Marcadores ecográficos de cromosomopatías en el I trimestre de la gestación: translucencia nucal

Ultrasound markers of chromosomal defects in the first trimester: nuchal translucency

*Ruoti Cosp M^I, González de Agüero Laborda R^II, Espinosa A^III, Beltrán Peñaloza P^IV, Gallo Vallejo M^V, Fabre González E^VI

^ICátedra de Ginecología y Obstetricia, Facultad de Ciencias Médicas, UNA. ]]> ^IIEcografía y Diagnóstico Prenatal, Hospital Clínico Universitario "Lozano Blesa", Zaragoza, España.
^IIIInstituto de Diagnóstico Ecográfico "Matersur", Bahía Blanca, Argentina.
^IVHospital de Ginecología y Obstetricia de Monterrey, México.
^VUnidad de Medicina Fetal Hospital Universitario "Carlos Haya" y Hospital Internacional Xanit, Málaga, España.
^VIDepartamento de Ginecología y Obstetricia, Hospital Clínico Universitario "Lozano Blesa", Zaragoza, España.

RESUMEN

El examen ecográfico detallado de la anatomía fetal permite detectar por un lado las malformaciones y por otro los marcadores ecográficos de cromosomopatías. Analizando especialmente a la translucencia nucal, que representa el grosor del espacio econegativo localizado entre la piel y el tejido blando subcutáneo del embrión a nivel cervical, visualizado entre las semanas 11 a 13+6 de gestación. Se debe utilizar un equipo de ultrasonografía capaz de aumentar lo suficiente la imagen como para que la cabeza y la parte superior del tórax del feto ocupen el monitor y permita diferenciar medidas de hasta 0,1 mm, por vía abdominal o vaginal, situando los calipers en una posición dentro-dentro y evitando confundir la presencia del amnios como un valor alterado de la medida.

La translucencia nucal se comporta como el marcador primario por excelencia en el I trimestre del embarazo, en gestaciones únicas o múltiples, de bajo o alto riesgo genético, no solo para discriminar las cromosomopatías, sino también por su importante asociación en fetos euploides con mayor probabilidad de padecer malformaciones severas, sobre todo cardíacas. Sin embargo, la valoración óptima del riesgo incluye la consideración de otros factores, entre ellos la edad materna, antecedentes familiares y marcadores bioquímicos.

ABSTRACT

The detailed sonographic evaluation of the fetal anatomy enables the detection of malformations as well as ultrasound markers of chromosomal defects, specially analyzing the nuchal translucency, which represents the thickness of the sonolucent area located between the skin and the subcutaneous interface of the embryo at cervical level, observed between 11 and 13+6 weeks. It should be used an ultrasound equipment that is able to enlarge the image enough so that the fetus occupies 3/4 of the monitor and allows the differentiation of measurements of up to 0.1 mm, by abdominal or vaginal vias, placing the calipers in an in-in position without mistaking the presence of amnios as an altered measurement. The nuchal translucency acts as the best primary marker in the first trimester of single or multiple pregnancies, of low or high genetic risk, not only to discriminate the chromosomal defects but also for its important association to euploid fetuses with a greater probability of having severe malformations, mostly cardiac. However, the best risk assessment includes the consideration of other factors, including maternal age, family history and biochemical markers.

Keywords: ultrasound markers, first trimester, nuchal translucency.

INTRODUCCIÓN

El advenimiento de la ecografía en la Medicina Fetal constituye hoy en día una de las herramientas más importantes en el avance del conocimiento tanto de la anatomía y fisiología fetal como embrionaria, permitiendo que el feto pase de ser un desconocido para el obstetra a introducir el concepto del feto como un verdadero paciente.

El examen ecográfico detallado de la anatomía fetal permite detectar por un lado las malformaciones, "anomalías morfológicas o estructurales de un órgano o sistema resultante de un desarrollo intrínsecamente anormal" (1) y por otro, los marcadores ecográficos de cromosomopatías,"alteraciones que no pueden ser catalogadas como malformaciones, pero que constituyen signos de alerta que obligan a descartar la presencia de una alteración cromosómica fetal" (2).

La estrecha asociación entre las anomalías cromosómicas y las malformaciones, justifica que un alto porcentaje de fetos con cariotipo anormal puedan ser identificados en el curso de un estudio ecográfico detallado.

