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INTRODUCCIÓN
La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico grave, crónico y altamente discapacitante. Según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), se caracteriza por una amplia gama de síntomas clasificados en positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos incluyen delirios, alucinaciones y lenguaje desorganizado; los negativos comprenden afecto plano y pobreza del habla, mientras que los síntomas cognitivos se manifiestan como alteraciones en la atención, la memoria de trabajo y las funciones ejecutivas1. Aunque su etiología no se comprende completamente, se acepta que resulta de una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales2. Entre estos últimos se encuentran, por ejemplo, el tabaquismo3 y el contacto con gatos3-5. En este contexto, diversos estudios han propuesto una posible asociación entre la infección por Toxoplasma gondii y la esquizofrenia. La evidencia epidemiológica muestra una mayor prevalencia de toxoplasmosis en personas con esquizofrenia en comparación con la población general, lo que sugiere que T. gondii podría representar un factor de riesgo ambiental en individuos genéticamente predispuestos.
Toxoplasma gondii es un parásito intracelular obligado formador de quistes del filo Apicomplexa6. Puede infectar a casi todos los animales de sangre caliente, siendo una de las infecciones parasitarias zoonóticas más comunes en humanos y animales7,8. La seroprevalencia de T. gondii varía notablemente en diferentes áreas geográficas. África presenta la mayor seroprevalencia a nivel global, con una media de 61.4%, reflejando alta endemicidad, mientras que Asia registra la menor media global (16.4%). Europa muestra una prevalencia intermedia (29.7%), similar a Sudamérica (31.2%) y Oceanía (38.5%) donde coexisten zonas de baja y alta seroprevalencia. Norteamérica destaca por sus bajos valores (17.5%), vinculados a mejores condiciones sanitarias. Estas disparidades responden a factores climáticos, culturales y socioeconómicos que influyen en la exposición al parásito9.
T. gondii presenta un ciclo de vida complejo, compuesto por una fase asexual que ocurre en los tejidos de los huéspedes intermediarios (mamíferos y aves de sangre caliente), y una fase sexual que se desarrolla exclusivamente en el epitelio intestinal de los huéspedes definitivos, los félidos8. La transmisión está ligada a los hábitos alimentarios y de higiene, ya que ocurre principalmente por vía fecal-oral, aunque también puede producirse por ingestión de carne cruda o poco cocida que contenga quistes, así como por vía transplacentaria de madre a feto7. En adultos inmunocompetentes, la infección suele ser asintomática o cursar con cuadros leves y autolimitados; sin embargo, en mujeres embarazadas puede ocasionar abortos espontáneos o infecciones congénitas, que en recién nacidos se asocian con secuelas graves como ceguera o retraso en el desarrollo neurológico. En pacientes inmunocomprometidos, la reactivación de la infección latente puede derivar en encefalitis toxoplásmica y otras manifestaciones severas7. T. gondii tiene la capacidad de formar quistes, principalmente en tejidos musculares y neurales, como el cerebro7. La persistencia de T. gondii en el sistema nervioso central es particularmente relevante, ya que el parásito puede atravesar la barrera hematoencefálica mediante varios mecanismos e infectar latentemente neuronas, alterando funciones fisiológicas cerebrales. Esta localización preferencial y su capacidad de modular procesos neuronales y el sistema inmune podrían explicar su asociación con trastornos neuropsiquiátricos, incluida la esquizofrenia10-12.
Esta revisión sistemática de la literatura tiene como objetivo sintetizar la evidencia disponible sobre la relación entre la infección por Toxoplasma gondii y la esquizofrenia, considerando estudios transversales y longitudinales. Además de comparar la frecuencia de exposición al parásito entre pacientes y controles sanos, se analizan las características clínicas de los pacientes seropositivos frente a los seronegativos, con el fin de identificar patrones consistentes y discrepancias reportadas en la literatura.
