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INTRODUCCIÓN
Productos de origen natural como aquellos derivados de plantas y microorganismos están reemergiendo como una rica fuente de nuevos compuestos activos para el desarrollo de nuevas drogas terapéuticas(1). Las plantas medicinales son todas aquellas utilizadas como parte de las tradiciones y costumbres de una comunidad y capaces de aliviar enfermedades, por lo mismo, las mismas desempeñan un rol importante en el ámbito de la salud humana(2).
Diversas enfermedades involucran procesos inflamatorios, tales como enfermedades autoinmunes, alergias, diabetes, obesidad y cáncer(3). Los fármacos anti-inflamatorios actualmente utilizados en terapia son efectivos, sin embargo presentan desventajas tales como efectos secundarios indeseables o la pobre res- puesta en algunos pacientes(4). Debido a esto, es necesario el desarrollo de nuevos fármacos con actividad anti-inflamatoria. En este sentido, la identificación de plan tas con actividad anti-inflamatoria y la determinación de sus compuestos activos, se presenta relevante(5).
GÉNERO BACCHARIS
El género Baccharis pertenece a la familia Astera- ceae, la cual incluye a más de 400 especies distribuidas desde Estados Unidos a Argentina. Estas especies son arbustos perennes, en su mayoría, y pueden alcanzar hasta los 6 metros de altura(6-8). Las plantas del género Baccharis, son empleadas ampliamente en la medicina tradicional de distintos países, principalmente en Sudamérica, donde algunas especies son conocidas popularmente como carqueja, chilca o jaguareté ka’a. Las partes aéreas de estas plantas son consumidas tradicionalmente en forma de infusiones para el tratamiento de diversas patologías, incluyendo dolencias gastrointestinales, úlceras, fiebre, reumatismo, enfermedades hepáticas, así como también trastornos inflamatorios(6-8).
El género Baccharis y la actividad sobre la respuesta inmune
Entre los principales constituyentes químicos presentes en vegetales del género Baccharis destacan los compuestos fenólicos y terpénicos(7,8). Se ha reportado la presencia de una variedad de compuestos diterpénicos y flavonoides, así también ácidos fenólicos como derivados de los ácidos cinnámico y clorogénico(8). Los diterpenos se encuentran entre los compuestos presentes en mayor cantidad en las especies de este género(7), destacándose los que poseen esqueletos de neo-clerodano, labdano y kaurano(7,8). A pesar del gran número de compuestos aislados, poco se conoce so- bre su actividad biológica y sus mecanismos de acción.
En los últimos años, estudios in vitro e in vivo han mostrado que extractos de diversas especies del género Baccharis poseen actividad inmunomoduladora (Tabla 1). Además, algunos flavonoides aislados de estas especies poseen actividad anti-inflamatoria y como mecanismos de acción se han descrito efectos antioxidantes, acción sobre la modulación de expresión y secreción de citoquinas, además de acción sobre la actividad de la fosfolipasa A2, ciclooxigenasa y lipooxigenasa(5,9,10).
En este trabajo, se realizó una revisión de la literatu ra, publicada hasta el mes de octubre del año 2021 en revistas indizadas, concernientes al efecto de extractos y compuestos de especies del género Baccharis sobre el sistema inmune. Se encontró que las especies más ampliamente estudiadas en cuanto a su actividad biológica sobre el sistema inmune corresponden a B. dracunculifolia y B. trimera. Se resumen a continuación los trabajos encontrados, tanto a nivel de ensayos in vitro como in vivo (Tabla 1).
Actividad sobre células mononucleares
Las células mononucleares del sistema inmune que incluyen a los monocitos/macrófagos y linfocitos, cumplen una función importante en las respuestas inflamatorias y en procesos de regulación y reparación de tejidos(11), sin embargo también se encuentran involucradas en el mecanismo inmunopatogénico de diversas enfermedades(12). Los monocitos/macrófagos, así como los linfocitos participan en el desarrollo y progresión de diversas enfermedades, tales como las cardiovasculares, autoinmunes y el cáncer(11,13).
En estudios centrados en evaluar la modulación de la proliferación de células mononucleares periféricas humanas por extractos de especies de este género, se demostró que B. trimera y B. punctulata inhiben la proliferación linfocitaria inducida por fitohemaglutinina (PHA), un activador policlonal que induce proliferación de linfocitos T, demostrando así una actividad inmunomoduladora in vitro sobre linfocitos(14,15). Resultados similares fueron reportados por Florão y cols. al estudiar los aceites esenciales de las especies B. genistelloides subsp. crispa, B. dracunculifolia y B. gaudichaudiana(16).
En cuanto a la actividad de especies de Baccharis sobre la producción de citoquinas por células mononucleares, se ha reportado que B. punctulata disminuye la producción de la citoquina interferón gamma inducida por PHA en células mononucleares humanas(17). Además, el extracto de B. dracunculifolia también mostró efecto anti-inflamatorio al inhibir la producción de las citoquinas interleuquina (IL) 1β, IL-6 e IL-10 a concentraciones superiores a 50 µg/mL en macrófagos murinos(18). A menores concentraciones (5, 10 y 25 µg/ mL) el extracto crudo de B. dracunculifolia, indujo un aumento de estas citoquinas, mostrando un efecto dosis dependiente(18).
