Vacunación contra el virus del papiloma humano

Vaccination for the Human Papillomavirus

Dr. Wilson Martín Agüero Echeverría

1. Médico Agregado. Servicio de Infectología. Hospital Central del Instituto de Previsión Social. Coordinador de Pediatría. Centro Médico La Costa. Asunción, Paraguay. E-mail: maraguechev@yahoo.com

Recibido: 24/04/2013; Aceptado: 10/06/2013.

RESUMEN

Palabras clave: Virus del papiloma humano, cáncer de cuello uterino, prevención, vacunación.

ABSTRACT

The discovery that certain strains of high-risk human papillomavirus caused nearly 100% of invasive cancer of the uterine cervix launched a revolution in the investigation of preventative vaccines for the cancer. Infection by the human papillomavirus (HPV) causes genital and non-genital epithelial lesions as well as lesions of the mucous membrane. Although the majority of infections are benign and self-limiting, persistent infection can lead to a variety of malignancies. Gardasil® is quadrivalent; it is produced in Saccharomyces cerevisiae yeast, and protects against HPV types 16 and 18, which are oncogenic, as well as types 6 and 11, which cause almost 90% of genital warts. Cervarix® is formulated with a proprietary adjuvant that induces an antibody response significantly greater and more persistent than the antigens of the virus itself formulated with aluminum hydroxide alone. Both vaccines induce a strong antibody response in young women, with almost 100% seroconversion. Neither of the vaccines have a therapeutic effect. The medical community of each country has an obligation to assess the efficacy of vaccination campaigns as well as the efficacy in the medium-term of the vaccine chosen by their governments, given the inherent differences in the duration of protection, especially against cancer of the uterine cervix.

Keywords: Human papillomavirus, cancer of the uterine cervix, prevention, vaccination.

INTRODUCCIÓN

El descubrimiento de que ciertas cepas de alto riesgo de los virus de papiloma humano causan cerca del 100% de cáncer cervical invasivo, disparó una revolución en la investigación de vacunas preventivas del cáncer en cuestión. Estudios aleatorios controlados, han evaluado la eficacia de 2 vacunas: Gardasil (cuadrivalente o HPV4 en la literatura anglosajona, que apunta a 2 de los genotipos más carcinogénicos: 16 y 18, así como a dos tipos responsables del más del 90% de las verrugas anogenitales, VPH6 y VPH11) y Cervarix (VPH2 o bivalente, con los serotipos 16 y 18). Los resultados de estos estudios han sido ampliamente divulgados, con una protección serológica casi completa en las poblaciones en estudio, a los 9 años de la implementación de la vacunación.

Mucho del debate actual se funda en cuestiones no del todo entendidas de la historia natural de la infección por el virus de papiloma humano.

El potencial oncogénico del VPH fue demostrado en la década del 70 por Orth (4-7), a partir de la epidermodisplasia verruciforme, una rara condición de verrugas no genitales que puede progresar a cáncer de células escamosas. En los 80s, zur Hausen (8-10) identificó DNA del VPH en la mayoría de los cánceres cervicales, y a posteriori, estudios epidemiológicos confirmaron que virtualmente todos los casos de este tipo de cáncer podrían ser atribuidos a la transmisión sexual de alrededor de 12 tipos oncogénicos de VPH, especialmente los tipos 16 y 18 (9,10).

El cáncer de cuello uterino es la 2a causa de muerte por cáncer en mujeres de nuestro país. Se reconoce actualmente que los genotipos 16 y 18, además de otros tipos de alto riesgo y de escasa frecuencia, intervienen en el origen de cánceres orofaríngeos y anogenitales (3,4).

La mayor atención sobre la visión preventiva mediante vacunas se ha polarizado en la infección por el VPH.

Las vacunas actualmente disponibles son caras y no llegan a cubrir algunos de los tipos de alto riesgo de VPH. Los esfuerzos en la actualidad, por ende, se enfocan en vacunas de segunda generación, que puedan prevenir la infección y simplificar la logística mediante un espectro mayor de VPH de alto riesgo y/o reducción de los costos finales.

También los esfuerzos en la actualidad se enfocan en las vacunas terapéuticas, pues debido a que las infecciones persistentes preexistentes por el VPH son comunes, y las vacunas preventivas no son efectivas en las personas con esta condición.