DESARROLLO DEL TEMA
Variabilidad geográfica de la seroprevalencia de Toxoplasma gondii en esquizofrenia
Diversos estudios han reportado una elevada seroprevalencia de toxoplasmosis en personas diagnosticadas con esquizofrenia, aunque los porcentajes varían entre países y regiones, influenciados por factores geográficos, ambientales, culturales y metodológicos. En América Latina, los niveles reportados son elevados. En Brasil, Morais et al.13 informaron una seropositividad de 91.2% para anticuerpos IgG anti-T. gondii en personas con esquizofrenia, mientras que Guimaraes et al.14 reportaron una seroprevalencia de 41.7% en los mismos. En Ecuador se halló una seroprevalencia del 86.5%15, lo que refuerza la hipótesis de una alta carga parasitaria asociada a esta población en el contexto latinoamericano. Incluso en ciertas regiones de México consideradas de baja prevalencia, se han observado cifras de entre 20 y 26.3% de seroprevalencia de T. gondii16,17. En Estados Unidos, por su parte, la seroprevalencia también es baja en comparación con otras regiones, con cifras que oscilan entre el 8% y el 26.3% según diversos estudios18-20.
Similar a lo que ocurre en América Latina, en África se han reportado cifras particularmente elevadas de anticuerpos IgG anti-T. gondii en pacientes con esquizofrenia, con valores que oscilan entre el 70% y el 97.7%21-23; la seroprevalencia más alta correspondiente a Etiopía. Por otro lado, en Asia, la presencia de anticuerpos anti-T. gondii fluctúa entre el 16.5% y el 57.1%24-32, correspondientes a China e Irán, respectivamente. En Europa también se observa una amplia variabilidad, con seroprevalencias de entre 20 y 73%4,33-43; por ejemplo, en Francia, Fond et al.37 detectaron anticuerpos anti-T. gondii en el 73.6% de los pacientes, mientras que en la República Checa la proporción fue de 22.7%43. En Oceanía, los datos disponibles son escasos, pero indican prevalencias considerablemente más bajas de anticuerpos anti-T. gondii, como el 3.4% reportado en Nueva Zelanda44.
Asociación entre la infección por Toxoplasma gondii y esquizofrenia
La literatura científica presenta resultados heterogéneos respecto a la posible asociación entre la infección latente por T. gondii y el desarrollo de esquizofrenia.
Diversos estudios han reportado una mayor seroprevalencia de anticuerpos IgG anti-T. gondii en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles4,5,13,16,17,21-25,27,28,30-32,35,36,38,40-42,45-52, lo que sugiere una posible asociación entre la infección latente por este parásito y el desarrollo del trastorno. Estudios de casos y controles realizados en distintos países han reportado asociaciones significativas, con odds ratios que oscilan entre 1.47 y 4.78 (Tabla 1). Entre ellos, Omar et al.28 reportaron que los individuos con infección latente por T. gondii tienen 4.78 veces más riesgo de desarrollar esquizofrenia (seroprevalencia de 51.5% en pacientes frente a 18.2% en controles, OR = 4.78, p<0.001); y Xu et al.32 reportaron 2.7 veces más riesgo de desarrollar esquizofrenia en seropositivos para T. gondii (OR= 2.76, p<0.001), tanto en pacientes con primer episodio psicótico (seropositividad: 16.95%) y con esquizofrenia crónica (seropositividad: 18.21%) en comparación a controles sanos (seropositividad: 7.35%, p=0.000 en ambos casos).
Tabla 1. Estudios que encontraron asociación entre la seropositividad para Toxoplasma gondii y esquizofrenia.
