INTRODUCCIÓN

El cáncer sigue siendo una causa importante de muerte en los niños. Aunque los niños representan sólo el 1% de todos los pacientes con neoplasias malignas¹, en los países desarrollados es la segunda causa de muerte en niños mayores de un año después del trauma². En el Paraguay el cáncer es la segunda causa de muerte en niños de 1 a 19 años³.

En los años de la década de 1960, la probabilidad de la supervivencia de un niño con cáncer era de menos del 25%, mientras que hoy supera el 80%^1-2,4-6. Este importante cambio se ha producido a través de significativos progresos en la comprensión de la biología del tumor, la creación de equipos de atención multidisciplinaria especializada, mejoras en la terapéutica, el establecimiento de centros especializados de investigación para la realización de estudios clínicos y la evolución de grupos cooperativos como mecanismo para la investigación clínica⁷.

Los regímenes actuales de tratamiento del cáncer están asociados con complicaciones reversibles que pueden requerir admisión en las unidades de terapias intensivas⁸. El 30% de los pacientes con cáncer pediátrico pueden requerir los servicios de cuidados intensivos; representando el 10% de las admisiones^9,10. En los pacientes que requerían ventilación mecánica prolongada la mortalidad era casi el 100% de mortalidad comparado a una supervivencia del 100% en los que recibían el cuidado postoperatorio sin complicaciones^9-11.

Los cuidados posoperatorios se describen como el motivo de ingreso más frecuente. La sepsis e insuficiencia respiratoria son responsables de aproximadamente dos tercios de los ingresos no quirúrgicos a la UCIP ^12-14. Los niños ingresados para cuidados postoperatorios tienen una tasa de mortalidad baja, de hasta 4% ^_9,11,15) y su pronóstico no difiere de la población general de ingresados en Cuidados Intensivos Pediátricos. La mortalidad de los casos de causas médicas es mayor. El estudio multicéntrico de Dalton et al. mostró una tasa de mortalidad del 13,3% en niños con cáncer ingresados por causas no quirúrgicas¹¹ y otro estudio multicéntrico realizado por Zinter et al. en pacientes con cáncer ingresados a UCIP registró 6,8 % de mortalidad¹⁶.

Diversos estudios se han realizado en cuidados intensivos pediátricos y han establecido los factores de riesgo de mortalidad de los pacientes oncológicos. Butt et al.⁴, encontraron asociación entre la presencia de sepsis, soporte inotrópico, ventilación mecánica por hipoxemia, la neumonitis intersticial y la encefalopatía. Por su parte, Sivan et al.⁵, reportaron que un mal resultado estuvo asociado con leucopenia grave (<1.000/mm³), insuficiencia renal aguda y deterioro del sistema nervioso central. En general, al igual que en la población corriente de UCIP, el grado de insuficiencia multiorgánica está sistemáticamente relacionado con el pronóstico; si son tres o más órganos afectados la mortalidad supera el 70%^10,15,17,18.

El tipo de cáncer influye también en la mortalidad en UCIP, en general los niños con tumores sólidos tienen una tasa de mortalidad menor que aquellos con enfermedades malignas hematológicas^13,17. La necesidad de ventilación mecánica o soporte inotrópico está asociada con peor pronóstico ^10,13,17,18. La mortalidad oscila de 54% a 100% en las diversas series^11,18,19. Los niños ingresados en la UCIP antes del inicio de la quimioterapia tienen un mejor pronóstico que los admitidos después⁹.

Los protocolos de tratamiento traen como consecuencia la necesidad de diversos tipos de apoyo, entre ellas los cuidados intensivos pediátricos. Esta situación está evidenciada por la mejoría en la atención de los niños oncohematológicos en el Paraguay^21,22. El objetivo de este estudio es determinar la asociación de factores de sociodemográficos, clínicos, laboratoriales con la mortalidad en pacientes con cáncer ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hospital de Clínicas. Este trabajo permite una precoz y correcta estratificación de los factores de riesgo de los pacientes hematoncológicos de manera a fortalecer las distintas conductas terapéuticas y así reducir la tasa de mortalidad.

PACIENTES Y METODOS

RESULTADOS

DISCUSIÓN

Actualmente, la sobrevida a cinco años para los niños con neoplasia supera el 80%, la que se atribuye en gran parte a los avances del diagnóstico molecular, terapias dirigidas y los cuidados de apoyo intensivos²⁴. A pesar de estas mejoras, los recursos de cuidados críticos siguen siendo cruciales para esta población. Hasta un 38% de los pacientes con cáncer pediátrico requieren al menos un ingreso a la UCIP dentro de los tres años siguientes al diagnóstico^9,11. Estos ingresos son en gran parte por la disfunción de órganos e infecciones, con mortalidad muy superior a la de la población general en UCIP^{5,12,13,17,25-29}.

