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INTRODUCCIÓN
En la pandemia por Covid-19 uno de los grupos vulnerables y de alto riesgo de contagio de esta enfermedad fueron los trabajadores de salud (TDS); definidos como "cualquier persona que realice tareas y preste servicios en establecimientos de salud públicos o privados, independientemente de la relación contractual a la que estén sujetos". En línea con lo anterior, en el Reporte Integral de Covid-19 en México de la Secretaría de Salud1; se informó que se presentaron aproximadamente 6,932,962 casos confirmados desde el inicio de la pandemia en el país, de los cuales, unos 582,379 correspondían a TDS, 39% eran enfermeras, 25 % médicos y 36 % estaba integrado por el resto del personal de salud, en donde, el 14.63 % eran obesos, 10.88 % hipertensos y 6.85% diabéticos1.
Ante este escenario, en México se priorizó la vacunación en los TDS y las personas de 80 años, primero con y luego sin comorbilidades, para posteriormente continuar con ese mismo cesquema en los siguientes grupos etarios divididos por decenios2-4. Lo anterior se fundamentó en la contingencia mundial, caracterizada por una oferta limitada de vacunas, debido tanto a una escasa producción de biológicos como a una demanda exponencial. En esta etapa inicial de inmunizaciones en los TDS se utilizó la vacuna Pfizer-BioNTech (BNT162b2) contra el SARS-CoV-25.
Como parte de los resultados de ensayos clínicos de fase III previos, se reportó que, tras la aplicación del esquema básico con dos dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech6, y un periodo intermedio de 21 días como mínimo entre ambas aplicaciones, se pudo alcanzar una eficacia del 95%. También se ha reportado que, con una sola dosis, el 52% de la población estudiada alcanzó una protección significativa contra el desarrollo de la infección sintomática7,8. En consideración a lo anterior, es indispensable diferenciar conceptualmente los términos eficacia y efectividad, entendiéndose el primero como la capacidad de una vacuna de proporcionar protección contra la enfermedad en circunstancias ideales9, mientras que la efectividad se refiere a la medida de protección de la vacuna, información que es obtenida mediante estudios observacionales con individuos bajo condiciones del mundo real10,11.
La efectividad puede ser determinada de acuerdo con los niveles de inmunoglobulina G contra los anticuerpos del SARS-CoV-2, o por la incidencia de nuevos casos de COVID-19 hasta 12 meses después de la segunda dosis. Por ejemplo, en un estudio con 1567 TDS de seis hospitales de Israel, posterior a la segunda dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2 encontraron una efectividad del 94.5%12. De manera similar, en otro estudio de cohorte retrospectivo, reportaron un 95% de efectividad después de completar el esquema vacunación13.
Sin embargo, para analizar el efecto en cuanto a protección que otorgan las diferentes vacunas, existen otras estrategias que podrían complementar los estudios observacionales epidemiológicos, como el análisis de supervivencia acumulada, definido por la probabilidad de que un individuo sobreviva (o no presente el evento de interés) desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado, donde no necesariamente, esta probabilidad indica deceso o muerte14. Este método se ha utilizado ampliamente en estudios de Covid-19 a nivel internacional y ha demostrado ser útil en aspectos que van desde el monitoreo de la efectividad de los distintos sistemas sanitarios a la hora de hacer frente a la pandemia15 hasta en el análisis de la efectividad de las vacunas, particularmente la BNT162b2 (11,16,17,18). Además, esta estrategia ha sido útil para predecir la efectividad de diversos tratamientos sobre enfermedades como tuberculosis pulmonar19, carcinomas20, trasplantes21, VIH22, enfermedad renal crónica23, entre otros.
No obstante, son escasos los estudios epidemiológicos observacionales que revelen el comportamiento de los vacunados contra Covid-19 en México, fuera del entorno estricto de los ensayos clínicos. Todo esto, teniendo en cuenta que la efectividad de las vacunas contra el SARS-CoV-2 podría variar y disminuir, dependiendo de diversos factores, como: el tipo de vacuna que se administra, las condiciones de almacenamiento, distribución, reconstitución o administración de la vacuna, la respuesta inmunológica de cada persona, preexistencia de comorbilidades, coadministración de otras vacunas o medicamentos y aparición de nuevas variantes virales6,24.