Considerada la ecografía como técnica de cribado, uno de sus objetivos es la selección de un subgrupo de la población sobre quienes aplicar técnicas de estudio citogenético fetal. Por lo tanto tras el estudio ecográfico, podremos asignar un riesgo teórico individual de albergar un feto cromosómicamente anormal e indicar la necesidad de un procedimiento invasivo, a partir de un valor arbitrario decidido previamente.

Translucencia nucal (TN)

Representa el grosor del espacio econegativo localizado entre la piel y el tejido blando subcutáneo del embrión a nivel cervical, visualizado entre las semanas 10 a 14 de gestación (Figura 1).

Sugerido inicialmente por Szabó et al (3) en 1990 como marcador precoz de trisomía 21, en el momento actual ha demostrado su efectividad en el cribado global de las principales trisomías autosómicas, la 21, 18 y 13, en las menos frecuentes, como la trisomía 10 y en las cromosomopatías sexuales y polipolidías. Además está relacionada con otros tipos de alteraciones como cardiopatías, displasias esqueléticas y síndromes genéticos no cromosómicos, entre otros (4).

A lo largo del tiempo recibió varias denominaciones como edema nucal o sonolucencia nucal, pero fue Nicolaides et al (5) quien introdujo posteriormente el término, siendo el único marcador ecográfico de cromosomopatías del primer trimestre que ha demostrado ser útil en el cribado poblacional, tanto de alto como de bajo riesgo y en gestaciones únicas como múltiples(6,7).

Puede desaparecer a lo largo del segundo trimestre, pero en algunos fetos progresar a engrosamiento de la nuca o pliegue nucal, aunque ambos, translucencia y pliegue nucal se comportarían como marcadores de cromosomopatías independientes (8).

Zoppi et al (9) analizando TN aumentadas entre las semanas 11 y 14 en dos medidas separadas al menos por una semana, informaron en fetos con cromosomopatías que la segunda medida podría estar igual o incluso ser superior, a diferencia de lo que sucedía en los fetos cromosómicamente normales, en que en la segunda tiende a ser inferior.

Fisiopatología

El líquido nucal fetal procede embriológicamente del sistema linfático paracervical, el cual desemboca en la vena yugular interna, pudiéndose encontrar en forma de colección fisiológica (grosor inferior a 3 mm) en el 40% de fetos en el primer trimestre (10). Sin embargo, existen dudas respecto al mecanismo de producción de las colecciones patológicas en esta zona.

Otros autores, dado que se relaciona con defectos cardiacos como analizaremos mas adelante, suponen que depende de la disminución de la circulación y de la función cardiaca o que se debe a una congestión venosa, compresión mediastínica, a alteraciones en la composición de la matriz extracelular, anemia o hipoproteinemia del embrión o bien a infecciones congénitas, pero todas estas hipótesis no han sido aún confirmadas (13-19).

Consideraciones metodológicas de la medición

A fin de obtener resultados homogéneos en sus mediciones, la Fetal Medicine Foundation, pioneros destacados en la técnica, han definido los criterios que se han convertido en el estándar para la medición de la TN (20).

Estas recomendaciones incluyen efectuar el examen entre las 11 y 14 semanas de gestación (longitud cráneo caudal [LCC] de 45 a 84 mm), con un equipo de ultrasonografía capaz de aumentar lo suficiente la imagen como para que el feto ocupe las 3/4 partes del monitor y permita diferenciar medidas de hasta 0,1 mm.

La vía abdominal o vaginal puede ser indistintamente utilizada. La primera permite mayores variaciones del ángulo del transductor facilitando su medición, pero la vía vaginal consigue mejores imágenes cuando el tejido adiposo es abundante. Para Braithwaite et al (21) su utilización solo fue necesaria en el 5% de las exploraciones.

La medición se realiza en un corte sagital y medio, indistintamente si el dorso es superior o inferior, pero sobre todo cuando el embrión se encuentre en actitud indiferente, la calota no debe estar flexionada ni deflexionada (Figuras 1 y 2).

Whitlow et al (22), estimaron un incremento de en 0,62 mm cuando la cabeza fetal se encuentra deflexionda y disminución en 0,4 mm cuando se encuentra flexionada.

