INTRODUCCIÓN

En el año 2019, alrededor de 5,2 millones de niños menores de 5 años fallecieron en el mundo por causas prevenibles, principalmente en países en desarrollo. La neumonía es una de las principales causas de muerte en menores de 5 años^1,2. Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) es un patógeno oportunista que forma parte de la flora de la nasofaringe en el 27% al 30% de los niños ³. Aunque se observó una disminución de las enfermedades invasivas, como bacteriemia y meningitis, como no invasivas, como neumonía, des pues de la pandemia del SARS CoV 2, la incidencia sigue elevada y es causa de mortalidad en menores de 5 años en países en vías de desarrollo⁴.

La introducción de vacunas conjugadas contra S. pneumoniae ha mejorado la respuesta inmune, mediante la introducción del polisacárido capsular conjugado con ciertos serotipos, lo que ha llevado a una disminución en los casos de neumonía y estado de portador de la bacteria (5). Sin embargo, debido a la incidencia de enfermedades neumocócicas invasivas graves (ENI) causadas por serotipos distintos a los cubiertos por las vacunas aumentó, fue necesario la incorporación de más serotipos en las nuevas vacunas neumocócicas⁵S. pneumoniae sintetiza más de 100 tipos de polisacáridos capsulares y cada uno constituye un serotipo. Veintitrés serotipos de S. pneumoniae son responsables del 80% al 90% de las ENI en todo el mundo⁶. Con el fin de mejorar aún más la cobertura de las vacunas conjugadas, la Food and Drug Administration (FDA por sus siglas en ingles) de EE. UU. aprobó vacunas con mayor número de serotipos, como las vacunas 15-valente y 20-valente, que aún no están disponibles en los países en desarrollo^7-9.

La cobertura de vacunación contra el neumococo es fundamental para evaluar el impacto sobre la prevalencia de infecciones por S.pneumoniae. La disminución de las ENI se ha logrado con una cobertura de vacunación del 85% al 90% tanto en países desarrollados como en aquellos con menores ingresos^10,11.

El aislamiento serológico y la serotipificación del S. pneumoniae son necesarios para obtener datos precisos de esta infección respiratoria baja mediante sistemas de vigilancia. La vigilancia de laboratorio del Sistema Regional de Vigilancia de Agentes Bacterianos Invasivos (SIREVA) ha aportado datos sobre los beneficios de la vacuna 13-valente en ocho países latinoamericanos ¹².

Paraguay introdujo la vacuna antineumocócica conjugada 10-valente (PCV10) en su esquema nacional de inmunización a principios de 2012 y la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (PCV13) desde 2017¹². Según los datos del Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) de Paraguay, la cobertura vacunal para la PCV13 fue del 79% en 2018, del 77% en 2019, y se redujo al 50% después de la pandemia¹³. El objetivo del presente estudio fue describir las características demográficas, microbiológicas y el estado de inmunización contra S. pneumoniae de pacientes menores de 59 meses hospitalizados con diagnósticos probables o confirmados de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en un hospital de referencia del país, en el período comprendido entre enero de 2017 y agosto de 2022 (prepandemia y pandemia de COVID-19) en Paraguay.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño y Población Este estudio es observacional, descriptivo, transversal, retrospectivo con componente analítico. Se revisó la base VINUVA (Sistema de Vigilancia de Nuevas Vacunas) del departamento de Epidemiología del hospital. Fueron elegibles pacientes pediátricos menores de 59 meses hospitalizados por NAC. Mediante un muestreo no probabilístico de casos consecutivos, se incluyeron en el estudio aquellos pacientes que egresaron con diagnóstico de NAC probable o confirmada en el periodo comprendido entre enero de 2017 y agosto de 2022. Como criterio de inclusión, se estableció la disponibilidad de un número telefónico con el objetivo de obtener datos incompletos o inconsistentes de la base de datos de epidemiología.

Variables Se recopilaron datos demográficos tales como edad, género y procedencia. Para la designación de NAC probable y confirmada, se utilizó la definición de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para la vigilancia de neumonías y meningitis. Un caso probable de NAC incluye la presencia de síntomas clínicos más una radiografía compatible con neumonía. Un caso confirmado de NAC incluye síntomas clínicos, radiografía compatible y aislamiento del microorganismo de líquidos corporales, sangre, LCR o líquido pleural.

