INTRODUCCIÓN

El metotrexate (MTX) es un antimetabolito del ácido fólico(¹), que comenzó a utilizarse desde la década de los cincuenta para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) y artritis psoriásica(²). El MTX es un medicamento económico y con baja tasa de efectos adversos en comparación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs). El MTX tiene diferentes mecanismos de acción con acciones como antiinflamatorio, antiproliferativo e inmunosupresor(³).

En cuanto al efecto antiinflamatorio, el MTX induce la liberación extracelular de adenosina, actuando sobre los receptores A2 y A3, impidiendo la síntesis de sustancias proinflamatorias (TNF-α e IFN-γ). Una vez dentro de la célula, los poliglutamatos de MTX se unen de forma competitiva (y con mayor afinidad que la enzima DHFR) a varias enzimas e inhiben su función, estas enzimas son DHFR, timidilitado sintasa (TYMS) y 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa (AICAR formiltransferasa). Al inhibir la AICAR formiltransferasa, se genera acumulación intracelular de AICAR, que conduce a mayor liberación de adenosina en la sangre. Este mediador activa recepto- res extracelulares A2a, A2b y A3 en los monocitos y los macrófagos, inhibe la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF), IL-6 e IL-8, promueve la transcripción de ARNm para el receptor antagonista de IL-1 y aumenta la secreción IL-10, potente antiinflamatorio. La activación de los receptores de adenosina sobre las células endoteliales humanas inhibe la producción de IL-6 e IL-8 y disminuye la expresión de E-selectina en la superficie celular(⁴).

La toxicidad del MTX por vía oral se ha descrito como dosis dependiente y también idiosincrático. Las dosis iniciales de 20 mg han demostrado mayor eficacia, pero mayor incidencia de intolerancia. Las dosis iniciales de 12,5-20 mg/semana por vía oral comparadas con dosis bajas de 5-10 mg han demostrado mayor eficacia sin aumento de toxicidad. En estudios retrospectivos la vía parenteral ha evidenciado menos reacciones adversas gastrointestinales, probablemente por la mayor biodisponibilidad(⁵).

Efectos secundarios del MTX como estomatitis ulcerativa, náuseas, vómitos, dolor abdominal, entre otros, se presentan en aproximadamente 10% de los pacientes con psoriasis y AR. Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con mal cumplimiento, eficacia insuficiente y/o efectos secundarios gastrointestinales (cuando el MTX se administra por vía oral) se debe considerar el espaciamiento de la dosis, o bien el cambio a la vía de administración subcutánea, bien sea a la misma dosis o a la dosis mínima eficaz(⁶).

Para evitar efectos adversos e intolerancia, se ha recomendado la prescripción de al menos 5 mg de ácido fólico por semana cuando se administra MTX, debido a que reduce significativamente la toxicidad hepática e intolerancia gastrointestinal sin afectar la eficacia clínica(⁵), asimismo, es importante el control de pacientes de edad avanzada que consumen el fármaco algunos estudios confirman que la edad no influye en la eficacia de este fármaco, sin embargo, en las personas mayores de 65 años se ha observado un incremento de los efectos adversos, debido al deterioro de la función hepatorenal y la disminución de reservas de folato en esta población(⁷).

En la práctica clínica diaria, muchos de los efectos adversos graves del MTX en los adultos mayores vienen ocasionados por errores en la administración, por lo que, se debe prestar atención a las prescripciones de las dosis, los medicamentos que pueden inducir toxicidad al consumirlos conjuntamente con MTX, y la valoración de posibles factores de riesgo de toxicidad(⁷).

Las guías de tratamiento coinciden en que el MTX debe ser el fármaco de primera línea para la AR y artritis psoriásica(⁸,⁹), dado su bajo costo y buen perfil de seguridad, actualmente es el medicamento más utilizado para el tratamiento de la AR en todo el mundo y ha resultado ser más efectivo que otros FARMEs(⁴), existiendo un bajo porcentaje de efectos adversos en contraposición a una alta efectividad, tolerancia y seguridad. Aun así, no se pueden pasar por alto los reducidos casos en los que se presentan dichos efectos, las razones y las medidas o recomendaciones que se pueden implementar para evitarlos. El objetivo de estetrabajo fue describir los efectos adversos al metotrexate en pacientes de una Consulta Externa de Reumatología.