Extractos de B. dracunculifolia exhibieron aumento de la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) en macrófagos, indicando un posible efecto inmunomodulador. Entre compuestos aislados del extracto, óxido de Baccharis y friedelanol incrementaron la producción de H2O2(19). A partir del capullo y el exudado de plantas de esta especie es posible obtener el propóleo verde, un material resinoso fabricado por las abejas Apis mellifera(20), el cual ha demostrado una fuerte actividad anti-inflamatoria, disminuyendo la producción de cito- quinas proinflamatorias, tales como IL-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e IL-12p40(21). Así también, artepilina C, un compuesto obtenido del propóleo verde, inhibió la producción de óxido nítrico (NO) en macrófagos RAW264.7. Además, en células HEK 293, artepilina C redujo la actividad del NF-κB, factor de transcripción que participa en la respuesta inflamatoria, lo que sugiere una potencial actividad anti-inflamatoria(22).
Tabla 1 Actividad inmunomoduladora de algunas especies del género Baccharis.
| Especie | Respuesta | Modelo | Compuesto responsable | Referencia |
|---|---|---|---|---|
| Modulación de la producción de citoquinas pro- y anti- inflamatorias | Macrófagos murinos | Ácido cafeico | Bachiega y cols. (18) | |
| Aumento de la producción de H2O2 | Macrófagos peritoneales murinos | Óxido de Baccharis y friedelanol | Missima y cols. (19) | |
| Reducción de ROS y RNS y secreción de citoquinas pro- inflamatorias | Macrófagos J774A.1 | Propóleo verde brasilero | Szliszka y cols. (21) | |
| Disminución de la producción de NO | Macrófagos RAW264.7 | Artepilina C | Paulino y cols. (22) | |
| B. dracunculifolia | Disminución de actividad enzimática, H2O2, HOCl y capacidad fagocítica | Neutrófilos humanos | NM | Figueiredo- Rinhel y cols (27) |
| Inhibición del edema inducido por TPA y reducción de la actividad de la MPO | Modelo murino de inflamación dérmica inducida por TPA | Aceite esencial | Brandenburg y cols. (44) | |
| Disminución de la respuesta inflamatoria | Modelo murino de colitis | NM | Medeiros Lima y cols. (31) | |
| Disminución de la infiltración de neutrófilos y la producción de NO | Modelo murino de inflamación inducido por LPS | Baccharin y ácido p-cumárico | Ferreira y cols. (33) | |
| Inhibición de la proliferación de linfocitos T inducida por PHA | Linfocitos humanos | NM | Lozza y cols. (14), Burgos y cols. (15) | |
| B. trimera | Aumento de la expresión de NADPH oxidasa e iNOS en neutrófilos y mejora del sistema antioxidante | Modelo de inflamación induci- do por APAP en ratas Fischer | NM | Pádua y cols. (26) |
| Reducción del edema | Modelo murino de edema inducido por carragenina | Flavonoides | Nogueira y cols. (34) | |
| B. punctulata | Reducción de la proliferación celular inducida por PHA y la producción de interferón gamma | Células mononucleares peri- féricas humanas | NM | Burgos y cols. (17) |
| Reducción del edema | Modelo murino de edema inducido por TPA | Aceite esencial | Ascari y cols. (45) |
NM: no mencionado.
Entre otras especies estudiadas de este género se encuentran B. latifolia y B. pentlandii. Éstas mostraron actividad anti-inflamatoria en macrófagos peritoneales murinos inhibiendo la producción de prostaglandina E2 (PGE2). Fracciones obtenidas de B. obtusifolia, B. latifolia, B. pentlandii y B. subulata inhibieron la producción de leucotrieno C4 (LTC4) en los macrófagos. Además, las fracciones de estas cuatro especies inhibieron la producción de NO y TNF-α en macrófagos estimulados con lipopolisacárido (LPS), mostrando actividad anti- inflamatoria sobre la respuesta de los macrófagos(23).
Acción sobre neutrófilos
Los neutrófilos son los leucocitos de mayor abundancia en el torrente sanguíneo y participan en la destrucción de patógenos mediante la fagocitosis, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), liberación de sus gránulos citoplasmáticos y la liberación de trampas extracelulares (NET)(24,25).
La producción de ROS por parte de los neutrófilos involucra la activación del complejo NADPH oxidasa durante la fagocitosis. En neutrófilos de un modelo de inflamación inducido por acetaminofeno (APAP) en ratas Fischer, B. trimera mejoró el sistema de defensa antioxidante e inhibió la expresión de NADPH oxidasa e iNOS(26).