Se registraron datos sobre la inmunización, tipo de vacuna y dosis recibida, incluyendo la vacuna contra Haemophilus influenzae (Hib). Otras variables recogidas fueron: resultados del estudio de muestras biológicas, como hemocultivo, cultivo de líquido cefalorraquídeo, estudio molecular por RT-PCR, serotipificación del microorganismo y el estado al egreso. Las variables fueron comparadas en el periodo prepandémico (2018 a 2019) y el pandémico inmediato (2020, 2021 y parte de 2022).

Aspectos Estadísticos

Tamaño de la Muestra Una muestra aleatoria de 409 individuos fue suficiente para estimar, con una confianza del 95% y una precisión de ±1.5 unidades porcentuales, un porcentaje poblacional que se previó que sería en torno al 2.5%.

Procesamiento y Análisis de los Datos Los datos recogidos en la base de Excel fueron exportados al paquete estadístico SPSS V21 (IBM EE. UU.). Las variables cuantitativas se expresaron en medianas con cuartiles, debido a su distribución no normal, determinada por el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cualitativas se expresaron en porcentajes. La cantidad de dosis de vacunas se analizó como variable cualitativa ordinal. La asociación de variables cuantitativas se realizó utilizando la prueba U de Mann-Whitney y la de variables cualitativas por medio de la prueba de chi cuadrado de Pearson.

Aspectos Éticos El estudio se realizó en consonancia con los principios éticos de autonomía, beneficencia y justicia. Debido al diseño temporal del estudio, el comité de ética institucional liberó el consentimiento informado.

RESULTADOS

Durante el periodo de estudio, de enero de 2017 a agosto de 2022, se hospitalizaron 21,198 pacientes en el hospital. De estos, el 2.8% (593/21,198) eran menores de 59 meses, dados de alta con el diagnóstico de NAC probable o confirmada (ver Figura 1).

Figura 1 Flujograma de los pacientes menores de 59 meses, hospitalzados por neumonia adquirida en la comunidad. 

La mediana de edad fue de 22 meses; el 52.8% de los pacientes eran de sexo masculino y el 80.6% provenían del departamento Central, área metropolitana del país. El 72.8% (432/593) tenían NAC probable y el 27.2% (161/593) NAC confirmada. En cuanto a la vacunación, el 64.9% (385/595) habían recibido la vacuna antineumocócica conjugada, de los cuales el 54.8% (211/385) tenían 3 dosis. El 66.1% (392/593) habían sido vacunados contra el Hib. Tabla 1.

Se comparó las características demográficas e inmunización de las NAC confirmada y las NAC probable. La mediana de la edad de las NAC confirmada fue de 24 meses vs 20 meses las NAC probables ;p=0,05 U Mann Whitney. El 70,8% de los pacientes con NAC confirmadas tenían PCV frente al 62,7% de los pacientes con NAC probable p=1 ;χ2. El 45,3% de las NAC confirmadas estaban inmunizados con 3 dosis de la PCV frente al 31,9% de las NAC probables p=0,02 χ². Tabla 2.

Estudios de muestras biológicas y resultados

Se realizó hemocultivo en 76,7% (455/593) de los pacientes, cultivo de líquido pleural en 22,4% (127/593), cultivo de secreción traqueal en 2,4% (14/593), estudio molecular con RT- PCR en sangre en 10,8%, (64/455), y en liquido pleural en 72,4% (92/127). El rescate microbiológico de las diferentes muestras, así como tanto cultivo como RT.PCR se muestra en la Figura 2.

Figura 2 Rescate de S pneumoniae en las diferentes muestras biologicas, tanto por cultivos como por RT.PCR. 

En el 83.9% (135/161) de las NAC confirmadas se aisló S.pneumoniae, en 11,1% Staphiloccocus aureus y 5% Haemophilus Influenzae. Se realizó la serotipificacion del S.pneumoniae en el 88,1% (119/135), fueron cepas vacunales el 70.6 %(84/119) y 29,4 % (35/119) cepas no incluidas en las vacunas PCV 10 y PCV 13). El 44% y el 38 de los serotipos vacunales aislados fueron el 3 y el 19A respectivamente, incluidos en la PCV13. De las cepas no vacunales el 24F se observó en el 25,7%. Los resultados de los cultivos, así como los serotipos aislados se encuentran en la Tabla 3.

