs). Esta detección activa la respuesta inmune, que es crítica en el contexto de la sepsis. La gravedad de la enfermedad frecuentemente se relaciona con patrones específicos de reprogramación transcripcional, que se manifiestan en un aumento en la expresión de genes proinflamatorios y una disminución en aquellos que regulan la resolución de la inflamación ^7-10.

Durante la sepsis, también se observa una mayor dependencia de la glucólisis aeróbica en lugar de la oxidación de ácidos grasos, lo que contribuye a una inflamación crónica y a la disfunción celular. Las células inmunitarias, incluidos los monocitos y linfocitos, muestran signos de agotamiento, lo que se traduce en una capacidad reducida para responder a los patógenos ^7,11. Este agotamiento se refleja en una disminución de la expresión de genes relacionados con la activación inmune, junto con una regulación positiva de citocinas proinflamatorias y una regulación negativa de genes antiinflamatorios, como IL-10 y TGF-β.

Estas alteraciones impactan negativamente en la capacidad de las células para resolver la inflamación de manera efectiva, contribuyendo a la persistencia de la inflamación y al daño tisular prolongado. Comprender estos mecanismos es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que mejoren las respuestas inmunitarias y los resultados clínicos en pacientes con sepsis ^6-11.

PAPEL DE LOS LINFOCITOS CIRCULANTES EN LA SEPSIS:

En pacientes con sepsis, se observa una alteración significativa en la cantidad y función de los linfocitos T y B, lo que afecta negativamente la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos T, esenciales para esta respuesta, a menudo presentan agotamiento funcional, evidenciado por una menor proliferación y una producción reducida de citoquinas ¹². Por su parte, los linfocitos B muestran disfunciones que comprometen su capacidad para generar anticuerpos y responder a infecciones ^13,14.

La tipificación de linfocitos T CD4+ y CD8+ en estos pacientes revela signos de disfunción. Los linfocitos T CD4+ (ayudadores) frecuentemente experimentan una disminución en número y en su capacidad para coordinar la respuesta inmune. Asimismo, los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) presentan una reducción en su actividad citotóxica, lo que limita su eficacia en la eliminación de células infectadas ^(12,13.

La interleucina-2 (IL-2) es un factor crucial para el crecimiento y la activación de los linfocitos T. Durante la sepsis, se observa una disminución en los niveles de IL-2, lo que interfiere en la capacidad de los linfocitos T para activarse y dividirse. Esta reducción en la activación de los linfocitos T contribuye al desarrollo de un estado de inmunoparálisis, donde la respuesta inmune es significativamente comprometida. Como resultado, los pacientes con sepsis se vuelven más vulnerables a infecciones secundarias, ya que su capacidad para eliminar patógenos adicionales se ve gravemente afectada ^14,15.

El proceso de inmunoparálisis se manifiesta cuando los linfocitos T, tras una activación inicial, rápidamente entran en un estado de agotamiento. Este agotamiento es indicativo de un mal funcionamiento inmune y se evidencia a través de la expresión de marcadores inhibidores como PD-1 y Tim-3. Estos marcadores limitan la capacidad de los linfocitos T para proliferar y generar respuestas inmunitarias efectivas, resultando en una producción disminuida de citoquinas clave como el interferón-gamma (IFN-γ) y la IL-2, que son esenciales para coordinar una respuesta inmune adecuada ante la presencia de patógenos ^12-15.

Además, es fundamental considerar el papel de las células endoteliales en este contexto. Estas células, que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos, también participan activamente en la respuesta inmune mediante la producción de diversas citocinas que regulan la inflamación y la función inmunológica. Las uniones intercelulares de las células endoteliales son críticas para la integridad vascular y la respuesta inmune. En este sentido, moléculas como MyD88 y TRAF6, presentes tanto en células inmunes como endoteliales, son componentes clave de la inmunidad innata. Estas moléculas facilitan la detección de patógenos y la activación de vías de señalización que promueven la respuesta inmune, jugando un papel esencial en la defensa del organismo durante situaciones de sepsis ^14,15.