Para proporcionar una evaluación sólida y con validez externa sobre la efectividad y seguridad de la vacuna, se planteó como objetivo primordial del presente trabajo, analizar la efectividad del esquema básico con la vacuna Comirnaty®, Pfizer BioNTech mediante la incidencia de Covid-19 y el análisis de supervivencia, en TDS adscritos a un hospital de segundo nivel del Estado de Chiapas, México. En consecuencia, estos estudios mejoraran los conocimientos sobre la protección que las vacunas otorgan en los diferentes niveles de severidad de la enfermedad, intervalos de dosis diferentes, esquema incompleto de vacunación, y protección a largo plazo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio epidemiológico híbrido tipo cohorte transversal25, donde participaron TDS adscritos a un hospital público, ubicado en la ciudad de Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, México. La población de estudio se conformó por una muestra probabilística estratificada, calculada a partir de la lista nominal del grupo de interés, donde se incluyó a quienes recibieron el esquema básico (2 dosis) de vacuna Pfizer-BioNTech contra la Covid-19 de acuerdo con lo estipulado por el gobierno de México para la vacunación del personal de salud, se excluyeron a personas con una sola dosis y que no estuvieron dispuestos a participar, además de eliminar las encuestas con información incompleta (Diagrama 1).
Durante enero y febrero de 2022, los investigadores participantes aplicaron un cuestionario para recopilar información sobre variables de tipo demográfica, enfermedades concomitantes. Las fechas de vacunación fueron obtenidas con el comprobante emitido durante la vacunación, mientras que el método de diagnóstico de Covid-19 y el periodo de tiempo en que se realizó fue constatado mediante el documento que contenía los resultados de laboratorio, también fue considerada la severidad de la enfermedad, entre otras variables de interés.
Inicialmente, cada una de las variables se les aplico un análisis estadístico univariado, también se calculó el OR crudo para establecer la posible relación entre la variable dependiente (Diagnóstico de Covid-19 después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna) y las variables independientes analizadas. Por otra parte, para el análisis de datos en el tiempo hasta la aparición del evento (función de supervivencia), se desarrolló mediante el estimador de Kaplan-Meier; seguido de la estimación de curvas de sobrevida según variables en estudio, haciendo la comparación mediante el Test de log rank (Mantel-Cox), esto para analizar las diferencias del tiempo transcurrido entre la fecha de vacunación con la segunda dosis (tiempo cero) y la aparición del evento de interés entre quienes enfermaron (fecha de diagnóstico). Las personas que durante el periodo de la entrevista no fueron diagnosticadas con Covid-19 después de la aplicación de la segunda dosis de vacuna, se consideraron censurados. No se presentaron casos perdidos.
Las variables que fueron significativas en el análisis bivariado se incluyeron en un modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox para identificar la asociación con el evento de interés. En todos los análisis estadísticos se asumió un nivel de significancia con una p<0.05. Los análisis se realizaron utilizando el paquete estadístico SPSS versión 25.
En cuanto a los aspectos éticos, el proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del hospital con número de registro CI-01-2022. De manera adicional, cada participante, aprobó su contribución mediante la firma de una carta de consentimiento informado.
RESULTADOS
La muestra original estuvo conformada por 288 TDS, de los cuales, no se tomó en cuenta la información de 34, debido a que 25 reportaron haber sido vacunados en su segunda dosis por un biológico diferente a Pfizer/BioNTech y en 9 casos, las encuestas presentaron información incompleta, principalmente en las variables fechas de aplicación de las dosis y del diagnóstico de Covid-19.