Escenarios clínicos

La infección por el VPH puede ser subclínica o producir lesiones benignas como condilomas (verrugas anales) o condilomas planos cervicales o displasia de bajo grado en el cuello uterino, ano, vulva, vagina o pene. La mayoría de las infecciones son autolimitadas, siendo la regla la desaparición de las lesiones y de la infección entre 6 y 12 meses (11,12). En algunos pacientes, sin embargo, la infección persiste, y de ser asociada a un tipo de alto riesgo, existe la propensión a displasia y eventualmente cáncer invasivo.

Alrededor del 90% de las verrugas anogenitales son causadas por serotipos de bajo riesgo, especialmente VPH 6 y VPH 11 (13). Así como ocurre con las infecciones por los serotipos de alto riesgo, estas lesiones suelen ser autolimitadas, aunque algunas verrugas persisten por años, y esta persistencia es más frecuente en pacientes con deficiencias de la inmunidad celular. Las formas no oncogénicas del VPH pueden a su vez ocasionar papilomatosis respiratorias recurrentes, una rara condición caracterizada por papilomas en las vías aéreas superiores, a repetición, y que ha demostrado mejor respuesta al tratamiento con cidofovir (14).

Antecedentes preclínicos de las vacunas actuales

Si bien vacunas profilácticas basadas en viriones inactivados o atenuados habían probado ser muy efectivas contra otros virus, como polio y sarampión, esta estrategia no sería exitosa con el VPH, por dos razones. Primero la dificultad en propagar el virus en cultivos celulares lo que reducía la eficacia de la producción de vacunas a gran escala. En segundo lugar, los genomas virales del VPH contienen oncogenes. La posibilidad de carcinogénesis inducida por una vacuna con viriones fue un riesgo muy alto que no justificaba la aplicación de la vacuna a una población de personas jóvenes y sanas, la inmensa mayoría de las cuales no estaba destinada a desarrollar cáncer de cérvix uterino en ausencia de la vacunación. Por ende, la investigación de las vacunas profilácticas contra la infección por VPH se centraron en la fabricación con base a subunidades (16).

Las actuales vacunas profilácticas contra VPH están basadas en VLPs (virus-like particles). Las partículas similares a los virus o VPLs por sus siglas en inglés, son no infecciosas a causa que no contienen material genético. La expresión de proteínas estructurales del virus, puede llevar a un autoensamblaje que genere finalmente las VPLs. Las VPLs de las vacunas anti VPH actualmente disponibles se basan en pentámeros autoensamblados espontáneamente, de la proteína mayor de la cápside L1. Las VPLs de VPH se producen en una variedad de células (17), y la producción en una escala clínica se ha llevado a cabo utilizando células de insectos y de Saccharomyces cerevisiae, infectadas con baculovirus y con capacidad de producción de la proteínas L1 de forma recombinante. Las VPLs son purificadas por cromatografía, esta purificación implica la disociación en pentámeros, lo que se sigue del reensamblaje en VLPs. Este proceso aumenta la estabilidad estructural, la inmunogenicidad, y además permite la remoción de ácido nucleico que estaba encapsidado durante el ensamblaje intracelular (18). Estas VLPs no son solamente similares a los virus auténticos desde el punto de vista morfológico, sino que inducen altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra los viriones después de una dosis baja de vacunación parenteral.

Las dos compañías farmacéuticas que desarrollaron comercialmente las vacunas anti VPH VLPs fueron la GlaxoSmithKline (GSK) y la Merck. Aunque ambas vacunas se basan en partículas autoensambladas de proteínas L1, se diferencian en muchos aspectos.

Gardasil, la vacuna de la Merck, es cuadrivalente, se produce en la levadura S. cerevisiae y contiene también los tipos 16 y 18 de VLPs L1, que son los oncogénicos, además de los tipos 6 y 11, los cuales causan cerca del 90% de las verrugas genitales, aunque son considerados no oncogénicos. Esta vacuna contiene un coadyuvante simple de sal de aluminio.

Cervarix está formulada con un sistema adyuvante propio, AS04, que ha demostrado que induce una respuesta de anticuerpos significativamente mayor y más persistente que los mismos antígenos del virus formulados únicamente con hidróxido de aluminio (19).

Ninguna de las dos vacunas contiene preservantes. Ambas se administran por vía intramuscular, en el lapso de 3 meses, a pesar de la variación en el tiempo de administración de la 2a dosis.