| Primer autor y Año | Seropositividad IgG Esquizofrenia (%) | Seropositividad IgG Controles (%) | OR | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Al-Hussainy 2015 | 31.57% | 14.55% | NR | 0.001 |
| Alvarado-Esquivel 2006 | 26.3% | 8.9% | NR | 0.005 |
| Alvarado-Esquivel 2011 | 20% | 5.3% | 4.44 | 0.003 |
| Alvim 2025 | 53.57% | 38.9% | 1.47 | 0.016 |
| Ali 2020 | 55.6% | 28.9% | NR | 0.009 |
| Akgul 2011 | 53.8% | 27.5% | NR | <0.001 |
| Ansari-Lari 2017 | 42% | 27% | 1.99 | 0.012 |
| Burgdorf 2019 | 35.1% | 25.19% | 1.47 | <0.05 |
| Chen 2019 | 16.6% | 9.4% | 1.921 | 0.001 |
| Cetinkaya 2007 | 66% | 22–24% | NR | <0.01 |
| Esshili 2016 | 74.8% | 53.8% | 2.55 | 0.00001 |
| Grada 2022 | 69.77% | 54.05% | 1.96 | 0.009 |
| Grada 2024 | 69.39% | 51.02% | 2.18 | 0.01 |
| Hamidinejat 2010 | 57.1% | 29.2% | 2.99 | <0.05 |
| Hussein 2020 | 50.9% | 30% | NR | 0.031 |
| Kezai 2020 | 70% | 52.9% | 2.081 | 0.037 |
| Liu 2022 | 3.22% | 1.05% | 3.14 | <0.001 |
| Omar 2015 | 51.5% | 18.2% | 4.78 | <0.001 |
| Park 2012 | 21.9% | 8% | 3.22 | 0.035 |
| Rovira 2022 | 39% | 20.4% | 2.50 | 0.0006 |
| Stepanova 2019 | 40% | 25% | 1.93 | 0.007 |
| Tedla 2011 | 97.7% | 87.3% | 4.7 | NR |
| Tamer 2008 | 40% | 13.5% | NR | <0.05 |
| Wang 2006 | 16.5% | 3% | 5.13 | <0.01 |
| Xu 2020 | 17.98% | 7.35% | 2.76 | 0.000 |
| Yolken 2001 | 36.8% | 11.1% | NR | <0.02 |
| Yuksel 2010 | 60.7% | 45.3% | 1.86 | 0.002 |
NR: No reportado.
En Latinoamérica, los estudios que exploran la relación entre la infección por T. gondii y esquizofrenia son aún escasos y, particularmente en Paraguay, no se ha estudiado. En México, Alvarado-Esquivel y colaboradores16 encontraron una seroprevalencia significativamente mayor de IgG anti-T. gondii en pacientes con esquizofrenia en comparación con donantes de sangre sanos (26.3% y 8.9%, respectivamente); y, en un estudio posterior, reportaron una seropositividad del 20% en pacientes en comparación al 5.3% en la población general (OR = 4.44; p = 0.003)17. En Brasil, Morais et al.13 reportaron una seropositividad del 91.18% en pacientes versus 70.59% en controles (p=0.017), mientras que Alvim et al.52 reportaron valores de seropositividad de 53.6% en pacientes con esquizofrenia (en general, sin discriminar entre primer episodio psicótico y esquizofrenia crónica) en comparación al 38.95 en controles (OR = 1.47, p= 0.016). Por otro lado, diferenciando pacientes en diferentes estadíos de la enfermedad, Alvim et al.52 observaron una asociación significativa entre seropositividad para T. gondii y primer episodio psicótico (OR = 2.23; p = 0.02), mientras que en pacientes crónicos no se encontró asociación. Estos hallazgos refuerzan la hipótesis de que la infección por T. gondii podría actuar como un factor de riesgo para el desarrollo de esquizofrenia, especialmente en las etapas tempranas del trastorno.
Sin embargo, los resultados no han sido consistentes en todos los estudios: algunos no han encontrado diferencias significativas en la seroprevalencia de anticuerpos IgG anti-T. gondii entre pacientes esquizofrénicos y controles sanos, generando controversia sobre el papel etiológico del parásito3,19,20,26,29,33,34,38,39,44,53-55 (Tabla 2). Entre ellos, podemos citar a Bamne et al.19, quienes no observaron asociación en población afroamericana (26,3% en pacientes con esquizofrenia vs. 20,6% en controles); y en Turquía, Karabulut et al.34 reportaron prevalencias prácticamente idénticas en pacientes y controles (43,5% vs. 43,3%, p=0,981). Estudios en regiones con baja seroprevalencia, como Rusia y Nueva Zelanda, tampoco evidenciaron diferencias significativas (OR = 1,18 y 1,31; p>0,5)33,44. Incluso en contextos con alta seropositividad, como Francia e Irán, los valores de p no alcanzaron significancia26,38. Cabe destacar que, si bien El-Mouhawess et al.3 no observaron diferencias significativas entre pacientes y controles en el perfil IgM−/IgG+ (79,6% vs. 79,1%; p=0,923), la combinación serológica IgM+/IgG+ sí se asoció significativamente con esquizofrenia (37,6% en casos vs. 0,7% en controles; p<0,001; OR= 34,55).