PAPEL DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES EN SEPSIS

La sepsis implica una respuesta inmune desregulada que involucra múltiples vías de señalización, siendo fundamental la vía mediada por MyD88 y TRAF6, dos proteínas adaptadoras cruciales en la activación de los receptores tipo Toll (TLRs). MyD88 actúa como un intermediario que transfiere señales desde los TLRs, lo que a su vez activa factores de transcripción como NF-kB, responsables de la producción de interleucinas inflamatorias y otras citoquinas proinflamatorias. En adición, TRAF6 juega un papel esencial en esta vía, amplificando la señal inflamatoria; sin embargo, también puede activar de manera independiente la transcripción de interferones tipo I (IFNα y IFNβ) a través de IRF7, lo que contribuye a una respuesta antiviral. Por otro lado, las células endoteliales, que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos, presentan un papel crítico en la respuesta inmune, no solo por su función en las uniones intercelulares, sino también por la producción de citoquinas y moléculas de adhesión en respuesta a la activación de TLRs. Esta cascada de señalización desencadenada por los TLRs en las células endoteliales no solo estimula la inflamación, sino que un desequilibrio en la señalización mediada por TRAF6 puede llevar a una producción descontrolada de citoquinas, exacerbando la disfunción endotelial y contribuyendo a las complicaciones asociadas con la sepsis ^16,17,18.

IMPACTO DE LA INFLAMACIÓN Y ACTIVACIÓN ENDOTELIAL EN LA COAGULACIÓN DURANTE LA SEPSIS

La inflamación y la activación de las células endoteliales aumentan la permeabilidad de la barrera vascular, lo que provoca la fuga de líquidos, proteínas y células sanguíneas hacia los tejidos intersticiales. Este fenómeno contribuye al desarrollo de edema y a la caída de la presión arterial, agravando el choque séptico. Además, la activación endotelial desencadena la expresión de factores procoagulantes, como el factor de von Willebrand y la trombina, lo que promueve la coagulación intravascular diseminada (CID) ^18,19. Esta situación puede resultar en la formación de microtrombos y en la obstrucción del flujo sanguíneo, generando daño adicional en los órganos afectados ^20,21.

La alteración en la regulación del sistema de coagulación es otra consecuencia crítica de la activación endotelial. Durante la sepsis, se observa un aumento en la expresión de factores procoagulantes y una disminución en la producción de anticoagulantes naturales, como la proteína C activada (APC) y la antitrombina. La reducción de APC, que es fundamental para la descomposición de factores de coagulación proinflamatorios, contribuye a la desregulación del sistema de coagulación, aumentando el riesgo de trombosis ^20,21.

Además, la disfunción endotelial expone el colágeno y otros factores trombogénicos en la pared vascular, lo que eleva aún más el riesgo de coagulación. La fibrinólisis, el proceso responsable de disolver coágulos, también se ve comprometida en este contexto. Se registra una disminución en la producción de plasminógeno y activadores del plasminógeno, mientras que los inhibidores de la fibrinólisis, como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), aumentan ^19,22. Este desequilibrio disminuye la capacidad del organismo para disolver los coágulos, lo que intensifica la formación de trombos y contribuye a un daño orgánico progresivo ^19-22.

HIPERCITOQUINEMIA CELULAR

La hipercitoquinemia celular se define como el aumento anormal y persistente de citocinas en la circulación, que son proteínas esenciales en la respuesta inmunitaria del organismo. Estas citocinas actúan como moléculas de señalización, facilitando la comunicación entre las células inmunitarias y regulando tanto la intensidad como la duración de la respuesta inflamatoria ^23,24. En condiciones normales, las citocinas permiten una respuesta adecuada frente a infecciones y contribuyen a la reparación de tejidos dañados.

Sin embargo, en el contexto de la sepsis, se produce un desequilibrio significativo entre las citocinas proinflamatorias, como el TNF-α, IL-1β e IL-6, y las citocinas antiinflamatorias, como la IL-10. Este desbalance es crítico, ya que las citocinas proinflamatorias tienden a mantenerse elevadas, promoviendo una inflamación descontrolada, mientras que las citocinas antiinflamatorias, aunque también aumentan, no logran contener adecuadamente la respuesta inflamatoria excesiva ^25,26. Esta situación puede llevar a una desregulación de la respuesta inmunitaria, provocando un estado de inflamación crónica, lo que se traduce en la hipercitoquinemia celular. En esta condición, el exceso de citocinas proinflamatorias no solo exacerba la inflamación, sino que también causa daño adicional a los tejidos, contribuyendo a la disfunción orgánica y a un peor pronóstico para el paciente ^23,24.