Situando los calipers en una posición dentro-dentro (Figura 3), se mide la mayor zona econegativa entre el hueso occipital y el tejido blando que precede a la columna cervical. Se realizan varias mediciones tomándose como válida la mayor de ellas.

Uno de los cuidados a considerar es distinguir la piel del embrión y el amnios, ya que a estas edades gestacionales ambas estructuras aparecen como membranas delgadas, originado falsos positivos en manos de ecografistas con poca experiencia (Figura 4). En estos casos, es necesario provocar movimientos al embrión para que modifique su posición y se separe del amnios.

Finalmente, tener en cuenta la posibilidad que el cordón umbilical se encuentre muy próximo al cuello fetal (5 a 10% de los casos), que originarían falsos positivos. Para Schaefer et al (23) este hecho incrementaría su medida en 0,8 mm. En los casos en que no se logra alejar el cordón de la zona de medición mediante la provocación de movimientos al feto, es más apropiado tomar como referencia final la medida más pequeña de todas las realizadas por encima y por debajo del cordón (20).

En la tabla 1 se resumen los factores claves para la medida correcta de la translucencia nucal.

Ecografía 3D y TN

La utilización de la ecografía 3D en el rastreo rutinario de la TN fue propuesta por algunos autores ya que permite obtener una vista medio-sagital casi perfecta en la mayor parte de los fetos (24).

La tecnología 3D ofrece una medida volumétrica de la región nucal y una diferenciación clara de la membrana amniótica (25), posibilita rotar el volumen en tres planos ortogonales, almacenarlo e inspeccionarlo posteriormente, todo ello inclusive cuando el feto adopta una posición desfavorable para la ecografía bidimensional. Destacar además la utilización de menor tiempo en la adquisición de la imagen como en su medición (26).

Sin embargo, a pesar de que no se han reportado diferencias intraobservador ni interobservador con esta tecnología, para algunos autores la medida obtenida es infravalorada cuando se la compara con la ultrasonografía convencional y para otros es sobrevalorada, pero de todos modos estos valores oscilan entre 0,1 y 0,2 mm con lo que solo en casos de medidas límites podrían crear alguna duda (27,28).

Los criterios para determinar el punto de corte a partir del cual considerar como positiva la TN han evolucionado desde su primera descripción. Al inicio se propuso valores absolutos, por lo general de 2,5 o 3 mm, con resultados globales para la detección de aneuploidías entre el 12 y 88%, pero demostraron una gran dispersión debido fundamentalmente a los diferentes criterios diagnósticos utilizados (29).

Posteriormente, se demostró que la TN aumenta con la edad gestacional. Pajkrt et al (30), en 771 fetos euploides hallaron valores promedios de 0,7 mm correspondientes a la semana 10 de gestación y de 1,5 en la semana 13, por lo tanto el grado de riesgo variaría en función de dicho incremento.

A partir de entonces se confeccionaron curvas de normalidad para cada población, elaboradas por semana de gestación, expresando los rangos normales como derivados de la media de las mediciones efectuadas, escogiendo como punto de corte el 95 percentil.

En tal sentido, Pandya et al (31) reportaron rangos de media de 1,3 mm cuando la LCC era de 38 mm y de 1,9 mm cuando la misma correspondía a 84 mm. El percentil 95 en este estudio, se ubicó en el punto de corte de 2,2 mm para la primera edad gestacional y de 2,8 mm para la segunda.

Comas et al (32), en la semana 11 informó valores de 1,52 mm de media y el 95 percentil en 2,82 mm, en tanto que en la semana 14 de 2,04 mm y 3,10 mm respectivamente.

Estas diferencias en los hallazgos condujeron mas adelante a considerar otras alternativas en la cuantificación de los valores de normalidad. Algunos autores adoptaron valores relativos de acuerdo a la edad gestacional o la LCC como valor delta o múltiplos de la mediana (MoM), utilizado actualmente por la mayoría de los autores. Su uso puede estimar el riesgo específico para cada paciente y permite integrar el riesgo basado en la TN con datos bioquímicos.

Resultados del cribado

Numerosos estudios han evaluado la medición de la TN en la detección precoz de cromosomopatías (tabla Nº 2), especialmente la trisomía 21.