De esta manera, se trabajó con 254 personas (Diagrama 1), cuyo promedio de edad fue de 38.8 años (DE=9.468), con una mediana de 37 años, 141 (55.5%) fueron mujeres. Únicamente 57 (22.4%) participantes del total de la población se clasificaron con normopeso utilizando el Índice de Masa Corporal (IMC), 47 (18.5%) manifestaron tener alguna comorbilidad, de este último subgrupo 43 refirió tener algún problema asociado a diabetes mellitus o a hipertensión arterial (Tabla 1).
Tabla 1 Caracterización de los participantes del estudio
*Se incluye personal de laboratorio, trabajo social, psicología.
De las 254 personas participantes, 103 (61.7%), declararon que se enfermaron de Covid-19 en el intervalo comprendido entre la aplicación de la primera y la segunda dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech, de ellas (n=103), el 33 % fueron diagnosticados mediante PCR y el 9.7% declaró presentar sintomatología compatible con la forma grave de la enfermedad (Tabla 2).
Por otra parte, 82 personas (32.3%), declararon haber enfermado una vez completado el esquema básico de la vacuna, este diagnóstico se emitió empleando PCR en el 19.5% y el 3.7% presentó la enfermedad con características de la forma grave (Tabla 2). Como se puede apreciar en ambas condiciones de presentarse la Covid-19, predominó el diagnostico cualitativo mediante pruebas rápidas y la manifestación de sintomatología no grave.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con las variables sexo, grupo de edad, estado nutricional y tipo de personal con la presencia de la enfermedad, no obstante, el hecho de tener diagnóstico de Covid-19 después de la aplicación de la segunda dosis, fue 2.5 veces mayor entre quienes presentaban comorbilidades, y 1.9 veces entre quienes enfermaron en el intervalo de la aplicación de la primera y segunda dosis de la vacuna (Tabla 3).
Tabla 3 Relación de las variables de estudio sobre incidencia de Covid-19 post 2ª. dosis de vacunación
El tiempo promedio transcurrido desde la aplicación de la segunda dosis de la vacuna hasta el diagnóstico de Covid-19, fue de 209.21 (mediana 168, rango 22-819) y de quienes no enfermaron (censurados), a la fecha de entrevista fue de 674.58 días (mediana 740, rango 99-831). A su vez, y de acuerdo con la prueba de Kaplan Mier para el análisis del tiempo transcurrido desde la aplicación de la segunda dosis hasta el diagnóstico de Covid-19, se encontró que el tiempo promedio de sobrevida general fue de 623.822 días (IC 95% 585.696-661.948) con una mediana de 819 días (816.942-821.058). La probabilidad de no enfermarse disminuyó de manera gradual, hasta pasados los 7 meses (210 días) donde la probabilidad de no enfermar fue cercana al 75%, de esta manera, al tiempo máximo de observación para el estudio fue de 831 días, esta probabilidad fue poco mayor del 40% (Gráfico 1).
Respecto al análisis de asociación del tiempo hasta la aparición del evento (diagnóstico de Covid-19 tras completar esquema básico de vacunación), con las variables analizadas, los valores de Chi cuadrada de Mantel-Cox generados mediante la prueba de log rank (Tabla 4), demuestran que las variables, presencia de comorbilidad (Gráfico 2) y antecedente Covid-19 posterior a la primera dosis de vacuna (Gráfico 3), presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al tiempo de aparición del evento de interés. De esta manera, se puede observar que quienes no presentaron comorbilidades y tuvieron diagnóstico de Covid-19 durante el lapso entre la primera y segunda dosis de vacuna, presentaron un tiempo promedio mayor en comparación de sus contrapartes, es decir, tuvieron mayor probabilidad de no presentar la enfermedad, una vez aplicada la segunda dosis de la vacuna.
Los resultados del análisis multivariado de Cox se muestran en la Tabla 5. Los casos con presencia de comorbilidades e infección por Covid-19 posterior a la primera dosis de vacuna, tuvieron 2.2 y 1.6 más riesgo de presentar Covid-19 después de la segunda dosis de vacunación, de manera respectiva.