Los niños y adolescentes con cáncer hospitalizados en UCI pertenecen a un grupo heterogéneo, complejo y difícil en términos de manejo clínico. La mortalidad es más frecuente que en otros grupos de enfermedades y las variables pronósticas se describen en escaso número de artículos científicos. En esta serie, La mortalidad hallada fue de 19,33 %; los pacientes de 10 años y más fallecieron con mayor frecuencia comparados con los menores de 10 años. Datos proporcionados por el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) sobre estadísticas del cáncer en la población de los EE. UU. revelan que la supervivencia es menor en los adolescentes que en los niños más jóvenes. El índice de supervivencia a 5 años para la leucemia linfoblástica aguda en el período de 2007 a 2013 fue de 91 % para niños menores de 15 años en comparación con 74 % para adolescentes de 15 a 19 años²⁴. En el estudio de Samudio et al²², la sobrevida en niños y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda, fue en general mayor en los pacientes entre 1 a 9 años. En nuestro estudio la leucemia linfoblástica aguda constituyó el 37,3% de los pacientes, las consideraciones anteriores pudieran justificar el riesgo.

El cáncer hematológico tuvo mortalidad más elevada que el cáncer de tumores sólidos, en concordancia con otros autores^10,13,30. Esto probablemente se explique en el hecho de que estos pacientes tienen características intrínsecas más graves y complejas, sometidos a inmunosupresión y citotoxicidad del tratamiento¹⁰. Especialmente la leucemia mieloide aguda al igual que los trabajos de Zinter et al¹⁶, y Maude et al³¹.

Los pacientes admitidos por motivos de urgencia con respecto a los programados presentaron mayor riesgo de mortalidad, hallazgos similares descriptos por Ben Abraham et al.¹⁸ y Ali et al.³⁰. En cuanto a los motivos de ingreso que se asociaron con mortalidad fue la insuficiencia respiratoria igualmente descripto por Butt el Al⁴. Además hubo asociación entre la mortalidad y el choque séptico al igual que los descriptos por varios trabajos^{4,5,11-13,17,18,27}, así como la asociación de insuficiencia respiratoria y choque.

Respecto al diagnóstico clínico del ingreso encontramos asociaciones con la mortalidad a la hipertensión endocraneana similar a los de Butt et al³ y Silvan et al⁴; asociados a encefalopatías como en diferentes investigaciones^{4,5,12,27,32,33}. La mucositis también representó un factor de riesgo de mortalidad en este trabajo. Se conoce que los pacientes con cáncer pediátrico enfrentan un mayor riesgo de infecciones del torrente sanguíneo de origen nosocomial en la mayoría de los casos asociadas con el uso de catéter venoso central, inmunosupresión grave y prolongada, neutropenia y otras alteraciones de los mecanismos de defensa del huésped, inducidas por la quimioterapia^34,35. La mucositis constituye un efecto secundario grave de la quimioterapia y la radioterapia en varios protocolos de tratamiento del cáncer, comprende daño inflamatorio complejo a la mucosa del tracto digestivo completo³⁶. El paro cardíaco al ingreso si bien no se ha reportado en otro estudio como factor de riesgo de mortalidad en enfermedades oncohematológicas en UCIP, pero es conocida su relación con alta mortalidad en pacientes generales en la Terapia Intensiva Pediátrica³⁶.

La neumonía nosocomial, tanto la adquirida en o fuera de la UCIP, es una entidad frecuente en pacientes inmunocomprometidos como los que se encontraron en esta investigación. Es difícil de comparar con la literatura esta situación por la heterogeneidad de esta comorbilidad a veces planteada solamente como sepsis.

En relación con el estado nutricional, la obesidad estuvo asociada a la mortalidad en este trabajo; si bien no se reporta asociación entre la obesidad y mortalidad entre pacientes oncológicos en UCIP, el SEER²⁴ describió que la mortalidad en pacientes críticos ajustada por riesgo aumenta significativamente a medida que el peso por estatura / IMC aumenta en los rangos de sobrepeso y obesidad.

En cuanto a signos clínicos, la midriasis fue la única asociada al desenlace, lo cual no se ha hallado como factor de riesgo de mortalidad en pacientes pediátricos con cáncer, pero se presenta frecuentemente en otras situaciones de mal pronóstico como las convulsiones, los tumores cerebrales y la insuficiencia neurológica. Además, es componente de las puntuaciones de los Escores de riesgo de mortalidad^24,28,37. Las convulsiones; a pesar de que no hemos encontrado en la literatura relación directa con mortalidad como en este trabajo, está asociada a las encefalopatías, a los tumores cerebrales y a la falla orgánica neurológica.