Figueiredo-Rinhel y cols(27) reportaron que el extracto hidroalcohólico de B. dracunculifolia es capaz de modular selectivamente las funciones efectoras de neutrófilos humanos al inhibir la actividad de las enzimas NADPH oxidasa y mieloperoxidasa (MPO) y disminuyendo la producción de H2O2, hipoclorito y la fagocitosis, sin afectar la capacidad de desgranulación celular y la actividad microbicida, ni la expresión de receptores tipo Toll. Esta modulación sobre las propiedades biológicas de los neutrófilos mediada por el extracto de
B. dracunculifolia puede mejorarse mediante el empleo de liposomas, reportado tanto en modelos in vitro como in vivo(28).
El potencial anti-inflamatorio de aceites esenciales de las especies B. articulata, B. genistelloides sub- sp. crispa, B. dracunculifolia y B. gaudichaudiana fue evaluado por Florão y cols. mediante el análisis de sus propiedades antiquimiotácticas sobre los granulocitos. Los resultados mostüraron que los aceites esenciales de B. dracunculifolia y B. articulata inhibieron significativamente la migración de granulocitos humanos inducida por caseína, un potente quimioatrayente de neutrófilos(16).
Actividad anti-inflamatoria en modelos in vivo
Diversas especies de Baccharis han sido evaluadas en diferentes modelos de inflamación, siendo B. dracunculifolia una de las especies más estudiadas in vivo.
El extracto de B. dracunculifolia inhibió la formación de edema en un modelo murino de inflamación inducido por carragenina(29) y mostró actividad anti-inflamatoria a nivel intestinal en un modelo de colitis inducido por ácido trinitrobenzenosulfónico (TNBS)(30). Otro antecedente de la actividad anti-inflamatoria de B. dracunculifolia ha sido reportado en un modelo de ratas sometidas a colostomía. El extracto administrado con una infusión intrarrectal disminuyó el proceso inflamatorio asociada a la colitis de exclusión(31).
Paulino y cols demostraron que el compuesto artepilina C, componente principal del propóleo verde de B. dracunculifolia, disminuye el edema inducido por carragenina e inhibe la producción de PGE2(22). Así, también el compuesto kaempferol, derivado del propóleo verde de B. dracunculifolia, indujo la diferenciación y acumulación de células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs) provenientes de macrófagos en tejido adiposo visceral de ratones, mostrando así un efecto anti-inflamatorio(32). Los compuestos baccharin y ácido p-cumárico, también aislados de B. dracunculifolia, suprimieron la infiltración de neutrófilos y la producción de NO en un modelo de inflamación por administración de LPS en ratones. A su vez, baccharin inhibió la producción de citoquinas y eicosanoides en este modelo(33).
Extractos de B. trimera, B. medullosa y B. rufescens redujeron la intensidad del edema en el modelo de inflamación inducido por carragenina, demostrando poseer actividad anti-inflamatoria(34-37). El extracto de B. uncinella mostró efectos anti-inflamatorios en un modelo de inflamación inducida por la fosfolipasa A2 del veneno de Crotalus durissus terrificus o por carragenina(38).
La sakuranetina, principal flavonoide aislado de las hojas de B. retusa, mostró actividad anti-inflamatoria y antioxidante, al ser administrado a animales de un modelo murino de inflamación pulmonar inducida por LPS(39) y de un modelo murino de asma(40).
La administración oral del extracto etanólico de B. latifolia inhibió el incremento del edema/espesor de la pata en un modelo murino de artritis subcrónica(41). González y cols. también demostraron la actividad anti- inflamatoria in vivo de esta especie(42).
Extracto de B. illinita DC, fue utilizado en ensayos evaluando su efecto tópico sobre edema inducido por acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA) en ratones. El extracto disminuyó el edema de manera dosis dependiente, e inhibió la migración de células polimorfo- nucleares de manera similar a la producida por dexametasona, un anti-inflamatorio de uso terapéutico. Entre los compuestos activos identificados se encuentran el ácido kauránico, α- spinasterol y el ácido oleanólico(43).
En un modelo similar de inflamación dérmica inducida por la aplicación tópica de TPA, el aceite esencial de B. dracunculifolia disminuyó la intensidad del edema(44), así también ejerció esta acción el aceite esencial de B. punctulata(45). Adicionalmente, extractos y fracciones de la parte aérea de B. conferta Kunth inhibieron el desarrollo del edema y la infiltración celular en el sitio inflamado en el modelo murino de edema de oído inducido por TPA, mostrando así actividad anti-inflamatoria. Los flavonoides kingidiol y cirsimaritin fueron identificados como los más potentes, de acuerdo a su acción anti-inflamatoria(46).
CONCLUSIÓN
Este artículo de revisión permite destacar la actividad inmunomoduladora de especies del género Baccharis y su potencial como fuente de nuevos compuestos activos inmunomoduladores. Cabe destacar el efecto anti-inflamatorio observado en las especies estudiadas de este género. La evidencia recogida en esta revisión indica que es necesario aumentar el número de estudios que evalúen la actividad inmunomoduladora de estas especies, principalmente a fin de conocer los mecanismos celulares y moleculares responsables de la actividad anti-inflamatoria, así como la identificación de mayor número de compuestos con actividad biológica, que contribuyan a su disponibilidad para el tratamiento de procesos inflamatorios.