Tabla 2. Estudios que no encontraron asociación entre la seropositividad para Toxoplasma gondii y esquizofrenia.
| Primer Autor y Año | Seropositividad IgG Esquizofrenia | Seropositividad IgG Controles | OR | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Abramova 2025 | 20.7% | 18.1% | 1.18 | 0.54 |
| Banihashem 2023 | 56% | 50.7% | NR | 0.414 |
| Bamne 2012 | 26.3% | 20.6% | NR | NS |
| El Mouhawess 2020 | 79.6% | 79.1% | NR | 0.923 |
| Emelia 2012 | 37.5% | 34% | NR | 0.539 |
| Hamdani 2018 | 68% | 58.2% | NR | 0.10 |
| Hinze-Selch 2007 | 55% | 65% | NR | 0.117 |
| Karabulut 2015 | 43.5% | 43.3% | 1.008 | 0.981 |
| Krause 2010 | 38.7% | 20% | NR | 0.161 |
| Lori 2021 | 53.1% | 46.9% | NR | 0.616 |
NR: No reportado.
Niveles de anticuerpos y respuesta inmune en esquizofrenia
Más allá de la seropositividad, diversos estudios han demostrado que los niveles de anticuerpos IgG anti-T. gondii son más altos en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles sanos. Hinze-Selch et al.39 reportaron una mayor serointensidad (títulos de anticuerpos anti-T. gondii ≥1:128) en pacientes con primeros episodios psicóticos en comparación con controles sanos (p = 0.037). Asimismo, Alvarado-Esquivel et al.17 evidenciaron que el 10% de los pacientes presentaban títulos altos de anticuerpos anti-T. gondii (mayor a 150 UI/mL), comparado con el 2% de los controles (p = 0.02), y Al-Hussainy et al.27 reportaron una diferencia aún más marcada: una media de anticuerpos anti-T. gondii de 230.1 UI/mL en pacientes frente a 9.98 UI/mL en controles (p < 0.001). De forma similar, otros estudios hallaron niveles medios de IgG anti-T. gondii significativamente mayores en pacientes en comparación a los controles22,29. No obstante, estos resultados no han sido consistentes en todos los estudios. Kezai et al.21 reportaron niveles más bajos de IgG anti-T. gondii en pacientes (12.892 AU/mL) frente a controles (334.212 AU/mL; p < 0.0001), aunque no se realizó un ajuste por medicación, la cual puede tener efecto inmunomodulador, expuesto anteriormente. En conjunto, estos hallazgos sugieren que no solo la seropositividad, sino también la magnitud de la respuesta humoral frente a T. gondii podría estar implicada en la esquizofrenia. Sin embargo, la inconsistencia entre estudios refleja la influencia de factores metodológicos y clínicos, como el momento de la enfermedad o el uso de medicación con efectos inmunomoduladores, lo que dificulta establecer una conclusión definitiva.
Relación temporal y causal entre Toxoplasma gondii y esquizofrenia
Una de las principales limitaciones de los estudios transversales es que no permiten determinar la dirección causal entre infección y esquizofrenia; esto es, si la infección precede al trastorno o viceversa. No obstante, algunos estudios prospectivos y de cohorte aportan evidencia sobre la posible asociación temporal. Burgdorf et al.50, mediante análisis de los Registros Nacionales Daneses, observaron que la seropositividad previa al diagnóstico aumentaba significativamente el riesgo de desarrollar esquizofrenia, respaldando una asociación temporal. Niebuhr et al.18 también reportaron que niveles elevados de IgG anti-T. gondii medidos seis meses antes del diagnóstico se asociaban con un mayor riesgo de esquizofrenia, apoyando un posible papel etiológico de la infección.