MATERIALES Y METODOS

El estudio fue de tipo descriptivo, retrospectivo, transversal, se revisaron 1.441 historias médicas, de las cuales se seleccionaron 202 historias de pacientes que tenían indicación de metotrexate, se excluyeron 52 historias porque no tenían consulta sucesiva, quedando para el análisis 150 historias clínicas de pacientes que recibieron MTX en una Consulta Externa de Reumatología de un centro privado en el Centro Clínico Universitario de Oriente en Ciudad Bolívar, Venezuela. Se recolectaron datos sociodemográficos, tipo de enfermedad reumática, medicación, efectos adversos al MTX y desenlace tras el efecto adverso. Los datos del estudio se registraron manualmente en un formulario de Google Forms, de donde se generó automáticamente una base de datos en el programa Microsoft Excel® 2010; se utilizaron técnicas descriptivas como la media, desviación estándar, además de distribución de frecuencias.

Este trabajo contó con la aprobación del Comité de trabajo de grado de la Universidad de Oriente bajo el código TGM-12-14 de la Universidad de Oriente, Venezuela.

RESULTADOS

La muestra estudiada estuvo representada por 150 pacientes, la edad promedio fue 50,2±14,3 años. El sexo predominante fue el femenino con 83,3% (n=125). Los pacientes tenían en promedio 12,72±6,26 años de estudio, con un tiempo de evolución de su enfermedad de 6,5±7,8 años. El tiempo promedio recibiendo MTX fue de 29,2±43,4 meses (Tabla 1).

La indicación más frecuente del MTX fue para el tratamiento de la AR en 56,0% (n=84), seguido de osteoartritis erosiva de manos refractaria en 5,3% (n=8) y espondiloartritis en 4,7% (n=7) como se muestra en la Tabla 2. En la Tabla 3 se muestran las dosis de MTX que recibieron los pacientes en forma inicial y en la última consulta, siendo la dosis inicial más frecuente la de 15 mg con 37,3% (n=20), seguido de 10 y 15 mg con 26,0% y 13,3%, respectivamente. La dosis de MTX más frecuente en la última consulta fue de 15 y 20 mg con 42,0% y 16,7%, respectivamente.

En la Tabla 4 se muestran los efectos adversos al MTX, que estuvieron presentes en 16,7% (n=25). Los efectos adversos más frecuentes fueron intolerancia gástrica en 36,0%, seguido por decaimiento y elevación de transaminasas con 24% y 20%, respectivamente.

No se observó relación entre la presencia de efectos adversos y la dosis recibida de MTX (Tabla 5). Los desenlaces tras el efecto adverso al MTX se resumen en la Tabla 6, de los 25 pacientes que presentó algún efecto adverso, se presentó un efecto adverso mayor en 12 pacientes, ameritando cambio de terapia, lo que representó un 8% del total de la muestra. No hubo casos de muertes por MTX.

DISCUSIÓN

En el presente estudio con una población predominantemente femenina, con una edad promedio sobre la 6ta década de la vida, con un tiempo de evolución de la enfermedad de 6,5 ± 7,8 años, y con un promedio de más de 2 años recibiendo el MTX. Los estudios de Barral et al.10 y Rangel(⁸), evaluando efectos adversos al MTX y que mencionaremos más adelante estudiaron pacientes con tiempo de evolución de enfermedad similares.

El MTX es un fármaco ampliamente usado y se considera la piedra angular en el tratamiento de muchas enfermedades reumáticas, debido a su efectividad, perfil de seguridad aceptable y bajo costo. A pesar de sus efectos beneficiosos, el MTX tiene efectos adversos serios como toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad y supresión de la médula ósea, aunque afortunadamente son raros; transitorios o reversibles en días a semanas de suspensión. En contraste, los eventos adversos gastrointestinales son comunes, y se ha reportado que afecta hasta el 66% de los pacientes, lo cual lleva a que hasta 12% de los pacientes con AR y otras enfermedades como la artritis psoriásica, suspendan el MTX entre los 6 meses a 2 años de tratamiento(⁸,⁹).

