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Revista Paraguaya de Reumatología

versão On-line ISSN 2413-4341

Rev. parag. reumatol. vol.8 no.1 Asunción jun. 2022

https://doi.org/10.18004/rpr/2022.08.01.21 

Artículo Original

Encefalitis autoinmune por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA): serie de casos en niños

Autoimmune encephalitis due to antibodies against N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor: Case series in children

1 Hospital para el Niño Poblano, Departamento de Neurología Pediátrica. Puebla, México

2 Hospital para el Niño Poblano, Departamento de Reumatología Pediátrica. Puebla, México

3 Instituto de Previsión Social, Hospital Central, Neurología Pediátrica. Asunción, Paraguay

3 Instituto de Previsión Social, Hospital Central, Reumatología Pediátrica. Asunción, Paraguay


Resumen:

Se describe una serie de casos de pacientes pediátricos, con encefalitis autoinmune (EA) por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), atendidos en hospitales de tercer nivel en México y Paraguay, y su evolución con inmunoterapia. Los síntomas predominantes fueron fiebre, trastornos del sueño, alucinaciones, discinesias, movimientos coreo-atetósicos, espasticidad, convulsiones y disautonomías. Los pacientes fueron trata- dos con inmunoglobulina humana y metilprednisolona como primera línea, y en algunos casos se requirió el uso de plasmaféresis y anti-CD20. El inicio oportuno de tratamiento se relacionó con una menor estancia hospitalaria y menor desarrollo de complicaciones. Se debe enfatizar el diagnóstico oportuno, implementando su identificación a partir del cuadro clínico, sustentando el diagnóstico con pruebas serológicas adecuadas y hallazgos en LCR, y de este modo favorecer el inicio de tratamiento temprano para reducir complicaciones y días de internación.

Palabras clave: Encefalitis autoinmune; anticuerpos anti-NMDA; niños; pediátricos

Abstract:

We describe a case series of pediatric patients with autoimmune encephalitis (AE) due to antibodies against the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, treated in tertiary hospitals in Mexico and Paraguay, and their evolution with immunotherapy. The predominant symptoms were fever, sleep disorders, hallucinations, dyskinesias, choreoathetotic movements, spasticity, seizures, and dysautonomia. Patients were treated with IVIG and IV methylprednisolone as first line therapy. In some cases, use of plasmapheresis and anti-CD20 monoclonal antibodies was required. Timely treatment initiation was related to a shorter hospital stay and less development of complications. Timely diagnosis should be emphasized, implementing its identification based on the clinical picture and supporting the diagnosis with adequate serological tests and CSF findings, thus favoring the start of early treatment to reduce complications and days of hospitalization.

Keywords: Autoimmune encephalitis; anti-NMDA antibodies; children; pediatric

INTRODUCCIÓN

La encefalitis autoinmune (EA) se define como el grupo de desórdenes neurológicos que incluyen síntomas conductuales, psiquiátricos, disautonomías, movimientos anormales y crisis epilépticas, en asociación con la producción de auto anticuerpos contra antígenos de membrana, antígenos neurosinápticos, antígenos intraneuronales y antígenos onconeuronales(1). La encefalitis autoinmune es posiblemente tan común como la encefalitis infecciosa, con una prevalencia estimada de 13,7/100 000 por año(2). La encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-Metil-D-Aspartato (anti-NMDA) es considerada la más frecuente de las encefalitis autoimune(3). El diagnóstico se realiza con el cuadro clínico menor a 3 meses de evolución, electroencefalograma (EEG) anormal, estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) con pleocitosis o bandas oligoclonales, imágenes de desmielinización, y es definitivo con la presencia de anti-NMDA en LCR(1). Los corticoesteroides solos o combinados con inmunoglobulina endovenosa o plasmaféresis son seleccionados como tratamiento de primera línea; y el manejo con terapia anti-CD20 o ciclofosfamida como tratamiento de segunda línea(3).

En este trabajo reportamos el diagnóstico, tratamiento y complicaciones de pacientes pediátricas diagnosticados con encefalitis auto inmune, contra el receptor N-Metil-D-Aspartato en dos hospitales latinoamericanos de tercer nivel, uno en México y otro en Paraguay.

OBJETIVO

Reportar los datos clínicos, hallazgos en LCR, tratamiento y evolución de pacientes pediátricos con en- cefalitis autoinmune por anti-NMDA, atendidos en el Hospital para el Niño Poblano, Puebla-México, y en el Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción-Paraguay, durante el periodo comprendido entre enero de 2019 y diciembre de 2021.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se revisaron los expedientes de pacientes con diagnóstico de encefalitis autoinmune por anti-NMDA, con historia clínica completa y paraclínicos. Se utilizó como criterio de inclusión el diagnóstico definitivo con base en la muestra de LCR con lectura de anti-NMDA positiva. Se excluyeron a los pacientes que no contaban con expediente completo, o estudios que no permitieran confirmar el diagnóstico.