Al comparar las NAC por S. pneumoniae con las NAC probables en relación con la cobertura de las vacunas 10-valente o 13-valente, se encontró que el 34% (71/135) de las NAC por S. pneumoniae tenían 3 dosis, frente al 66% (138/432) en las NAC probables (OR 0.42 [IC 95% 0.28 - 0.62], p=0.0001, χ2).

Neumonía adquirida en la comunidad en los periodos prepandemia y durante la pandemia

Al analizar los casos previos a la pandemia de COVID-19, entre 2017 y 2019, se registraron 13,491 hospitalizaciones de pacientes pediátricos menores de 59 meses, de las cuales el 3.4% (463/13,491) fueron por neumonía. Durante la pandemia, entre 2020 y agosto de 2022, se registraron 7,709 hospitalizaciones, y el 1.7% (130/7,709) fueron por neumonía (OR 0.48 [IC 95% 0.39 - 0.58], p=0.0001, χ2). En la Tabla 4 se muestra la frecuencia de las neumonías y la inmunización con la vacuna antineumocócica conjugada en ambos periodos.

En cuanto a la evolución, el 9.8% (58/593) de los pacientes presentaron formas graves e ingresaron a la unidad de cuidados intensivos pediátricos. Fallecieron el 3.4% (20/593) de los pacientes. La mediana de edad de los fallecidos fue 10 meses (p25 5 meses - p75 19,5) frente a 22 meses (p25 12 - p75 34) de los no fallecidos p=0,0001 (U Mann Whitney).

DISCUSIÓN

En el presente estudio se analizó la etiología bacteriana de las NAC confirmadas, dado que no se llevaron a cabo estudios virales sistemáticos. La diferenciación clínica entre las NAC de origen bacteriano y viral es muy difícil realizarlo por la clínica, porque poseen síntomas y signos comunes¹⁴. Tanto la severidad, como los patógenos respiratorios responsables de las NAC en la población pediátrica varía de acuerdo con la edad y la región geográfica. Los neonatos tanto de termino como de pretérmino pueden presentar NAC virales, producidas preferentemente por el Virus Sincitial Respiratorio, acompañado frecuentemente de sobreinfección por bacterias Gram negativas¹⁵. La combinación de etiología bacteriana y viral de las NAC no es infrecuente en la población pediátrica¹⁶. La coinfección con más de 1 virus puede verse entre un 12% a 40% en regiones diferentes y se asocia a cuadros clínicos más graves^17,18.

En el presente estudio, el S pneumoniae fue el germen predominante en el grupo de niños con NAC bacteriana confirmada, a diferencia de un estudio multicéntrico realizado en Colombia, que encontró predominio del Mycoplasma pneumoniae seguida del S pneumoniae en el grupo de menores de 5 años. Sin embargo, analizando la población total del estudio encontraron predomino de la etiología viral, con el VSR en más del 40% de los casos. El 52% de la población contaba con vacunación antineumocócica¹⁹, cifra inferior a la cobertura vacunal de nuestros pacientes. Es posible que la menor prevalencia de S pneumoniae, encontrada en el estudio colombiano se deba a que abarco una población con mayor rango etario, con un objetivo diferente al nuestro y que utilizaron varias pruebas tanto para la determinación viral como bacteriana.

El estudio multicéntrico GABRIEL (Global Approach to Biological Research, Infectious Diseases and Epidemics in Low-Income Countries) realizado hace unos años, para determinar la etiología de las neumonías en menores de 5 años, incluyendo pacientes del hospital de Paraguay, donde realizamos el presente estudio, mostro un predominio de neumonías bacterianas, con S. pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae como los microorganismos más comunes. En las neumonías virales, el Metapneumovirus humano, fue prevalente²⁰.