Inmunogenicidad

Ambas vacunas inducen una fuerte respuesta de anticuerpos en mujeres jóvenes, con virtualmente el 100% de seroconversión contra los tipos de VPH presentes en cada vacuna. El pico de anticuerpos suele verse al mes de la 3a dosis, seguido por un descenso en a 2 logaritmos en los siguientes 2 años.

Eficacia

La eficacia de Cervarix para la protección contra la infección persistente por VPH16 y VPH18, después de 4 años, fue del 90,5% (5% IC, 82,0-95,6%). En cuanto a la protección brindada por Gardasil contra verrugas genitales, fue de más del 95%.

Ninguna de las vacunas tiene un efecto terapéutico. Ninguna de las dos vacunas previenen la progresión de carcinomas intraepiteliales CIN 2 o CIN 3 en mujeres que eran portadoras de DNA del VPH al momento de la vacunación (20). En los estudios de eficacia, se demostró un título de anticuerpos protectores 2 a 3 veces mayores entre los 9 y los 15 años, versus un grupo de 16 a 26 años.

Coadministración

Junto a la vacuna cuadrivalente (DTP y antipoliomielitis), en un estudio comparativo con la administración por separado, tanto Cervarix como Gardasil fueron seguras y generaron respuestas a cada uno de los antígenos, tanto en la administración conjunta como por separado (21). Gardasil fue evaluada y se considera segura e inmunogénica con Menactra (antimeningocócica) y antihepatitis B y A (22,23). Finalmente, la misma Gardasil fue valorada en pacientes de 7 a 12 años de edad, con infección por el VIH, y en hombres infectados con VIH. El perfil de seguridad fue similar al placebo en los pacientes (24). La seroconversión fue mayor al 95% para los 4 antígenos de Gardasil.

Mecanismo de protección

Existen varias razones para pensar que los anticuerpos neutralizantes son los efectores primarios, quizá exclusivos, de las vacunas a VLPs. En muchas vacunas antivirales, este tipo de anticuerpos son los efectores de las defensas. En segundo lugar, se verifica una transferencia pasiva de defensas en animales de experimentación sometidos a vacunas antivirales experimentales, a VLPs. En tercer lugar, es poco probable que la citotoxicidad mediada por células tenga un rol en la protección contra el VPH, ya que se sabe por fisiopatología y virología molecular que los viriones de papilomavirus son icosaédricos, desnudos y de ensamblaje nuclear. Por ende, la proteína L1 no se despliega en la superficie celular, en contraste con otros virus.

Ambas vacunas inducen una alta protección contra la enfermedad, aunque Gardasil induce predominantemente una respuesta Th2 y Cervarix una respuesta Th1, por diferencias en los tipos de coadyuvantes(21,23). Las infecciones por el VPH, involucradas en la carcinogénesis cervical, se encuentran confinadas al epitelio del tracto genital y la vía de llegada del virus no es por diseminación sistémica. Por ende, solamente anticuerpos de la mucosa genital podrían ser mediadores de protección contra la infección por el VPH y por ende contra el cáncer genital.

Ambas vacunas son suministradas por inyección intramuscular, y por esta ruta no inducen grandes cantidades de IgA secretoria, la cual es el tipo principal de anticuerpos que media las defensas en membranas mucosas, como la vagina. Afortunadamente, las secreciones de mucus cervical contienen grandes cantidades de IgG, la mayor parte de las cuales son transudadas desde el suero. Es posible que la protección sea resultado de exudación directa de anticuerpos séricos en la puerta de entrada en mucosa vaginal, especialmente a nivel de los queratinocitos basales, que se sabe son el sitio de acumulación y latencia del virus (25). Se conoce el proceso de entrada a los queratinocitos, y este es precedido por la unión del virus a la membrana basal del epitelio. Se precisa de un traumatismo a este novel (generado por las relaciones sexuales) y la consecuente exposición de los queratinocitos a las partículas virales infectantes. Este proceso lleva habitualmente varias horas, lo que permite una ventana temporal para la acción neutralizante de los anticuerpos anti L1.