SERIE DE CASOS

Se presentan once pacientes pediátricos, con diagnóstico de encefalitis autoinmune por anticuerpos contra receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA), 55% de ellos del sexo masculino, y 45% del sexo femenino, entre 2 y 15 años (media 6,5) (Tabla 1). Todos ellos previamente sanos, sin ninguna comorbilidad.

Cuadro clínico

Prácticamente la mitad de los casos inició con síntomas prodrómicos, con fiebre de bajo grado como síntoma inicial y en cuatro de ellos se indentificó antecedente de infección de vías respiratorias superiores. Casi la totalidad de ellos presentó alteraciones de conducta y cognición durante los primeros 15 días. El 82% de los pacientes presentó síntomas psiquiátricos, los más comunes fueron alucinaciones auditivas y visuales. El 45% presentó alteraciones de lenguaje (mutismo). El 91% presentó movimientos anormales, como discinesias, ataxia y rigidez. El 91% de ellos presentó crisis epilépticas. En el 36% de los casos, se presentaron síntomas autonómicos (desregulación de temperatura e inestabilidad de la tensión arterial) (Tabla 1).

Estudios auxiliares

En estudio de LCR, 82% se reportaron como agua de roca, 27% de ellos presentó pleocitosis, con predominio linfocitario; todos con cuantificación de proteínas y valores de glucosa normales, descartándose causas infecciosas. En todos los casos, se confirmó la presencia de anticuerpos Anti-NMDA en LCR (Tabla 2).

Tabla 1 Datos clínicos de pacientes pediátricos con Encefalitis autoimmune por anti-NMDA. n:11. 

Paciente Edad Género Síntomas Prodrómicos Conducta/ cognición Psiquiátricos Lenguaje Movimientos anormales Crisis convulsivas Dis autonomías
1 14 años Masc - + + - + + +
2 2 años Masc + + + - + + +
3 5 años Masc + + + + + + -
4 2 años Fem + + - - + - -
5 8 años Masc + + + - + + -
6 9 años Fem + + + + + + +
7 4 años Fem - - - - + + -
8 5 años Fem - + + + + + +
9 4 años Masc - + + + + + -
10 15 años Fem - + + + + + -
11 3 años Masc - + + - - + -

Tabla 2 Resultados de estudio de líquido cefalorraquídeo. n:11. 

Paciente AC ANTI NMDA EN LCR Células en LCR Células en LCR Diferencial celular de LCR Glucosa Proteínas Panel viral. GRAM. Cultivo. Tinta china.
1 Positivo 58 cel/ campo 58 cel/ campo 93%Linfocitos 7% Monocitos 61 mg/Dl 20 mg/dL Negativos
2 Positivo 2 cel/ campo 2 cel/ campo 100%Linfocitos 78 mg/ dL 24 mg/dL Negativos
3 Positivo 0 cel/ campo 0 cel/ campo 0 cel / campo 49 mg/dL 22 mg/dL Negativos
4 Positivo 2 cel/ campo 2 cel/ campo 50%Linfocitos 50%Monocitos 61 mg/dL 12 mg/dL Negativos
5 Positivo 15 cel/ campo 15 cel/ campo 85%Linfocitos 5% Neutrófilos 10%Monocitos 51 mg/dL 23 mg/dL Negativos
6 Positivo 2 cel/ campo 2 cel/ campo 100% linfocitos 60mg/dl 20 mg/dL Negativos
7 Positivo 2 cel/ campo 2 cel/ campo 0 cel / campo 51 mg/dL 55,5 mg/dL Negativos
8 Positivo 0 cel/ campo 0 cel/ campo 0 cel/ campo 56 mg/dl 16.5 mg/dL Negativos
9 Positivo 200 cel / campo 200 cel / campo 60% polimorfos/ 40% mononucleares 54 mg/dL 12 mg/dL Negativos
10 Positivo 2 cel/ campo 2 cel/ campo 50% PMN / 50% MN 62 mg/dL 19 mg/dL Negativos
11 Positivo 0 cel/ campo 0 cel/ campo 0 cel/ campo 55 mg/dl 14 mg/dl Negativos

Se realizó resonancia magnética de encéfalo en el 80% de los pacientes, de los cuales fueron patológicos en 5 casos, reportándose principalmente los siguientes cambios: alteración en la proporción de los picos de espectroscopia, hemimegalencefalia, alteración en la intensidad de afectación cortical y subcortical, hipointensidad en T1 e hiperintensidad en secuencias T2 y FLAIR.

