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INTRODUCCION
La identificación de mutaciones genéticas germinales en pacientes con cáncer de mama ha sido fundamental para comprender la etiología del cáncer de mama, especialmente en poblaciones con predisposición familiar. La prevalencia y el impacto de estas mutaciones pueden variar significativamente entre diferentes grupos étnicos y regiones geográficas, influenciados tanto por factores genéticos como ambientales.
Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son las más estudiadas. Se sabe que estas mutaciones confieren un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama y de ovario, y los estudios indican que aproximadamente el 15-20 % de los casos de cáncer de mama se atribuyen a estas alteraciones genéticas 1-3. La penetrancia de estas mutaciones puede verse influenciada por varios factores, incluidos los antecedentes familiares y la presencia de otras mutaciones genéticas. Por ejemplo, las investigaciones han demostrado que las familias con múltiples casos de cáncer de mama y de ovario presentan una mayor prevalencia de mutaciones BRCA, en particular en familias en las que el cáncer de mama se diagnosticó antes de los 60 años 4.
Otros genes como PALB2, CHEK2 y TP53 también se han visto implicados en síndromes hereditarios de cáncer de mama. Las mutaciones PALB2, por ejemplo, se han asociado con un riesgo moderado a alto de cáncer de mama, y algunos estudios sugieren que pueden conferir un riesgo comparable al de las mutaciones BRCA2 5,6. Las mutaciones CHEK2, aunque menos comunes, se han identificado en varias poblaciones y se asocian con un aumento modesto del riesgo de cáncer de mama 7. Además, se ha demostrado que las mutaciones de TP53, que están vinculadas al síndrome de Li-Fraumeni, aumentan significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama, particularmente en mujeres más jóvenes 8,9.
Las pruebas genéticas se han convertido en una parte integral de la práctica clínica, lo que permite la identificación de personas sanas pero con alto riesgo de cáncer de mama y facilita estrategias de intervención temprana 10. Por ejemplo, las mujeres con mutaciones BRCA1/2 identificadas pueden optar por una mastectomía profiláctica o una ooforectomía para reducir significativamente su riesgo de cáncer 11.
La prevalencia de estas mutaciones puede variar ampliamente entre diferentes poblaciones. Varios estudios han informado que la frecuencia de las mutaciones de BRCA es notablemente mayor en ciertos grupos étnicos, como los judíos asquenazíes, donde la tasa de portadores puede ser de hasta 1 de cada 40 individuos 3. Por el contrario, la investigación en poblaciones asiáticas ha revelado diferentes espectros y frecuencias de mutación, lo que destaca la importancia de los estudios específicos de la población para comprender el panorama genético del cáncer de mama 12-15.
La identificación de estas mutaciones en pacientes con cáncer de mama puede influir en las decisiones de tratamiento, en particular con la llegada de terapias dirigidas como los inhibidores de PARP, que han demostrado eficacia en pacientes con tumores deficientes en BRCA1/2 16,17.
Las implicancias clínicas de identificar mutaciones de la línea germinal se extienden más allá de la evaluación de riesgos y las decisiones de tratamiento. También abarcan las dimensiones psicológicas y sociales de vivir con un riesgo hereditario de cáncer. Los pacientes a menudo enfrentan decisiones complejas con respecto a la vigilancia, las medidas preventivas y la planificación familiar, que pueden verse agravadas por la carga emocional de conocer su predisposición genética). El asesoramiento genético desempeña un papel vital para ayudar a los pacientes a afrontar estos desafíos, proporcionándoles la información y el apoyo necesarios para tomar decisiones informadas sobre su salud 18,21.
OBJETIVOS:
Describir los resultados de los estudios genéticos realizados en los pacientes con cáncer de mama mediante la identificación del panel genético realizado, cantidad de genes estudiados, genes detectados y tipo de mutaciones detectadas según su clasificación clínica (Variant of Uncertain Significance o patogénicas).
Determinar las características de cada mutación encontrada en relación a la edad, antecedentes familiares de cáncer y subtipo biológico del cáncer.
MATERIALES Y METODOS
Fue un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo, multicéntrico. Se incluyó a los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que asistieron a la consulta de asesoramiento genético con los resultados de un estudio genético germinal desde diciembre de 2020 a diciembre 2024.
Estos pacientes eran del Hospital de Clínicas, del Hospital Nacional de Itaugua y de un consultorio privado.
Las variables obtenidas para el estudio fueron: edad (en años cumplidos), sexo (hombre, mujer), antecedentes familiares de cáncer de mama (sí, no), antecedentes familiares de otros tipos de cáncer (sí, no), tipo de cáncer (biología molecular Luminal A y B, Her2 y Triple Negativo).