La referencia más importante por el número de casos incluídos, la homogeneidad en la medición y por los resultados obtenidos, es el estudio multicéntrico dirigido por Nicolaides KH (33).

Analizando 96127 fetos en 30 centros del Reino Unido, incluidas 326 trisomías 21 y otras 325 aneuploidías, informaron una tasa de detección del 77% (72-82% IC 95%) para una tasa de falsos positivos del 5%, cuando la TN se encontraba por encima del 95 percentil.

Además manifestaron una tasa de detección del 79% de trisomía 18, 72% de trisomía 13, y 66,7% de triploidía, pero debemos puntualizar que en estos resultados el higroma quístico y la hidropesía no fueron diferenciaron del aumento de la TN.

Si bien no todos los estudios analizados reportan éstas altas tasas de detección, de igual manera se puede considerar que la TN aislada constituye el marcador ecográfico mas precoz, sensible y específico para la detección de anomalías cromosómicas.

En el estudio FASTER (50)(First- and Second-Trimester Evaluation of Risk) apoyado por los National Institutes of Health y el National Institute of Child Health and Human Development se siguieron 38.167 embarazos y la tasa de detección fue del 70% utilizando la TN solamente. Ellos pudieron medirla correctamente en alrededor del 93%, el resto fue subóptima o no se pudo realizar. En este estudio el higroma quístico se diferenció de la TN. Si bien no todos los estudios analizados reportan estas altas tasas de detección, de igual manera se puede considerar que la TN aislada constituye el marcador ecográfico más precoz, sensible y específico para la detección de anomalías cromosómicas.

Criticas a la TN

La utilización de este marcador ha generado diversas críticas basados fundamentalmente en dos aspectos. El primero de ellos se refiere a su medición precoz que, aún con las ventajas ya mencionadas de la precocidad del diagnóstico, puede detectar gestaciones destinadas a su interrupción espontánea dada la considerable letalidad de las cromosomopatías (51).

El segundo aspecto se refiere a la subjetividad en la medición ya que el equipo utilizado, la sistemática empleada y la experiencia del operador, son importantes al evaluar su efectividad.

En un trabajo prospectivo que incluyó a 200 gestantes en que la TN fue medida entre dos a cuatro exploradores para estudiar la variación intraobservador e interobservador (52), comprobaron que en el 95% de las diferencias eran inferiores a 0,5 mm y que se debían más al lugar en el que se colocaban los calipers que a la obtención del corte adecuado.

Otros autores han confirmado posteriormente estos mismos resultados (53,54), por lo que concluimos que su reproducibilidad es alta y destacamos la importancia del aprendizaje y seguimiento de los criterios metodológicos que hemos descrito.

Numerosos estudios en los inicios de la década de los 90, informaron de una alta asociación entre la TN aumentada y cardiopatías fetales, sin embargo éstos por el pequeño tamaño de la muestra no permitían llegar a conclusiones definitivas (55-57).

Souka et al (58), en un seguimiento a 4116 fetos con cariotipo normal y TN superior al 95 percentil, informaron que la tasa de supervivencia y de recién nacidos normales disminuye a medida que aumenta el valor de la TN, con elevada tasa de abortos y mortalidad perinatal ocasionado por un aumento significativo del número de síndromes genéticos poco frecuentes y de anomalías estructurales, especialmente cardiopatías.

Por otro lado, Hyett et al (59) analizaron retrospectivamente 29153 gestaciones únicas, incluidas 50 malformaciones cardiacas mayores y de grandes vasos, reportando una prevalencia de estos defectos de 0,8 por 1000 nacidos vivos (NV) cuando la TN era inferior al 95 percentil (< 2,7 mm), de 5,3 por 1000 NV con valores iguales o superiores al 95 percentil (2,8 a 5,4 mm) y de 63,5 por 1000 NV con TN por encima del 99 percentil (> 5,5 mm). Las sensibilidades, especificidades, valores predictivos positivos y negativos, varían de acuerdo al punto de corte en el percentil 95 o 99 como se demuestra en la tabla Nº 3.

Aunque no se conoce realmente qué cardiopatías se correlacionan con una TN aumentada, en este estudio, las que aparecieron fueron la tetralogía de Fallot, hipoplasia de cavidades izquierdas, transposición de grandes vasos, coartación aortica, estenosis o atresia aortica y defectos septales y atrioventriculares, entre las principales.