Como reportan las guías de tratamiento de AR(¹⁰,¹¹,¹²) y artritis psoriásica(¹³,¹⁴) el metotrexate sigue siendo el tratamiento de primera línea, inclusive sobre la terapia biológica en la mayoría de los casos. En este estudio, la primera indicación de metotrexate fue para AR con 56%, seguida por osteoartritis erosiva de manos refractaria con 5,3%, indicación controvertida, pero con hallazgos favorecedores como lo muestra Ferrero et al.(¹⁵,¹⁶). En otros estudios comentados en esta discusión, se encontró indicación de 100% para AR en el estudio de Tornero et al.(⁹), en el de Barral et al.(¹⁷) el 100% tenía artritis idiopática juvenil y en el de Bergner et al.(¹⁸), tenía AR en 72,7%, síndrome de Sjögren primario y psoriasis con 9% cada uno, y artritis psoriásica y vasculitis asociada a ANCA con 4,5% cada uno.

En este estudio la dosis más frecuentemente usada de MTX tanto al inicio como en la última consulta en más de un tercio de los casos fue similar a lo reportado por Bergner et al.(¹⁸) donde señalaron que la dosis semanal de MTX fue de 15 mg/semanal; en otros estudios como el de Tornero et al.(⁹) y Rangel(⁸), las dosis media de inicio de la terapia con MTX fueron un poco más bajas con 11 mg y 13,3 mg/semanales, con incrementos de la misma en más de la mitad de los casos; mientras que Barral et al.17 y Solomon et al.(¹⁹), reportaron que la dosis media de metotrexato estuvo ajustada por superficie corporal siendo de 15 mg/m2/semana.

En este estudio reportamos efectos adversos en menos de una cuarta parte de los pacientes, la mayoría de ellos no ameritaron la suspensión del MTX, siendo la intolerancia gástrica la más frecuente. Estos datos concuerdan con lo reportado en estudios previos en donde la tasa de afectos adversos atribuidos al MTX fue igualmente baja(⁸,⁹), mientras que Barral et al.(¹⁷) describieron un porcentaje más alto de efectos adversos más elevada (48,6%) siendo los efectos adversos más frecuentes, vómitos (55%), náuseas (25%), dolor abdominal (20%), inquietud/nerviosismo (38,1%) y elevación de transaminasas (13%). Solomon et al.(¹⁹) reportó una mayor frecuencia de efectos adversos de 87,0% en pacientes con otras condiciones no reumáticas que recibieron bajas dosis de MTX (hasta 20 mg/semana). Bergner et al.(¹⁸) en un estudio sobre el análisis de toxicidad severa al MTX en 22 pacientes, mostraron que dicha toxicidad en pacientes con enfermedades reumáticas estuvo representada por pancitopenia en 81,8%, mucositis en la mitad de los casos y bicitopenia en 13,6%.

En este estudio no encontramos relación entre los efectos adversos al MTX y sus dosis, similar a lo reportado por Barral et al.(¹⁷), encontrando que la dosis semanal utilizada en los pacientes que no presentaron efectos adversos fue superior (15,8mg/m2) que la de aquellos que si los desarrollaron (13,9 mg/m2). En nues- tro estudio un tercio de los pacientes que presentó efectos adversos recibía una dosis de 15 mg/semanal.

Por último, en relación a los efectos adversos al metotrexate, ninguno ameritó cambio del medicamento y no se reportaron muertes por MTX. En un estudio realizado por Tornero et al.(⁹), se interrumpió el MTX en 17,3% de los pacientes por problemas de seguridad farmacológica, mientras que en el estudio de Barral et al.(¹⁷), se suspendió el MTX en más de la mitad de los pacientes (59,8%) por diversas razones, sin embargo, la eficacia del MTX en cuanto al control de la enfermedad se logró en 42%. En un estudio realizado por Bergner et al.(¹⁸) se encontró una mortalidad de 13,6%, sin embargo, es importante destacar que este es un trabajo donde se describen 22 casos de toxicidad grave al MTX en enfermedades reumáticas. Estos hallazgos sugieren que el MTX es un fármaco seguro desde el punto de vista de perfil de seguridad.

En conclusión, en este estudio, la mayoría de los pacientes tuvo buena tolerancia al tratamiento con MTX, los efectos adversos no guardaron relación con la dosis recibida, resultó ser un fármaco bien tolerado, con buen margen de seguridad, no se encontraron efectos adversos que comprometiesen la vida, requiriendo en muy pocos casos cambio de medicamento. Estos datos son la mayoría de los estudios previos sobre este fármaco, que lo mantienen en primera línea de tratamiento en muchas enfermedades reumáticas.