En cuanto al tratamiento administrado, la necesidad de ventilación mecánica y la necesidad de ventilación en la primera hora se asociaron con la mortalidad coincidentes con varios trabajos^13,38,39. La necesidad de administrar derivados sanguíneos por transfusiones, como factor de riesgo está probablemente dada por la urgencia de manejar con derivados sanguíneos a los numerosos pacientes oncológicos graves con aplasia en esta cohorte. La utilización de antifúngicos fue otro de los factores asociados; no se describe en estos mismos términos en la literatura, pero Fiser et al³³ refieren como riesgo de mortalidad a la sepsis por hongos. La administración de diuréticos como factor de riesgo en esta población se presenta en situaciones críticas como la insuficiencia renal y la sobrecarga hídrica frecuentemente vistos en los pacientes graves en sepsis.

De los estudios laboratoriales se encontró asociación con la mortalidad al recuento absoluto de Neutrófilos (RAN) menor de 1.000 por mm3, RAN menos de 500 por mm3 y RAN menor de 100 por mm3. Los trabajos de Sivan et al⁴ y Meyer et al¹⁵ concluyeron que la gravedad de la leucopenia con neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 / mm³) influye significativamente en el mal pronóstico. El recuento de plaquetas menor a 50.000 por mm³, no descripta en forma aislada como factor de riesgo, sin embargo, constituye un elemento de la insuficiencia hematológica. No ha encontrado publicación que reporte a la bilirrubina aumentada en forma aislada un factor de riesgo en pacientes oncológicos, salvo en la población general pediátrica que ingresa a UCIP²⁸, así como también constituye uno de los elementos de la falla hepática, situación descripta por otros autores^32,40. La creatinina aumentada, asociada a falla renal fue descripta como factor de riesgo^14,25,32, al igual que esta serie. La hipoalbuminemia al ingreso en una UCIP asociada a mortalidad como la hallada en este trabajo, se asocia con una mayor mortalidad a los 60 días, mayor duración de la ventilación mecánica y menor probabilidad de alta en la UCIP. Estas asociaciones son independientes de la magnitud de la respuesta inflamatoria, la gravedad clínica y el estado nutricional⁴¹.

La relación presión arterial de oxígeno sobre fracción inspirado de oxígeno (PaFiO2) es una constante de medición de la hipoxemia cuyo valor normal oscila entre 400 y 500, constituye un conocido factor de riesgo al ingreso de pacientes pediátricos a UCIP y es una de las variables en las diversas escalas de riesgo de mortalidad pediátrica ^₃₇₎ en este trabajo la PaFiO2 menor a 200, tuvo asociación con la mortalidad.

Todas fallas orgánicas (fallas hemodinámicas, respiratoria, renal, hematológica, hepática y neurológica) durante la internación en UCIP de estos pacientes se asociaron con la mortalidad. Las fallas orgánicas múltiples son consideradas como la "variable de oro"³³, es decir, las que se relacionan con peor resultado y han mostrado una correlación entre el número de la insuficiencia de órganos y la mortalidad. El fallo de uno, dos, tres y cuatro órganos corresponden a la tasa de 6% de mortalidad, 40%, 70% y 80-100%, respectivamente^10,11. Esta proporcionalidad es casi constante en los estudios, y demuestra la relación de los sistemas en el fracaso y una mortalidad del 70%.

En cuanto al número de drogas vasoactivas utilizadas para mantener la estabilidad hemodinámica se asociaron a mortalidad las siguientes 3 drogas; 4 drogas o más al igual que varias investigaciones^10,16,42.

La mortalidad hallada fue de 19,33 %, la mortalidad esperada por el PRISM fue de 8,48% y por PIM2 de 12,78%. Diversos trabajos^17,40 demostraron que estas escalas no estiman correctamente la mortalidad en pacientes oncohematológicos. Pero las escalas predicen la calidad de la atención en la UCIP, el riesgo de mortalidad y permite describir la gravedad al ingreso como referencia en ensayos clínicos. El puntaje PRISM promedio fue de 14,77 puntos en los fallecidos y 7,07 entre los sobrevivientes y por la Escala de PIM2 el puntaje entre los fallecidos en promedio fue de 29,62 y entre los sobrevivientes de 8,75, estos hallazgos nos indican que los pacientes que fallecieron ingresaron a la unidad con mayor gravedad. En el análisis bivariado tomando como punto de corte los puntajes de PRISM igual o mayor a 14 con RR 3,02 y PIM2 igual o mayor que 10 que resultó con un RR 8,78, lo que nos muestran que por encima de estos puntajes de corte la mortalidad es significativa. En el análisis multivariado solo cinco variables se asociaron con la mortalidad; edad ≥10 años, PIM2 con puntaje ≥10 puntos, la presencia de mucositis, la falla neurológica y la falla renal.

Entre las limitaciones del estudio se puede mencionar su carácter retrospectivo, de un solo centro y las dificultades de las modalidades terapéuticas disponibles en el país. Sin embargo, constituye el primer análisis de factores de riesgo de mortalidad de los niños con cáncer admitidos en una UCIP de gestión pública en un país de recursos limitados como el Paraguay.