Por otro lado, algunos estudios no evidenciaron asociación significativa. Lin et al.56, en una cohorte basada en registros nacionales de Taiwán, no encontraron relación entre diagnóstico previo de toxoplasmosis y desarrollo posterior de esquizofrenia tras 16 años de seguimiento, aunque la limitación principal fue la falta de distinción entre infección aguda, crónica o latente y la posible subestimación de casos en los registros. Pedersen et al.57, en un estudio retrospectivo que midió anticuerpos maternos (en muestras neonatales) y correlacionó con desarrollo posterior de esquizofrenia, observaron un riesgo relativo elevado para trastornos del espectro esquizofrénico, pero no significativo para esquizofrenia específicamente, probablemente debido al bajo número de casos diagnosticados. Li et al.58 analizaron muestras de personal militar joven con serología previa al diagnóstico de esquizofrenia y no encontraron una asociación significativa entre seropositividad individual para T. gondii y riesgo de esquizofrenia; sin embargo, la presencia simultánea de anticuerpos elevados contra múltiples antígenos infecciosos y alimentarios (caseína, CMV, T. gondii y vaccinia) se asoció con un incremento significativo del riesgo, sugiriendo que la interacción entre múltiples exposiciones ambientales y una respuesta inmunitaria alterada podría contribuir a la etiología de la enfermedad.
Algunos estudios han explorado la exposición prenatal a T. gondii y el posterior desarrollo de esquizofrenia. Brown et al.59 observaron una modesta asociación entre altos títulos de IgG materna y riesgo de trastornos del espectro esquizofrénico en la descendencia, aunque la muestra fue limitada. Estudios posteriores midiendo anticuerpos maternos IgG en neonatos reportaron que la seropositividad materna se asociaba con un mayor riesgo de esquizofrenia en la descendencia, y que este riesgo dependía de los niveles de anticuerpos maternos60. Blomström et al.61 destacaron que la exposición materna a T. gondii aumentaba significativamente el riesgo de esquizofrenia solamente en neonatos con bajos niveles de proteínas de fase aguda, subrayando la importancia de la respuesta inmune fetal/neonatal en la etiología de la psicosis.
En conjunto, los hallazgos sugieren que T. gondii podría contribuir al riesgo de esquizofrenia bajo ciertas condiciones, especialmente cuando la infección interactúa con factores inmunológicos, ambientales o prenatales, aunque la evidencia sigue siendo heterogénea, lo que resalta la necesidad de estudios prospectivos más robustos.
Factores determinantes y contexto infeccioso-inflamatorio en la asociación entre Toxoplasma gondii y esquizofrenia
Determinantes sociodemográficos, ambientales y de exposición a T. gondii
La seropositividad o los niveles de anticuerpos anti-T. gondii en pacientes con esquizofrenia pueden verse influenciados por diversos factores. Entre ellos se incluyen la edad, el sexo, el nivel socioeconómico, la educación y hábitos de exposición ambiental, como el consumo de carne cruda o insuficientemente cocida, frutas sin lavar, y la limpieza de excremento de gatos16,17,30,47. Se ha observado que pacientes con menor nivel educativo presentan una mayor seroprevalencia de anticuerpos anti-T. gondii, sugiriendo que la educación podría influir indirectamente en la exposición al parásito30,47. Asimismo, vivir en áreas rurales o tener antecedentes familiares de enfermedad psiquiátrica se asocia con un mayor riesgo de infección17,30,62. La seropositividad también aumenta con la edad, lo que podría reflejar una mayor exposición acumulada a lo largo del tiempo27,29. Por otro lado, ciertos antipsicóticos podrían ejercer un efecto inmunomodulador, contribuyendo a títulos más bajos de anticuerpos anti-T. gondii en pacientes tratados39.
Factores genéticos que modulan la susceptibilidad
Los antecedentes familiares de enfermedad psiquiátrica y variantes genéticas específicas pueden interactuar con la infección por T. gondii para modular el riesgo de esquizofrenia. El polimorfismo 1562C/T en el gen de la enzima metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) se ha asociado significativamente con esquizofrenia únicamente en pacientes seropositivos, sugiriendo que la infección podría potenciar la neuroinflamación inducida por la misma3. De manera similar, el polimorfismo en el gen catecol-O-metiltransferasa (COMT), que codifica la enzima responsable de metabolizar la dopamina, modula el riesgo de esquizofrenia en personas seropositivas para T. gondii: los individuos portadores del alelo Met/Met muestran un riesgo significativamente mayor de esquizofrenia (OR = 15,03; p = 0,002), mientras que otros genotipos muestran un efecto moderado o nulo49. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la infección por T. gondii interactúa con la predisposición genética para afectar procesos neurobiológicos relevantes, como la regulación dopaminérgica y la neuroinflamación. En conjunto, esta diversidad de determinantes podría explicar por qué algunos estudios reportan diferencias significativas entre pacientes y controles, mientras que otros no, reflejando la compleja interacción entre factores biológicos, conductuales y sociales en la infección y su asociación con la esquizofrenia.