DISCUSIÓN
En la presente investigación predomino la participación de adultos relativamente jóvenes mayores de 30 años con escasa presencia de comorbilidades, solamente alrededor del 20% presentó normopeso. Sin embargo, el perfil antropométrico no se relacionó con la incidencia del Covid-19, independientemente de que, si los participantes tuvieran una o ambas dosis de la vacuna.
En concordancia con este último punto, en un ensayo clínico fase III, observaron que la vacuna BNT162b2 ejerció un porcentaje de protección similar alrededor del 95%, entre individuos sin y con obesidad (6). Mientras, en otro estudio fue notable la disminución en los niveles de IgG en TDS con obesidad comparado con aquellos que no presentaban esta característica26. No obstante, a pesar de estas discrepancias, en el presente estudio, fue trascendente el efecto positivo que indujo la vacunación para evitar el desarrollo de formas graves de Covid-19, lo cual es concordante a su vez, con anteriores investigaciones, sobre todo en personas que presentaban factores de riesgo como sobrepeso y obesidad27,28, o que tenían más de 60 años29-32.
Por otra parte, aproximadamente la mitad de los participantes, no reportaron diagnóstico de Covid-19 en el intervalo transcurrido entre la primera y la segunda dosis, lo cual coincide con algunos estudios, que han reportado un porcentaje alrededor del 50% de efectividad en personas vacunadas con una primera dosis6,7. Ambos estudios anteriores y el presente son coincidentes en evidenciar de manera clara y homogénea, la efectividad que puede ejercer la vacuna BNT162b2 en la vida real. En este sentido, es trascendente e importante destacar, lo que previamente se ha descrito, que las personas no vacunadas tienen 29 veces más probabilidades de ser hospitalizadas por COVID-19 comparado con las que recibieron al menos de una dosis del biológico33.
En cuanto a los resultados de la aplicación del esquema completo de la vacuna, en términos absolutos, se presentó una reducción porcentual de 8.3 con respecto a los casos reportados posterior a la aplicación de la primera dosis, disminuyendo 2.6 veces la frecuencia, en quienes declararon tener el esquema completo de vacunación contra SARS-CoV-2. Con relación al punto anterior, existen discrepancias debido a que en otros estudios la aplicación del esquema completo de la vacuna BNT162b2, en 340 voluntarios, todos ellos TDS de la Ciudad de México reportaron una efectividad del 95.2%34, que fue mayor comparado con el presente estudio. Lo cual coincide con los hallazgos de otras investigaciones observacionales, donde reportan entre el 86%-95% de efectividad contra la infección por SARS-CoV-235-37. Estas diferencias podrían atribuirse primordialmente, al corto tiempo de seguimiento (7-27 días), al mayor número de pacientes tratados y posiblemente en el caso del presente estudio por la relajación de las medidas de prevención relacionadas con la confianza que generó la primera dosis.
En línea con lo anterior, la vacuna BNT162b2 presenta una eficacia cercana al 95%, de acuerdo con los resultados generados en los ensayos clínicos fase III, la protección que genera esta vacuna después de la aplicación de la segunda dosis, sufre un decremento a un ritmo constante después de 6 meses de haber aplicado la última dosis38, particularmente frente a variantes emergentes del SARS-CoV-2 como la B.1.1.529 (Ómicron) y B.1.617.2 (Delta)16,39,40, lo que hace suponer que, el reconocimiento de anticuerpos de la proteína Spike de estas variantes es menos eficiente que el de la cepa original de Wuhan41,42, por lo que, la vacuna y su eficacia, ante las diferentes cepas, se constituyen como un desafío43.
El promedio de días transcurrido desde la fecha de aplicación de la segunda dosis de vacuna hasta el diagnóstico de Covid-19, fue de 210 días (7 meses), mientras que la supervivencia acumulada, evidencio una probabilidad de no enfermarse, de aproximadamente del 75% para este periodo. Estos hallazgos concuerdan con los términos relacionados a la efectividad de la vacuna (protección contra infección, enfermedad sintomática, hospitalización y muerte), si bien ésta disminuye con el tiempo y con ello, también la probabilidad de no enfermar posterior a la aplicación de ambas dosis lo cual es coincidente con algunos reportes previos42,44.