Tratamiento

El intervalo entre el inicio de los síntomas y el inicio del tratamiento se encontró en un rango entre 7 días y 60 días (mediana 15 días). En todos los pacientes se aplicó tratamiento de primera línea con gammaglobulina humana intravenosa a una dosis de 2 gramos por kilo, simultáneamente con metilprednisolona a una dosis de 30 mg por kilo (máximo 1 gramo), durante 5 días, continuando con tratamiento inmunosupresor a base de prednisona y micofenolato o azatioprina según disponibilidad. En 7 casos no se observó mejoría después del tratamiento de primera línea, por lo que requirieron plasmaféresis y/o terapia anti-CD20 (Rituximab) a 375mg/m2 dosis semanal por 4 dosis o 750mg/m2 en 2 dosis separadas por intervalo de 15 días, y estos últimos presentaron mejoría después de 10 a 15 días de la primera dosis (Tabla 3).

Al iniciar el tratamiento, los pacientes se encontraban con los síntomas descritos anteriormente, con mejoría del cuadro tras el tratamiento instaurado. Además del tratamiento inmunomodulador, recibieron tratamiento anticonvulsivante aquellos que presentaron crisis convulsivas (10/11 casos). En tres casos, se presentó apraxia de deglución en forma persistente, que requirió gastronomía para continuar con nutrición enteral. El resto de las complicaciones, como alteraciones conductuales, convulsiones, hemiparesia, mejoraron progresivamente con la inmunosupresión y fisioterapia coadyuvante.

DISCUSIÓN

La encefalitis aguda es un trastorno neurológico debilitante que se desarrolla como una encefalopatía rápidamente progresiva (menor a 6 semanas), causada por una inflamación cerebral; acompañada usual- mente de signos de inflamación en LCR y hallazgos en la resonancia magnética (RM) que pueden ir desde la normalidad hasta anormalidades extensas(3-4).

Tabla 3 Cuadro comparativo sobre tratamiento y complicaciones en pacientes con Encefalitis autoimmune. n:11. 

Paciente Tratamiento 1ra línea Intervalo de tiempo entre inicio de los síntomas e inicio de tratamiento. Días de estancia hospitalaria Tratamiento 2da línea Complicaciones
1 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 30 días 90 días Anti-CD 20 (Rituximab) Apraxia de la degluciòn
2 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 30 días 14 días No fue necesario -
3 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 30 días 44 días No fue necesario Apraxia de la degluciòn
4 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 15 días 24 días No fue necesario -
5 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 9 días 14 días No fue necesario -
6 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 31 días 60 días Anti-CD 20 (Rituximab) Apraxia de la degluciòn
7 Metilprednisolona +Inmunoglobulina 15 días 24 días Plasmaféresis Convulsiones, Hemiparesia
8 Metilprednisolona +Inmunoglobulina 7 días 20 días Plasmaféresis Conductuales
9 Metilprednisolona +Inmunoglobulina 15 días 40 días Plasmaféresis y Anti CD-20 (Rituximab) Conductuales, Insomnio, Tetraparesia, Mov anormales
10 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 60 días 120 días Plasmaféresis Conductuales, Convulsiones
11 Metilprednisolona + Inmunoglobulina 7 días 60 días Plasmaféresis Conductuales, Convulsiones

El concepto de encefalitis no infecciosa comenzó en la década de 1960 con la descripción de “encefalitis límbica” relacionada con cáncer subyacente, agregan- do el término “paraneoplásica”. En los años 80 y 90 se describieron anticuerpos antineuronales intracelulares que vinculaban los síndromes neurológicos con ciertos tipos de cáncer y los denominaron “anticuerpos onconeuronales”. Finalmente, en la década del 2000 se descubren anticuerpos antineuronales de superficie(5). La identificación de anticuerpos Anti-NMDA, data desde el 2007, cuando fueron descritos por primera vez en una mujer joven con síntomas psiquiátricos, hipoventilación y teratoma de ovario(6). En estudios posteriores, se corroboró el incremento de pacientes pediátricos con encefalitis producida por este anticuerpo, sin asociación a tumores(7). Actualmente va en aumento el reporte de esta enfermedad en la población pediátrica.

La EA se considera una de las causas más comunes de encefalitis aguda no infecciosa(1). La EA por Anti- NMDA es la segunda encefalitis inmunomediada más frecuente en niños después de la encefalomielitis diseminada aguda que se presenta en pacientes <18 años en un 36-40% de los casos, y actualmente se considera en el diagnóstico diferencial de encefalitis infecciosa a cualquier edad(6). Tanto en México como en Paraguay, no contamos con datos disponibles respecto a este padecimiento de forma específica(2), tampoco contamos con datos a nivel de población pediátrica.