En relación con el material biológico y los métodos de diagnóstico etiológico, en el presente estudio el mayor rescate microbiológico de las NAC confirmadas se obtuvo por el RT.PCR del líquido pleural. El rescate por medio del hemocultivo fue mayor a lo reportado por otro estudio, que reporta una sensibilidad de 60% y una especificidad y VPP del 99%²¹. La sensibilidad y la especificidad de los diferentes métodos de diagnóstico etiológico de las NAC es variable. El Gold estándar, es el aislamiento del microorganismo de los pulmones, ya sea por aspiración bronco alveolar, biopsia pulmonar o liquido pleural, todos métodos invasivos^22,23. Estudios muy recientes mostraron especificidad de 100% en humanos para el S. pneumoniae en muestras nasofaríngeas y esputo, por medio del estudio con fluoroscopia²⁴. Aún queda por demostrar la utilidad en el diagnóstico de portador o y de etiología de las infecciones neumocócicas. Las muestras de nasofaringe solo pueden indicar el estado de portador, mientras que el esputo presenta un alto porcentaje de contaminación, y la PCR en sangre ha demostrado ser poco específica²⁵. En nuestro estudio la PCR en sangre tuvo un mayor porcentaje de resultados positivos en comparación con el hemocultivo.

La introducción de las vacunas antineumocócicas y anti Hemophilus influenzae, cambio la epidemiologia, con un giro hacia las infecciones respiratorias virales y produjo la reducción del estado de portador de la bacteria y de las enfermedades asociadas tanto en países desarrollados como en países de bajos recursos^26-28. En países de escasos recursos, se estima que una buena cobertura vacunal podría disminuir 697.000 muertes en la población menor a 5 años²⁸. Sin embargo la inequidad socioeconómica de los países, en la distribución de las vacunas es un impedimento para logran tanto la introducción de vacunas con mayores serotipos de S. pneumoniae y VSR²⁹. En el presente estudio los pacientes con NAC por S. pneumoniae, tuvieron menor cobertura con 3 dosis de PCV que el grupo de neumonías probables.

Durante la pandemia de la COVID 19, en nuestro estudio, encontramos una disminución importante tanto en las hospitalizaciones, de las neumonías y de las coberturas de vacunación. Esta situación epidemiológica, así como la supresión de los virus respiratorios estacionales, se observó en todo el mundo relacionada con la introducción de medidas de contención y el al aislamiento social para COVID-19^30-32.

En el presente estudio, el porcentaje de serotipificación del S. pneumoniae estuvo por debajo de lo reportado en otros estudios, tal como un estudio el realizado en Shanghái, donde se logró identificar el serotipo en el 90,9%, con predominio del serotipo 19F³³. Encontramos los serotipos vacunales 3 y 19A, en más de la mitad de los casos, similar a los resultados encontrado en de República Dominicana y Colombia^34,35, y coincidiendo con los serotipos más frecuentes en Latinoamérica: 19A, 3, 14 y 1³⁶.

La mortalidad de las neumonías severas, encontrada en el presente estudio es muy superior al 1,4 % encontrado en un estudio realizado a partir de datos secundarios de pacientes menores de 59 meses con NAC de la India y con predominio de pacientes menores de 1 año, similar a lo reportado en nuestro estudio³⁷.

Limitaciones

El presente estudio tiene limitaciones propias de los estudios retrospectivos. A pesar de la utilización de la base de vigilancia epidemiológica de VINUVA, algunos datos se perdieron. Sin embargo, aunque no es un estudio poblacional, refleja la situación de la NAC en menores de 59 meses que requieren hospitalización, en un centro de referencia en pediatría, y centinela de enfermedades respiratorias del Ministerio de salud del país. La baja cobertura vacunal es una deuda de la salud pública del país, compartida con otros países latinoamericanos.

CONCLUSIONES

La mayoría de los pacientes fueron lactantes de género masculino. Poco más de la mitad estaban inmunizados con la vacuna antineumocócica conjugada, la mayoría con dosis incompletas. El S pneumoniae de serotipo vacunal predominó en los aislamientos.9,8% presentaron formas severas, un tercio de los cuales fallecieron. Durante la pandemia hubo una disminución significativa de hospitalizaciones por neumonía y de cobertura vacunal, con un aumento en el número de casos confirmados. No hubo diferencia en la mortalidad entre los períodos pre y post pandemia.