Además, aunque el término "tormenta de citoquinas" se utiliza a menudo para describir la severidad y la rapidez de la respuesta inflamatoria en la sepsis, este puede no capturar completamente la complejidad de la hipercitoquinemia celular. Mientras que una "tormenta" sugiere un evento agudo y pasajero, la hipercitoquinemia celular es un proceso más insidioso y persistente, con efectos prolongados que pueden afectar la salud general del paciente y su sistema inmunológico ^25,26. Este fenómeno implica un aumento masivo y desregulado de citocinas, con impactos profundos en la fisiología del paciente ^23,24.

La adopción de un término más técnico como "hipercitoquinemia celular" permite una descripción más precisa del fenómeno observado en la sepsis. Esto no solo ayuda a clarificar la naturaleza del proceso biológico en juego, sino que también facilita una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes y sus implicaciones clínicas ^27,28.

La monitorización de los niveles de citocinas en pacientes con sepsis puede ser crucial para guiar el tratamiento. Evaluar estas concentraciones permite implementar estrategias terapéuticas, como el uso de agentes antiinflamatorios, que pueden ayudar a mitigar la hipercitoquinemia y sus efectos adversos. Además, esta monitorización puede orientar el ajuste de otras terapias de soporte necesarias para mejorar el estado clínico del paciente ^27,30.

Lo que debe quedar claro es que la hipercitoquinemia celular es un fenómeno complejo y multifacético que ilustra la disfunción del sistema inmunológico durante la sepsis. Comprender sus mecanismos es esencial para el desarrollo de intervenciones terapéuticas efectivas y para mejorar los resultados en pacientes afectados ^23,24.

INTERACCIÓN ENTRE DIVERSAS CÉLULAS INMUNITARIAS

La sepsis es una condición crítica que implica una compleja interacción entre diversas células inmunitarias, cada una desempeñando un papel crucial en la respuesta inflamatoria y la disfunción orgánica. Los macrófagos son fundamentales en la activación de esta respuesta, produciendo citocinas proinflamatorias que amplifican la señalización inmunitaria ^3,5 . Los neutrófilos, como primera línea de defensa, migran al sitio de infección y liberan citocinas que regulan la inflamación. Por otro lado, las células T contribuyen a la respuesta adaptativa, pero su función puede verse alterada en el contexto de la sepsis, llevando a un estado de inmunosupresión ^3,4. Las células B se encargan de la producción de anticuerpos, aunque su eficacia también se ve comprometida. Durante este proceso, se produce un aumento de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, que generan un desequilibrio en la respuesta inmune y pueden resultar en daño a la disfunción endotelial, donde la glicocálix se daña y se altera la permeabilidad vascular ^3-6. Este daño también está asociado con el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la apoptosis mediada por caspasas, exacerbando la inflamación crónica y la disfunción orgánica. La respuesta sistémica incluye neuroinflamación, que puede afectar la función cognitiva y desencadenar disfunciones en múltiples órganos. Estos mecanismos destacan la necesidad de un enfoque integral en la comprensión y el manejo clínico de la sepsis, considerando la evolución temporal de la respuesta celular desde fases iniciales de hiperinflamación hasta estados de inmunosupresión ^3,6.

MECANISMOS DE INMUNIDAD Y DISFUNCIÓN EN LA SEPSIS: IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO.

En las fases avanzadas de la sepsis, se puede observar un fenómeno crítico conocido como fatiga inmune o inmunoparálisis. En esta etapa, aunque los niveles de citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 permanecen elevados, la capacidad de las células inmunitarias para responder a patógenos se reduce notablemente. Esta resistencia de las células inmunitarias a las señales proinflamatorias contribuye a un daño tisular progresivo y a la disfunción orgánica, complicando aún más la condición del paciente. La monitorización de los niveles y perfiles de citoquinas en sepsis se vuelve fundamental, ya que pueden actuar como marcadores de severidad y pronóstico. Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, combinados con una capacidad insuficiente para activar las respuestas antiinflamatorias, están correlacionados con resultados clínicos adversos, incluyendo un mayor riesgo de shock séptico y tasas de mortalidad incrementadas ^28,29.

