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INTRODUCCIÓN
La azatioprina es un fármaco inmunosupresor utilizado frecuentemente en dermatología y otras áreas de la medicina, para diversas patologías autoinmunes como la psoriasis, el vitíligo, el lupus eritematoso sistémico, entre otras enfermedades 1. Es un análogo de las purinas, que se convierte en sus metabolitos activos: la 6-mercaptopurina (6-MP) y la tioguanina (6-TG), a través de la acción de dos enzimas: la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y la tiopurina metiltransferasa (TPMT), inhibiendo de esa manera la síntesis de purinas. Estos metabolitos se incorporan en la replicación del ADN, lo que produce una detención de la división celular 2, afectando principalmente la proliferación de linfocitos de tipo T y B del sistema inmunológico, los cuales presentan una alta tasa de recambio celular 1,3
En casos con baja actividad de la tiopurina metiltransferasa se produce una menor inactivación de la azatioprina, lo que genera mayores niveles del metabolito activo tioguanina, resultando finalmente en mayor riesgo de toxicidad celular, por lo que se recomienda de forma general realizar la cuantificación de los niveles de la tiopurina metiltransferasa en todo paciente en planes de iniciar este inmunosupresor 3,4.
Si bien la supresión de la médula ósea es el efecto adverso más importante, más frecuente y que conlleva un mayor riesgo de mortalidad 5, se describen otros efectos adversos que varía entre el 15-28% de los casos: náuseas, vómitos, hepatotoxicidad, daño renal, diarrea, pancreatitis y a nivel dermatológico: especialmente trastornos del folículo piloso, en forma de efluvio telógeno, úlceras bucales, y efluvio anágeno, con escasos reportes publicados de efluvio anágeno inducido por azatioprina 2,6.
Variantes del gen NUDT15 se han asociado a alteraciones del metabolismo de las tiopurinas con un déficit consecuente de la actividad enzimática de la TPMT, lo que genera leucopenia y efluvio anágeno inducido por la azatioprina 7,8. Mas frecuente, es la variante pR139C que puede ser encontrada especialmente en la población asiática 8,9.
Este inmunosupresor a niveles tóxicos produce una inhibición mitótica de la matriz del folículo piloso, lo cual resulta en una pérdida abrupta del pelo en fase anágeno y secundariamente una progresión a un efluvio anágeno. En algunos estudios se ha observado que la pérdida capilar en fase anágena rápida y masiva posterior al uso de azatioprina es un marcador clínico temprano de mielotoxicidad 6, mientras que, en otros reportes el recuento de células sanguíneas se correlacionó a la pérdida capilar inducida por azatioprina 1.
El efluvio anágeno inducido por azatioprina usualmente comienza dentro del mes de iniciada la terapia con azatioprina, aunque puede variar desde 48hs hasta 1 mes, según los reportes 1,9. Luego de discontinuar el inmunosupresor, hay normalmente un recrecimiento del pelo dentro de los dos meses de iniciado el cuadro, y esto se correlaciona además con una recuperación de la supresión de la médula ósea que puede acompañar al cuadro de efluvio 1.
Se presenta el caso de una paciente femenina de 36 años con diagnóstico de síndrome de ojo seco, en tratamiento con hidroxicloroquina e inicio de azatioprina 50mg/día, con lo cual presentó agranulocitosis con requerimiento de internación, y que desarrolló posteriormente caída de pelo difusa luego de 2 semanas del inicio del inmunosupresor, sin otros factores predisponentes asociados, con interés particular por los escasos reportes publicados en la literatura de efluvio anágeno asociado al uso de azatioprina y la rápida y excelente respuesta a la suspensión de la azatioprina. Se pidieron los permisos correspondientes y se garantizó el anonimato y confidencialidad de los datos obtenidos.
CASO CLÍNICO
Paciente de sexo femenino de 36 años, con síndrome de ojo seco que se encontraba en tratamiento con hidroxicloroquina 200mg/día desde hace 1 año y que inicia azatioprina 50mg/día, con antecedente de internación por agranulocitosis luego de haber realizado 2 días de tratamiento con azatioprina, con recuento absoluto de neutrófilos de 200 (neutropenia severa), por lo que se suspende la azatioprina y se inician factores estimulantes de neutrófilos. Presenta posteriormente caída de pelo difusa 2 semanas luego de haber iniciado la azatioprina. No presentó antecedentes infecciosos o farmacológicos adicionales. Al examen físico se constata raleamiento difuso de todo el cuero cabelludo, con predominio en línea media interparietal y bitemporal, con tracción positiva. No se observa disminución del volumen capilar en cejas ni otros dominios pilosos. Figura 1
Figura 1: 1A. Raleamiento difuso del cuero cabelludo con predominio en línea media interparietal y zona bitemporal. 1B. Repilación de zonas raleadas al mes de suspendida la azatioprina e iniciada la terapéutica de repilación
Laboratorio: Hemoglobina 10,2 g/dl Hematocrito 30% normocítica, normocrómica. Leucocitos 6.700 cel/mm3, neutrófilos 66%, linfocitos 30%. Plaquetas 180.000 células/mm3. Perfil renal y hepático en rango. Ferritina en rango. ANA positivo 1:320 patrón nuclear homogéneo AntiDNA negativo. C3 y C4 en rango. Anti-Ro y Anti-La negativo. Anti-Sm negativo. Anti-RNP negativo. No se pudo cuantificar la TMPT por limitaciones económicas. Vit D 28 ng/Ml insuficiente. Se inició minoxidil oral 1,25mg y minoxidil 5% loción dos aplicaciones al día y suplementación con vitamina D 50.000 UI cada 2 semanas por 3 meses. Se decidió no reiniciar la azatioprina.