En cuanto a los datos del estudio genético, se consideraron: la metodología empleada para el estudio genético, tipo de muestra estudiada, panel genético realizado (panel específico o amplio), genes con variantes detectadas (lista de genes), tipo de variantes detectadas según la significancia clínica (VUS, patogénica).
Los datos fueron cargados en una planilla de cálculo para luego ser procesados con el paquete estadístico SPSS versión 29. Las variables cualitativas se resumen con tablas y gráficos, mientras que las cuantitativas con medidas de tendencia central y de dispersión, utilizando frecuencias absolutas y relativas con análisis descriptivo mediante este software.
Todos los pacientes incluidos en el estudio dieron su consentimiento para la utilización de los datos al asistir al consultorio de Asesoramiento Genético. Se respetó el principio de confidencialidad al no revelar los nombres de los pacientes, se utilizaron números de cedula de identidad o registro con el que estén registrados en electrónicamente en el hospital.
RESULTADOS
Se incluyó a 69 pacientes con edades comprendidas entre los 26 y 69 años con media de 41,7 ± 10,2 años. El 97,1 % fueron mujeres (n=67) y el 2,9 % fueron varones (n=2). Sobre antecedentes familiares de cáncer de mama el 58 % tuvo antecedentes mientras que el 42 % ninguno. El 72,5 % tiene antecedentes familiares de algún otro tipo de cáncer.(Figura 1)
El sub tipo molecular más frecuente fue el Luminal B en 32 pacientes (46,4%), 18 pacientes con Triple Negativo, 16 pacientes con el sub tipo Luminal A, 2 pacientes con sub tipo Luminal B Her2 + y solo una paciente con Her2+. Con respecto a la distribución de sub tipos moleculares por franja etaria, se nota una predominancia del Luminal B en las pacientes menores de 50 años. (Tabla 1).
En cuanto a la metodología empleada todos los estudios fueron realizados por secuenciación NGS, el tipo de material obtenido para el estudio en el 51% (35 pacientes) fue saliva y en 49 % (34 pacientes) fue sangre.
En cuanto a los paneles genéticos realizados, todos fueron paneles multigénicos entre 21 y 147 genes, en su mayoría paneles específicos (entre 23 y 26 genes) orientados a síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario. (Tabla 2).
De los 69 pacientes estudiados, 32 pacientes presentaban alguna mutación genética entre VUS o patogénica. En las demás pacientes el resultado se consideró sin hallazgos.
Diferentes genes fueron descritos en esos resultados (Figura 2): los hallazgos más frecuentes fueron en BRCA 2 (4 pacientes) PALB2 (3 pacientes) , BRCA 1 y PMS2.
Figura 2 Mutaciones Genéticas en los pacientes con Cáncer de Mama (n=42 cantidad de genes descritos).
La mayoría de los hallazgos fueron VUS (22 pacientes, 31,9 %) (Variant of Uncertain Significance) y el 14,5 % fue un hallazgo probablemente patogénico o patogénico. (Tabla 3)
En 10 pacientes (14,5% de 69 pacientes) se encontraron mutaciones patogénicas o probablemente patogénicas: 3 pacientes con mutaciones patogénicas en PALB2, 3 pacientes con mutaciones patogénicas en BRCA 2 y mutaciones patogénicas en BRCA1, ATM, BRIP1 y MUTHY en las demás pacientes.
En cuanto a las características de las pacientes en relación al hallazgo genético, se observó que las pacientes que presentaron una mutación patogénica de alto riesgo (10 pacientes) en relación a cáncer de mama heredo-familiar, la mayoría eran menores de 50 años (promedio de edad 46,5 años) y presentaban antecedentes familiares de cáncer. Las pacientes con variantes patogénicas en genes como el PALB2 y BRCA 2 presentaron mayor asociación con los carcinomas luminales. (Tabla 4)
DISCUSION
La edad media de los pacientes fue de 41,7 años, con predominio de mujeres (97,1%). Este hallazgo coincide con la literatura existente que destaca la mayor incidencia de cáncer de mama entre las mujeres, en particular en los grupos de edad más jóvenes. Los estudios han demostrado que la mayoría de los casos de cáncer de mama se dan en mujeres de 40 años o más, con un aumento notable de la incidencia a medida que avanza la edad.