Durante la sepsis, los neutrófilos, aunque pueden estar en números elevados, presentan una capacidad reducida para fagocitar y eliminar patógenos de manera eficaz. Esto se debe a alteraciones funcionales que afectan su habilidad para inducir la apoptosis, lo que resulta en una inflamación prolongada. Este fenómeno es indicativo de un sistema inmunológico comprometido que, en lugar de controlar la infección, puede exacerbarla. A su vez, los linfocitos T también muestran signos de disfunción, lo que se traduce en una reducción en sus capacidades proliferativas y en la producción de citoquinas. Esta pérdida de funcionalidad impide su diferenciación en subtipos específicos, como Th1, Th2 y Th17, comprometiendo así la respuesta inmunitaria adaptativa y llevando a una coordinación deficiente frente a los patógenos. Por otro lado, los linfocitos B pueden experimentar dificultades en su maduración y diferenciación, afectando la producción de anticuerpos específicos. La incapacidad de los linfocitos B para cooperar adecuadamente con los linfocitos T también contribuye a una respuesta inmunitaria menos efectiva, lo que favorece la persistencia de la infección ^{30,31,32,33,34,35}.

La VE-Cadherina es una proteína clave en las uniones estrechas de las células endoteliales, esencial para mantener la integridad de la barrera vascular. Durante la sepsis, la acumulación de lactato puede alterar la función de VE-Cadherina, incrementando la permeabilidad vascular y permitiendo la infiltración de líquidos y proteínas hacia los tejidos circundantes. Esta disrupción se traduce en edema y contribuye a la disfunción orgánica observada en los pacientes sépticos ^36,37. Además, la piroptosis es una forma de muerte celular que se diferencia de la apoptosis por su naturaleza inflamatoria. Este proceso, mediado por proteínas como la gasdermina D, implica la formación de poros en la membrana celular que facilitan la liberación del contenido celular y de citoquinas inflamatorias. La activación de la gasdermina D, a través de caspasas específicas, amplifica la respuesta inflamatoria en sepsis, contribuyendo al daño tisular y a la inflamación generalizada. Su papel en la piroptosis la convierte en un potencial blanco terapéutico para estrategias antiinflamatorias en el manejo de la sepsis, dado que su inhibición podría mitigar la inflamación descontrolada y mejorar los resultados clínicos en estos pacientes ^37,38,39.

La comprensión de los mecanismos de fatiga inmune y disfunción inmunitaria en la sepsis es fundamental para desarrollar enfoques terapéuticos más efectivos. Desde la regulación de citoquinas hasta la función de las células inmunitarias y la integridad de la barrera vascular, cada uno de estos aspectos contribuye a la complejidad de la respuesta inmune en sepsis y ofrece oportunidades para intervenciones que podrían salvar vidas.

ROL DE LA INTERLEUCINA-3 (IL-3) EN LA SEPSIS

La interleucina-3 (IL-3) tiene características que la diferencian de otras citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α, a pesar de que todas ellas desempeñan papeles importantes en la respuesta inmune durante la sepsis ^39,40. Primero, la IL-3 no solo promueve la inflamación, sino que también actúa como un factor de crecimiento que estimula la producción y diferenciación de diversas células inmunitarias, incluyendo células madre hematopoyéticas. Esto la convierte en un regulador clave en la proliferación de células inmunitarias, lo que puede ser fundamental en situaciones críticas donde se requiere una rápida respuesta inmune ⁴⁰.

En contraste, aunque IL-6 y TNF-α también participan en la activación de la inflamación, su función principal está más centrada en la amplificación de la respuesta inflamatoria y en la mediación de procesos como la fiebre y la respuesta aguda. TNF-α, por ejemplo, es más conocido por su papel en la inducción de apoptosis en ciertas células, lo que no es un foco principal de la IL-3 ⁴⁰⁾ . Además, la IL-3 puede tener efectos específicos en la modulación de la respuesta inmune, influenciando no solo la activación de monocitos y macrófagos, sino también la comunicación entre diferentes tipos de células del sistema inmunológico. Esto puede resultar en una respuesta más coordinada, pero también más intensa, en el contexto de infecciones severas como la sepsis ^40,41. Por último, el potencial terapéutico de la IL-3 en sepsis es interesante, ya que su bloqueo podría disminuir no solo la inflamación, sino también ayudar a preservar la función de células inmunitarias esenciales, lo que podría ofrecer una ventaja sobre las intervenciones que solo buscan reducir la inflamación. En resumen, la IL-3 se destaca por su papel dual como mediador de la inflamación y regulador de la hematopoyesis, lo que la diferencia de IL-6 y TNF-α en el contexto de la sepsis ^40,41.