Duración de la protección

Indicaciones

A. Mujeres jóvenes: las dos vacunas han sido adoptadas en muchos países. La liberación de la aplicación se ha basamentado en los datos de eficacia y seguridad a partir de estudios pivot. En el año 2006, Gardasil fue aprobada por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de Norteamérica, para su aplicación en pacientes de 9 a 26 años de edad, con el objetivo de prevenir las lesiones genitales externas relacionadas a VPH6, 11, 16 y 18 y cáncer de cérvix. En el año 2009 la misma entidad aprobó el uso de Cervarix para la prevención de carcinoma cervical relacionado a VPH 16 y 18, en mujeres de 9 a 25 años de edad. En algunos países, ambas vacunas son indicadas hasta los 45 años de edad

El grupo etario “blanco” de la vacunación es el de niñas de 11 a 12 años de edad, donde se asume aún no ha habido actividad sexual, y que tiene una alta respuesta inmunógena a las vacunas.

B. Varones jóvenes: solamente Gardasil es aprobada para su uso en hombres. En el año 2009, con base en estudios de seguridad y en resultados clínicos, se obtuvieron resultados de eficacia del 89% para protección contra los tipos virales de la vacuna y relacionados a verrugas genitales. Fue aprobado en ese año el uso de la vacuna en varones de 9 a 26 años de edad, para la prevención de verrugas genitales. Datos derivados de estudios en hombres que tienen sexo con hombres, demostraron una disminución estadísticamente significativa de cáncer anal, por lo que extendió la indicación a la prevención de esta patología.

C. Mujeres mayores: En países como Australia, las vacunas han sido aprobadas para mujeres de hasta 45 años de edad.

Precauciones y contraindicaciones

No se contraindican en inmunosuprimidos, ya que son vacunas no infectantes. Sin embargo, no se tienen estudios de efectividad en estas poblaciones. En cuanto al embarazo, no se ha demostrado efectos negativos, sin embargo se sugiere no administrarlas hasta que se tengan evidencias más fuertes en cuanto a su perfil de seguridad.

Hipersensibilidad o alergia

Debido a que Gardasil es una vacuna recombinante producida en S. cerevisiae, se contraindica en personas con una historia de hipersensibilidad inmediata a levaduras o a cualquier componente de la vacuna (26). Cervarix se contraindica en personas con una historia de alergia o hipersensibilidad a cualquier componente de la vacuna. Las jeringas prellenadas de la vacuna bivalente no se deben utilizar en personas con alergia al látex, pues las jeringas tienen látex en la porción terminal del émbolo (27).

El más frecuentemente reportado es el síncope, que suele verse más frecuentemente en adolescentes y en los primeros 15 minutos de la aplicación de la vacuna cuadrivalente (8,2 por 100.000 dosis) (28).

Vacunación en pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana

Las mujeres infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana se encuentran en una situación de riesgo significativamente mayor que las no infectadas, para el desarrollo de una infección persistente y posterior progresión a lesiones cervicales precancerosas e invasivas, adicionalmente, la incidencia de cáncer cervical aumenta con la severidad de la inmunodepresión. Por otro lado, la recurrencia de las lesiones precancerosas es común en pacientes con infección por el VIH. Jessica Kahn et al (29) publicó recientemente un trabajo en el cual se demuestra que la vacuna cuadrivalente es segura e inmunogénica en pacientes de 16 a 23 años de edad, entre el 2008 y el 2011, midiendo tasas de seroconversión por títulos medios geométricos (GMTs, siglas en inglés) y comparando con controles sanos, utilizando métodos univariados. Las conclusiones señalan que pacientes seronegativas para VPH y sin DNA VPH, las respuestas vacunales fueron similares a las del grupo control, sin mayor tasa de efectos adversos.

Esquemas alternativos de administración

Como mencionábamos antes, el plateau para ambas vacunas se tiene a los 2 años del inicio del esquema. Sin embargo, estudios de seguimiento de inmunogenicidad se han llevado a cabo con esquemas alternativos, lo que tendría implicancias para países subdesarrollados. Un estudio llevado a cabo en Vietnam, midió la respuesta inmunológica fundamentada en niveles de anticuerpos séricos, utilizando 3 métodos alternativos de calendarización de la vacuna Gardasil (0, 3, 9 meses; 0, 6 y 12 meses; 0, 12 y 24 meses), en adolescentes. La inmunogenicidad demostrada con los 3 esquemas cumplió criterios de no-inferioridad en comparación con el esquema clásico, para los 4 serotipos incluidos en la vacuna. Los resultados de este estudio inclusive sugieren que dos dosis, en esquema 0, 12 meses, podrían brindar una protección similar. Estas evidencias que apoyan una flexibilidad en la dosificación, son de importancia al valorar campañas de salud pública (30).