Los antecedentes familiares de cáncer de mama son otro aspecto crítico de los hallazgos, ya que el 58% de los participantes informaron tener dichos antecedentes. Esta estadística es consistente con investigaciones anteriores que enfatizan el papel de la predisposición genética en el desarrollo del cáncer de mama, particularmente en familias con antecedentes de la enfermedad. El alto porcentaje de pacientes con antecedentes familiares de otros cánceres (72,5%) sugiere una susceptibilidad genética más amplia, lo que se corrobora con estudios que indican que los síndromes de cáncer familiar a menudo abarcan múltiples tipos de cáncer 21.
El análisis del panel genético reveló una variedad diversa de mutaciones genéticas, siendo las mutaciones BRCA2 y PALB2 las más frecuentes. La frecuencia de mutaciones patogénicas en BRCA 2 fue del 4,3 % (3/69) Este hallazgo es coherente con la literatura que identifica al BRCA2 como un factor de riesgo significativo para el cáncer de mama, particularmente en mujeres más jóvenes 22
Pero en cuanto al hallazgo de mutaciones en PALB2 en un 4,3% (3/69), en igual porcentaje que las mutaciones BRCA 2, resulta interesante. Series reportadas en Finlandia y otros estudios francocanadienses, australiano y afroamericano tambien lo han reportado. Un estudio argentino publicado en 2019 encontro una frecuencia relativamente alta de mutaciones en PALB2, 3,6% (en 4 pacientes de 112 estudiados) 23,24
Se ha informado que los portadores de la mutación PALB2 tienen un riesgo de cáncer de mama de por vida de entre el 33 y el 58 % 24-28
En cuanto a las mutaciones en BRCA1, ATM, BRIP1 y MUTYH no fueron frecuentes en esta serie. Las mutaciones del BRCA 1 son frecuentes en el resto del mundo, en diferentes poblaciones. Esto podría señalar una diferencia en la población paraguaya, pero esto deberá ser corroborado por series más grandes.
La clasificación de las mutaciones genéticas en categorías de riesgo alto, riesgo moderado y riesgo incierto proporciona una comprensión del panorama genético en esta cohorte. Según esta agrupación el 14,5 % tiene alto riesgo y el 31,9 % son de riesgo incierto o con información limitada.
Los hallazgos genéticos, en particular el alto porcentaje de mutaciones de significado incierto (31,9 %), resaltan los desafíos actuales en el asesoramiento genético y la necesidad de más investigaciones para aclarar las implicaciones de estas mutaciones 23.
En cuanto a las características de las pacientes en relación al hallazgo genético, se observó que las pacientes que presentaron una mutación patogénica de alto riesgo (10 pacientes) en relación a cáncer de mama heredo-familiar, la mayoría eran menores de 50 años (promedio de edad 46,5 años) y presentaban antecedentes familiares de cáncer. Las pacientes con mutaciones patogénicas en genes como el PALB2 y BRCA2 presentaron mayor asociación con los Carcinomas Luminales, aunque esta serie es pequeña y no puede representar suficientemente a la población paraguaya.
Al comparar estos resultados con estudios similares, resulta evidente que los perfiles demográficos y genéticos de las pacientes con cáncer de mama pueden variar significativamente entre poblaciones. Por ejemplo, estudios realizados en diferentes regiones geográficas han informado de incidencias variables de subtipos específicos y mutaciones genéticas, que pueden estar influidas por factores ambientales, de estilo de vida y genéticos 22. Los hallazgos de esta cohorte contribuyen al creciente conjunto de pruebas que demuestran la complejidad del cáncer de mama como una enfermedad multifactorial, que requiere enfoques personalizados para el tratamiento y la prevención 18.
Finalmente, como limitaciones de la investigación se tiene que por el muestreo utilizado, los resultados no pueden extrapolarse a la población enfocada, sin embargo, la consistencia de los resultados con la literatura asegura la validez tanto interna como externa.
CONCLUSION
En este estudio se encontró un porcentaje importante de mutaciones patogénicas en pacientes con cáncer de mama en Paraguay (14,5%). El hallazgo de mutación en el gen PALB2 fue significativa y comparativamente igual en frecuencia que el hallazgo de mutación en el gen BRCA 2, por lo que sería importante incluirlo en el panel genético a solicitar.
Si bien la mayoría de los hallazgos fueron VUS (31,9 %) los genes de alto riesgo mostraron una relación significativa con los hallazgos patogénicos.
Esta serie, muestra que las mutaciones en BRCA 2 y PALB2 son las más frecuentes, pero, es una serie pequeña que no puede considerarse representativa de toda la población paraguaya y son necesarios más estudios y datos para determinar la frecuencia de mutaciones patogénicas en nuestra población.