HIPOTENSIÓN EN SEPSIS ES UNA MANIFESTACIÓN CRÍTICA

La hipotensión en sepsis es una manifestación crítica y compleja que se desarrolla debido a múltiples mecanismos fisiopatológicos. Clínicamente, la hipotensión se asocia con una disminución en la perfusión tisular, lo que puede progresar a shock séptico si no se trata adecuadamente ⁴⁰. En el contexto de una infección, los patógenos como bacterias, virus y hongos liberan toxinas que desencadenan la activación del sistema inmunológico. Esta activación provoca la liberación de mediadores inflamatorios, como citoquinas, que dañan la capa endotelial de los vasos sanguíneos. Este daño endotelial resulta en una pérdida de integridad de la barrera vascular, aumentando la permeabilidad y permitiendo la fuga de fluidos y proteínas plasmáticas hacia el espacio intersticial. Como resultado, se produce edema y una disminución del volumen intravascular, lo que agrava la hipotensión ^42,43.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la activación endotelial también induce la producción de óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador. En condiciones normales, el NO ayuda a regular el tono vascular, pero en la sepsis, su producción se ve exacerbada. Esta vasodilatación generalizada reduce la resistencia vascular periférica, lo que lleva a una caída en la presión arterial. Este fenómeno, conocido como disminución de la resistencia vascular, es común en pacientes con sepsis y contribuye a la inestabilidad hemodinámica ^44,42. En conjunto, estos mecanismos clínicos y fisiopatológicos destacan la complejidad de la hipotensión en sepsis y la necesidad de una intervención rápida y efectiva para prevenir el avance hacia el shock séptico ^42,43.

La sepsis interfiere con la regulación normal de hormonas vasoactivas como la angiotensina II y la adrenalina, que al final el paciente tiene disfunción de la regulación hormonal ^42,43. Con todo lo anterior la hipotensión en sepsis resulta de una compleja interacción entre:

1-La respuesta inflamatoria ^42,43

2-La disfunción endotelial ^44,42

3-La alteración del tono vascular ^44,42

4-La hipoperfusión tisular ^41,42

DISFUNCIÓN CARDÍACA INDUCIDA POR SEPSIS:

La disfunción cardíaca inducida por sepsis es una complicación crítica y frecuente en pacientes con esta condición, y su comprensión es fundamental para mejorar el manejo y los resultados clínicos ^45,46. Este fenómeno ocurre cuando la sepsis altera la función del corazón, afectando su capacidad para bombear sangre de manera eficiente. Clínicamente, los pacientes pueden presentar hipotensión, taquicardia y signos de mala perfusión, como alteraciones en el estado de conciencia y disminución de la diuresis.

Desde un punto de vista fisiopatológico, durante la sepsis, hay un cambio en el metabolismo energético del miocardio, que pasa de un metabolismo oxidativo eficiente a uno predominantemente glucolítico. Este cambio reduce la producción de ATP, la molécula que proporciona energía, comprometiendo la contracción cardíaca ⁴⁶. Además, las citoquinas proinflamatorias, liberadas en respuesta a la infección, generan un aumento del estrés oxidativo y promueven la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas ROS pueden dañar las células miocárdicas, afectando su función contráctil y aumentando la apoptosis celular ^45,46.