La comparación de supervivencia mediante la prueba de log rank, evidencio que las comorbilidades se asociaron con el tiempo transcurrido desde la aplicación de segunda dosis hasta la manifestación por Covid-19. En las personas que presentaron comorbilidades, este periodo fue menor, posiblemente debido a las condiciones de salud subyacentes, que se encuentran dentro de los factores de riesgo que pueden modificar el curso clínico de la enfermedad e incluso la efectividad de la vacuna, como sugieren otras investigaciones43, en donde, la hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y patologías inmunes, se asociaron negativamente con la eficacia de la vacuna. De forma paralela, en otra investigación, las respuestas inmunitarias específicas de la proteína Spike del SARS-CoV-2 tanto en la inmunidad celular y serológica inducida, aumentaron con cada dosis de vacuna y se asociaron negativamente con la edad avanzada y la presencia de comorbilidades anterior45. Por lo anterior y con base en los hallazgos del presente estudio el número de inmunizaciones y las comorbilidades son factores altamente influyentes en la amplitud del periodo de protección que inducen las vacunas para no enfermarse de Covid-19.
En otro contexto, llama la atención que la variable referente al antecedente diagnóstico Covid-19 posterior a la primera dosis de vacuna, también se relacionó con el tiempo de supervivencia, siendo este mayor en quienes tuvieron un diagnóstico previo de Covid-19, para lo que, algunos estudios observacionales24,46,47, han demostrado que la infección por el SARS-CoV-2 estimula la respuesta inmunitaria y protege contra las infecciones repetidas48,49. Sin embargo, dado que aún no se ha determinado el grado y la persistencia de la inmunidad adquirida por la infección por Covid-19, las autoridades sanitarias han recomendado la vacunación de pacientes que se han recuperado de la enfermedad. Lo anterior es coincidente con los resultados que mostraron una menor proporción de diagnóstico (26.8%) en quienes completaron el esquema básico de vacunación y refirieron haber sido diagnosticados por Covid-19 en el trascurso de la primera y segunda dosis.
La asociación de las variables mencionadas en los párrafos previos junto con los resultados del análisis multivariado, corroboran esta asociación, incluso denotan el impacto que tienen tanto las comorbilidades como el antecedente de Covid-19 después de la primera vacunación sobre la eficacia de la vacuna BNT162b2. Lo anterior podría interpretarse que ambas variables con acentuación en las comorbilidades incrementan el riesgo de infecciones posvacunales y posibles complicaciones.
Por otra parte, es importante reconocer la posible subjetividad de la información que aportan las respuestas del cuestionario, así como la falta de preguntas sobre otras variables de interés; como el estado civil, la religión y en lo que se refiere a las comorbilidades, haber indagado sobre el periodo de evolución desde su diagnóstico inicial. No obstante, a pesar de estas limitaciones, el presente estudio encontró importantes resultados que podrían servir de base para futuras investigaciones.
En conclusión, la incidencia de Covid-19 y el periodo de protección contra esta enfermedad podría estar influenciada tanto por la aplicación previa de la primera o segunda dosis de la vacuna, así como por el desarrollo de la enfermedad entre ambas dosis y la presencia de comorbilidades. No obstante, a pesar de que una segunda dosis de la vacuna podría acrecentar el grado de inmunización y protección, se debe de trabajar en fortalecer las medidas preventivas por el posible aumento en la confianza que las vacunas pudieran generar especialmente en las personas con comorbilidades.
Finalmente, es importante destacar la ventaja de tener estudios de supervivencia como parte del seguimiento de los pacientes vacunados, para monitorear la efectividad de la vacuna a lo largo del tiempo, tomando como indicador, la aparición de casos y analizarla en su conjunto, con otras variables propias de los pacientes, lo cual da la pauta para la justificación de dosis de refuerzo consecutivas como ya lo han propuesto en otra investigación anterior50, al concluir que un triple esquema de la vacuna BNT162b2 proporcionó una eficacia mayor contra la Covid-19 en comparación con un doble esquema.