Modelo infeccioso–inflamatorio: T. gondii y otras infecciones crónicas
El rol de T. gondii en la esquizofrenia probablemente no sea aislado, sino que forme parte de un modelo más amplio en el que múltiples infecciones crónicas actúan como factores moduladores del riesgo. Diversos virus neurotrópicos, como citomegalovirus (CMV) y herpes simple tipo 1 (HSV-1), también han sido asociados con trastornos neuropsiquiátricos, específicamente esquizofrenia, aunque con resultados contradictorios al igual que T. gondii18,26,50,63. En este sentido, Andreou et al.63 demostraron que la exposición simultánea a T. gondii, CMV y HSV-1 se asocia con una mayor severidad de síntomas psicóticos y mayor desregulación inmunológica en comparación con la exposición a cada uno de ellos de manera aislada, lo que sugiere que las coinfecciones ejercen un efecto sinérgico. Algunos estudios también reportan correlaciones entre anticuerpos anti-T. gondii y anticuerpos anti-caseína o anti-gluten en hombres con esquizofrenia reciente, lo que sugiere que T. gondii podría afectar la permeabilidad intestinal, facilitando la entrada de péptidos alimentarios que activan el sistema inmune o interactúan con receptores opioides relacionados con síntomas psicóticos64. Además, títulos elevados de anticuerpos anti-T. gondii se han correlacionado con marcadores inflamatorios sistémicos como proteína C reactiva37,39,55, lo que confirma una respuesta inflamatoria activa. Sin embargo, paradójicamente, otros estudios reportan niveles más bajos de IL-632 e IL-1863 en pacientes seropositivos, lo cual podría explicarse por un agotamiento inmunológico tras la estimulación crónica o por una supresión inmunológica directa por parte del parásito.
Conjuntamente, estos hallazgos sugieren que la esquizofrenia no estaría vinculada a un único agente etiológico, sino a un conjunto de interacciones entre infecciones, desregulación inmunológica, factores genéticos y factores ambientales. Por tanto, T. gondii podría desempeñar un papel importante como cofactor, cuya contribución solo puede entenderse plenamente al analizarse junto con otros agentes infecciosos y procesos inflamatorios.
En síntesis, la literatura científica revisada muestra una posible asociación entre la infección por T. gondii y el desarrollo de esquizofrenia, respaldada por hallazgos epidemiológicos, inmunológicos y genéticos. No obstante el papel de T. gondii debe entenderse dentro de un modelo etiológico multifactorial.
CONCLUSIÓN
La evidencia disponible respalda una posible asociación entre la infección por T. gondii y el desarrollo de esquizofrenia, particularmente en individuos con susceptibilidades genéticas e inmunológicas. Diversos estudios muestran una mayor seroprevalencia y niveles más elevados de anticuerpos anti-T. gondii en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles sanos, así como posibles interacciones con otros factores ambientales y genéticos. Sin embargo, la heterogeneidad de los resultados y las limitaciones metodológicas dificultan establecer una relación causal clara.
El papel de T. gondii debe interpretarse dentro de un modelo etiológico multifactorial, en el que múltiples agentes infecciosos, procesos inflamatorios y factores genéticos contribuyen al riesgo de desarrollar esquizofrenia. Por lo tanto, aunque la evidencia actual posiciona a T. gondii como un cofactor relevante en un modelo multifactorial de la esquizofrenia, se requieren estudios longitudinales rigurosos que controlen los factores de confusión aquí delineados para poder estimar con precisión la fuerza de esta asociación y discernir su verdadero significado biológico.