Asimismo, la disfunción endotelial asociada con la sepsis puede causar una vasodilatación excesiva y alteraciones en la regulación del flujo sanguíneo, contribuyendo a la reducción de la presión arterial y a la mala perfusión orgánica. En conjunto, estos factores fisiopatológicos y clínicos llevan a una disminución de la función cardíaca, afectando no solo al corazón, sino también a la perfusión y función de otros órganos vitales. Por lo tanto, abordar la disfunción cardíaca en el contexto de la sepsis es crucial para mejorar los resultados en estos pacientes ^45,46.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL INDUCIDA POR SEPSIS

En la sepsis, el óxido nítrico, que normalmente actúa como un vasodilatador y protege la función endotelial, se ve afectado por la disfunción de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). Esta disfunción reduce la producción de óxido nítrico, lo que compromete su papel protector. Como resultado, la barrera endotelial se vuelve más permeable, lo que permite que líquidos y proteínas se filtren al espacio intersticial, causando edema e hipoproteinemia ^47,48. Además, el daño directo a las células endoteliales provocado por citoquinas proinflamatorias y otros mediadores inflamatorios agrava aún más esta situación. Esta combinación de factores no solo deteriora la función vascular, sino que también contribuye a una respuesta inflamatoria descontrolada y al deterioro general de la salud del paciente ^47,48.

El choque séptico puede comenzar antes de que se manifieste la hipotensión, lo que subraya la gravedad de esta condición. La hipotensión persistente durante el tratamiento de la sepsis puede llevar a un estado crítico que requiere intervención urgente para asegurar una adecuada perfusión y oxigenación de los órganos vitales ^46,47. Esta situación se agrava cuando hay fuga de líquidos y proteínas en los tejidos periféricos, resultando en un edema generalizado que afecta la función de órganos y tejidos ⁴⁸. La disfunción vascular que acompaña a la sepsis puede exacerbar la hipotensión y el edema, lo que a su vez disminuye el suministro de oxígeno y nutrientes a órganos esenciales como el hígado, los riñones y los pulmones. Esta reducción en la perfusión puede llevar a una insuficiencia multiorgánica, complicando aún más el pronóstico del paciente ⁴⁷.

DISFUNCIÓN GLÁNDULAS SUPRARRENALES INDUCIDA POR SEPSIS

En pacientes con sepsis, las glándulas suprarrenales pueden sufrir daño directo o disfunción como resultado de una exposición prolongada a citoquinas y mediadores inflamatorios. Esto puede dar lugar a una insuficiencia adrenal secundaria, en la cual las glándulas suprarrenales no son capaces de producir cantidades adecuadas de hormonas, especialmente cortisol. Este glucocorticoide es crucial para la respuesta al estrés y para el mantenimiento de la homeostasis en el organismo. Además, en el contexto de la sepsis, puede desarrollarse resistencia al cortisol a nivel celular ^49,50.

Las citoquinas inflamatorias pueden interferir con los receptores de cortisol en las células, disminuyendo su capacidad para responder de manera efectiva a este glucocorticoide. Esta resistencia agrava aún más los efectos de la insuficiencia adrenal, ya que las células no pueden utilizar el cortisol disponible para controlar la inflamación ni para gestionar el estrés ^49,51.

Asimismo, puede haber disfunción en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (eje HPA), lo que lleva a una producción inadecuada de cortisol. En condiciones normales, la glándula hipófisis secreta la hormona adrenocorticótropa (ACTH), que estimula la producción de cortisol en la glándula suprarrenal ^50,51 .

La insuficiencia adrenal en el contexto de la sepsis puede tener graves consecuencias para los pacientes, incluyendo hipotensión arterial persistente y disfunción multiorgánica ⁴⁹. Por ello, es fundamental iniciar el tratamiento de manera precoz. Desde el inicio de la sepsis, independientemente de su etiología, todos los pacientes con insuficiencia adrenal deben recibir corticoides para reemplazar el cortisol y ayudar a controlar tanto la inflamación como el estrés ^50,51.

CONCLUSIÓN

La sepsis representa un desafío crítico en la medicina, caracterizada por una compleja interacción entre la respuesta inmune y la disfunción orgánica. A medida que la sepsis avanza, se producen alteraciones en la función celular y la activación de vías inflamatorias que, aunque inicialmente son defensivas, pueden llevar a un estado de inmunosupresión y daño tisular significativo. Esta revisión destaca la importancia de comprender estos mecanismos para mejorar el manejo clínico de la sepsis. La identificación de puntos críticos en la respuesta inmune no solo facilitará el desarrollo de terapias más efectivas, sino que también permitirá personalizar el tratamiento, optimizando así los resultados en pacientes sépticos. En definitiva, un enfoque integral que contemple tanto la inflamación como la restauración de la funcionalidad inmune es esencial para abordar la sepsis de manera efectiva y salvar vidas.