Posibilidad de reemplazo de serotipos

De acuerdo con principios básicos de ecología, si existiera competencia entre 2 o más tipos diferentes de VPH por la ocupación de un nicho ecológico referente a la infección natural, la eliminación de un tipo llevaría al incremento en la expresión del competidor. Existen varias aproximaciones diagnósticas para determinar si existe esta tendencia epidemiológica, como por ejemplo la construcción de curvas de Kaplan-Meier y modelos de Cox para evaluar la adquisición secuencial y el clearence de tipos diferentes de VPH. En un estudio publicado el año pasado, se pudo evidenciar que no existen indicaciones de que los prerrequisitos biológicos para el reemplazo de serotipos estén presentes en el campo del VPH. Más aun, la protección cruzada demostrada entre los serotipos vacunales y la mayoría de los serotipos oncogénicos aleja esta posibilidad, e incluso el reemplazo por serotipos no oncogénicos o con menor potencial oncogénico determinaría un saldo positivo a mediano o largo plazo. De todos modos, ante la aparición de esta tendencia, las siguientes generaciones de vacunas deberían de incluir estos serotipos o tenes otras aproximaciones profilácticas (31).

Vacunas de segunda generación

Existe la necesidad de contar con vacunas de segunda generación, de bajo costo y de aplicación masiva que permitan disminuir sensiblemente el número de carcinomas cervicales en la población.

El mecanismo de ensamblado de una VLP es extremadamente complejo, considerando que es una supra-estructura proteica que está compuesta por unos 2.8 millones de átomos que deben ordenarse correctamente en el espacio para adoptar una estructura definida. Sólo basta compararla, como ejemplo, con los 21 átomos de la aspirina, para comprender la magnitud del problema desde el punto de vista atómico-molecular. Las VLPs obtenidas mediante este novedoso procedimiento han demostrado ser morfológicamente e inmunogénicamente idénticas a las VLPs que componen las vacunas comerciales pero con un costo de producción estimado que permitiría obtener vacunas a precios sensiblemente menores a los actuales. Asimismo, las VLPs producidas en bacterias han demostrado ser comparables en cuanto a pureza, estabilidad y características fisicoquímicas, con las VLPs producidas en células eucariotas (32).

Implementación de vacunas en un sistema de salud pública

Este punto es de interés social y a la vez de resaltar en este artículo de revisión, pues se ha demostrado un mejor cumplimiento de las metas de vacunación realizando vacunaciones en las escuelas, como se implementó en Paraguay en el 2012 y 2013. En un estudio llevado a cabo en Brasil (33), fueron enrroladas niñas que asistían en forma regular a escuelas públicas y privadas, previa entrevista con los padres una semana antes del inicio del esquema vacunal, a fin de clarificar las dudas y explicar los detalles del proyecto. En este caso se administró la vacuna cuadrivalente en esquema 0, 2 y 6 meses. El 96% (1513 de 1574) de las niñas fueron vacunadas. La principal causa para evitar la participación de las niñas fue el miedo a preconceptos injustificados pero que tuvieron tierra fértil en la población en general, inherentes a relacionamientos injustificados con una supuesta esterilidad secundaria a la vacunación. Este estudio demostró que la estrategia de comprometer a los centros estudiantiles en esta medida de salud pública tiene un alto rendimiento.

Reflexión final

La importancia de la vacunación contra el virus del papiloma humano es de notoria relevancia, como medida de salud pública que permitirá disminuir en el mediano plazo la tasa de incidencia del cáncer de cuello de útero. Debe tenerse en cuenta que existe una competencia comercial instalada desde el momento de la creación de dos diferentes vacunas, que fueron lanzadas al mercado mundial en forma casi simultánea. Es obligación del cuerpo médico de cada país, la valoración y revaloración de la eficacia de las campañas de vacunación, en nuestro caso, con el sistema de aplicación de vacunas en los centros de estudios secundarios del país. Por otro lado, pareciera ser de importancia la diferencia encontrada en ciertos estudios a favor de la protección cruzada brindada por la vacuna bivalente, característica a considerar ya que hemos adoptado la cuadrivalente en el esquema nacional. La valoración sistemática de la evidencia científica, sin dejar de observar posibles sesgos y relativizando los resultados de estudios que sean auspiciados por cada una de las compañías con las patentes respectivas, permitirá escoger el esquema más adecuado a la prevención de un flagelo que ha azotado a nuestra población femenina desde siempre.

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