Se observó repilación inicial al mes de suspendida la azatioprina e iniciado el tratamiento con el minoxidil, A los 6 meses del tratamiento con minoxidil, se decide suspender el tratamiento oral, con lo cual la paciente refiere nueva pérdida capilar, que se objetivó al examen físico por una disminución del volumen capilar por lo que se decidió continuar con el minoxidil oral por un año. Figura 2.
DISCUSIÓN
La azatioprina altera la proliferación celular al producir daño del ADN a través de los metabolitos activos que se producen por la acción de dos enzimas, siendo la tiopurina metiltransferasa (TPMT) la más importante 2,6. En pacientes con menores niveles cuantificados de esta enzima, se observa un mayor riesgo de efectos adversos, entre los cuales se describe principalmente la mielosupresión, por lo que se recomienda el dosaje de la misma antes de iniciar el tratamiento 3,4. Por limitaciones económicas, la paciente no pudo realizar la determinación de la TPMT. En la mayoría de los casos publicados, no se realizó la determinación de TPMT previo al inicio de la azatioprina, por las mismas causas que en nuestro caso 1,3. En el caso de efluvio anágeno publicado por Vazquez et al, se determinó niveles bajos de TPMT 6 previo al inicio del inmunosupresor (14,9 UI/mL).
A nivel dermatológico, la azatioprina puede producir úlceras bucales, hipersensiblidad y a nivel del folículo piloso efluvio telógeno y anágeno. El efluvio anágeno inducido por la azatioprina fue reportado en escasos casos clínicos descritos en la literatura 1,3-6. Usualmente comienza durante el primer mes de iniciado el fármaco como lo descrito por Balasubramanian P et al 11, aunque varía según las series. En los casos descritos por Bockhare et al. y Vazquez et al, el efluvio se presentó a las 2 semanas de iniciado el fármaco, a una dosis de 1,5mg/kp/día en el contexto de vitíligo y enfermedad inflamatoria intestinal respectivamente 1,6, mientras que otros casos, la pérdida capilar anágena se inició a las 48hs y a los 4 días posterior al uso de azatioprina 5,10. En nuestro caso, la caída se presentó a las 2 semanas, como lo descrito en los casos de Bockhare et al y Vazquez.et al.
Si bien la azatioprina puede producir además efluvio telógeno, es importante diferenciar entre estas dos entidades. El efluvio telógeno normalmente se produce entre 2 a 3 meses luego del desencadenante 11,12, por lo que si bien se describen casos de efluvio telógeno inducido al uso de azatioprina 2, por el tiempo de aparición y las características del raleamiento y del folículo piloso, se descarta la misma. Como norma general, el efluvio anágeno se debe frecuentemente por drogas quimioterápicas, metales tóxicos y ocasionalmente fármacos como el bismuto, levodopa, colchicina y ciclosporina, por lo que estos esporádicos casos inducidos por azatioprina son de interés 13.
Si bien el efecto adverso más importante asociado a la azatioprina es la supresión medular, se describe cierta relación entre la aparición del efluvio anágeno y la mielosupresión. En la serie de Saoji et al, de 18 pacientes con mielosupresión inducida por azatioprina, 8 casos presentaron efluvio anágeno: estos casos de efluvio anágeno y las úlceras bucales precedieron la aparición posterior de depresión de la médula ósea 3 y fueron considerados marcadores tempranos de toxicidad medular 3,5. En otras series, la presencia de efluvio anágeno se dio posterior a la mielotoxicidad 1, en nuestro caso la aparición de la pérdida capilar fue posterior a la mielotoxicidad, aunque no descartamos una alteración simultánea.
La terapia en los casos de efluvio anágeno inducido por fármacos radica principalmente en la suspensión del fármaco causante, con lo cual el folículo piloso rápidamente retoma su ciclo regular y exhibe un recrecimiento visible dentro de los 3 a 6 meses 14. En todos los casos publicados de efluvio anágeno inducido por azatioprina 1,5,6 se discontinuó el fármaco. Además, se describen terapias complementarias que pueden ayudar a la repilación: la mayor evidencia observada con el minoxidil oral y tópico 14,15, si bien la duración no está bien establecida, en casos donde el fármaco causante no pueda suspenderse, se recomienda utilizar la mínima dosis efectiva y complementar con minoxidil 14. La paciente del caso suspendió la azatioprina por la agranulocitosis que presentó y realizó además tratamiento con minoxidil oral y tópico, ya con excelente respuesta al mes de discontinuado el inmunosupresor. Entre otras terapias que se describen se encuentran: finasteride, bimatoprost tópico, espironolactona, calcipotriol tópico con resultados variables 14. Si bien no hay una clara relación entre efluvio anágeno y valores disminuidos de vitamina D, la paciente recibió tratamiento de suplementación ya que podría contribuir a efluvio telógeno concomitante.
Pocos son los reportes publicados acerca del efluvio anágeno secundario al uso de azatioprina, por lo que faltarían más casos a fin de categorizar adecuadamente factores de riesgo para la aparición de este efecto adverso infrecuente, además de poder correlacionar el efluvio anágeno y telógeno con datos de mielotoxicidad, siendo este último un efecto adverso con alta morbimortalidad.
CONCLUSIÓN
Este caso es de interés por los escasos casos publicados de efluvio anágeno relacionados al inicio de azatioprina, un inmunosupresor ampliamente utilizado en diferentes patologías, además de la excelente y precoz recuperación que presentó tras la suspensión del fármaco y el inicio de terapia para la repilación. Faltarían más casos para poder determinar si esta manifestación podría considerarse un factor predictivo de mielotoxicidad o de otros efectos adversos asociados a la azatioprina.