Recientemente, Galindo et al (60) corroboran estos estudios previos reportando una prevalencia de 9,1% de cromosomopatías en 352 fetos euploides con TN aumentada. Sin embargo, variaba entre de 5,3% cuando la TN era igual o superior al percentil 95 (< 3,9 mm) a 24% cuando se encontraba por encima del 99 percentil (< 6 mm).

En un metaanálisis realizado sobre TN y cardiopatías con 8 estudios en 58.492 mujeres embarazadas se observó que para una TN por encima del p99 la sensibilidad es del 31% y 98,7% de especificidad (61).

La aplicación práctica de estas observaciones establece la recomendación de instaurar el seguimiento de estos fetos y sienta una nueva indicación de ecocardiografía fetal.

Otras anomalías pueden presentarse en fetos euploides con TN aumentada como la hernia diafragmática, onfaloceles, defectos del tubo neural entre otros, así como displasias esqueléticas, atrofias músculo-espinales o raros síndromes genéticos como el Smith-Lemli-Opitz, de Noonan, de Pena-Shokeir, de Jarcho-Levin, artrogriposis, displasias tanatofóricas o talasemias, por citar algunas(16,62).

Sin lugar a dudas, las gestaciones múltiples se comportan como una situación particular en el cribado de cromosomopatías. Una de las limitaciones que plantea, es la interpretación de los valores de los marcadores séricos, determinando que el cribado bioquímico pueda ser menos preciso que en gestaciones únicas.

En las gestaciones dicorionicas, la sensibilidad y la tasa de falsos positivos para la trisomía 21 son similares a las reportadas en las gestaciones únicas (7). En estos casos la TN tiene los mismos valores de referencia, por lo que la aplicación de programas de cribado basado en la medición de la TN representa el mejor recurso disponible para seleccionar fetos con mayor riesgo de aneuploidías en este tipo de gestaciones.

En relación a las gestaciones monocoriales, por el bajo número de casos examinados a la fecha no es posible afirmar similares conclusiones, debiéndose considerar en el cálculo de riesgo de la trisomía 21 el promedio de ambas medidas (7).

No obstante, resulta de interés en la predicción del síndrome de transfusión feto-fetal (TTTS). Sebire NJ et al (63), en 132 gestaciones monocoriales, incluidas 16 TTTS graves entre las 15 y 22 semanas, el incremento de la TN por encima del 95 percentil fue asociado con aumento de 4 veces mas de probabilidad de desarrollar TTTS graves.

Estos autores consideran que el posible aumento de la TN en el feto receptor se debe a una manifestación de fallo cardiaco por congestión hipervolémica; posteriormente al avanzar la gestación y con la consecuente diuresis, favorecería tanto la corrección de la hipervolemia como la reducción de la presión cardíaca con la consecuente mejoría del fallo cardíaco y desaparición de la TN.

CONCLUSION

El rastreo ecográfico en las semanas 11 a 14 en busca de aneuploidías fetales ha experimentado avances importantes, especialmente desde que la ecografía ha sido reconocida como una técnica inocua capaz de identificar a un subgrupo de gestantes y considerarlas de riesgo.

Dada la tendencia generalizada a adelantar el momento en la gestación en que se apliquen los programas de diagnóstico prenatal por las ventajas que ello implica, éste sería el período óptimo para intentar su aplicación clínica.

Los datos obtenidos en la exploración ecográfica de la semana 11-14, especialmente referido a los marcadores ecográficos de cromosomopatías son útiles para incorporar nuevas pacientes a las que ofrecer técnicas invasivas. En las que ya existe indicación por otros motivos, la presencia de marcadores incrementa su riesgo, mientras que su ausencia probablemente lo disminuye. Esta información debe trasmitirse a la pareja para que tome la decisión personal de someterse o no a una técnica invasiva, pero debemos tener presente que hasta que existan publicaciones suficientemente contrastadas, aunque los marcadores no estén presentes, desde el punto de vista médico y sobre todo legal, no podemos dejar de seguir indicando la técnica invasiva en este grupo de gestantes.

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*Autor Correspondiente:Dr. Miguel Ruoti Cosp
Teléfono: 595(21)214191
Email: mruoticosp@hotmail.com