La epidemiologia de la enfermedad no está bien establecida en la población pediátrica. En un estudio previo realizado Erazo et al.(8), se reportó un predominio en pacientes de género masculino, con una edad de 1 a 16 años. En el caso de nuestra serie de casos encontramos también un leve predominio en el género masculino, con un rango de edad de 2 a 15 años.

La mayoría de estos anticuerpos de superficie han demostrado ser patógenos y se cree que median formas de encefalitis autoinmune que responden más a inmunoterapia y tienen menos asociación con los tumores(4). Es de importancia comentar que dentro de nuestro grupo de pacientes, ninguno fue asociado a proceso oncológico, incluso a pesar de realizarse búsquedas intencionadas durante el abordaje de los mismos.

Los receptores NMDA son un subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato que se expresan ampliamente en el sistema nervioso central (SNC). Desempeñan un papel importante en la transmisión excitadora, la plasticidad sináptica y la excito-toxicidad(9-10). Como los NMDA afectan principalmente a las vías inhibido- ras, un estado hipofuncional de los NDMA conduce a la desinhibición. Esto da como resultado síntomas que reflejan un estado hiperexcitable, como psicosis y convulsiones que se observan en estos pacientes(11).

La encefalitis anti-NMDA a menudo está precedida por una fase prodrómica, en la que presentan fiebre, síntomas gastrointestinales o de vías respiratorias superiores o un catarro común(1,4,6). No está claro si una infección viral previa precipita la patogenia de la enfermedad o si este pródromo es parte intrínseco de la enfermedad(12). En la serie de casos que reportamos, la mayoría de los pacientes cursaron con fiebre, considerándose el principal síntoma prodrómico referido.

En unos pocos días, generalmente menos de 2 semanas, los pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos, con ansiedad, insomnio, miedo, delirios, hiperreligiosidad, manía y paranoia como manifestaciones frecuentes; a veces se observa aislamiento social y comportamientos estereotipados(13). Cabe señalar que en pacientes muy jóvenes (<12 años) los síntomas psiquiátricos y conductuales podrían limitarse a irritabilidad o hiperactividad y, por tanto, ser fácilmente desapercibidos(6). Al comparar estos datos con los presentes en nuestra serie observamos que en los primeros 15 días de evolución, la mayoría de los pacientes presentó alteraciones de la conducta y cognición, movimientos anormales y convulsiones.

Entre los datos clínicos que también se han descrito, se incluye la afectación del habla, con alteración progresiva del lenguaje hasta presentar mutismo completo, se ha identificado en el 70 a 80% de los pacientes, y es más común en niños pequeños(14). En nuestra serie de casos, encontramos menor frecuencia del mismo, con 45% de los casos. Muchos pacientes experimentan con frecuencia fluctuaciones en el estado mental que se asemejan al delirio(13).

Al mismo tiempo, pueden aparecer una variedad de movimiento anormales, incluidos movimientos coreiformes y estereotipados(15). Las discinesias faciales y orolinguales formaron parte de la descripción clásica de la enfermedad, pero las cohortes más grandes mostraron una variedad cada vez mayor de manifestaciones, que incluían distonía, catatonia, bradicinesia, coreoatetosis, opistótonos y crisis oculógiras(6). En nuestra serie de casos observamos que las discinesias se presentaron en un 91% de los casos, principalmente en la segunda semana de evolución

Las convulsiones son frecuentes y a menudo son la primera pista que orienta hacia un trastorno que no es puramente psiquiátrico(6). La actividad epiléptica puede llegar a ser refractaria y requerir múltiple tratamiento anticomicial(12-15). La evaluación con electroencefalograma (EEG) es muy importante para distinguir entre actividad epileptiforme y movimientos anormales, para aplicar el tratamiento adecuado(3,12). En nuestros pacientes, el 91% de los casos presentó crisis epilépticas. Nuestros pacientes, específicamente el 36% de ellos presentaron inestabilidad autonómica manifestada como distermias y fluctuaciones en la presión arterial, sin embargo estas alteraciones también pueden incluir taquicardia o hiperventilación central(16).

La recuperación a menudo es en dirección opuesta, ya que los últimos síntomas en aparecer son los primeros en resolverse. La recuperación puede llevar hasta 18 meses(10-15).

La RM se encuentra normal en el 50% de los pacientes y en el otro 50% puede observarse hiperintensidad en señal T2 o FLAIR en el hipocampo, corteza cerebelos o cerebral, regiones frontobasal e insular, ganglios basales, tronco encefálico y con poca frecuencia en la médula espinal(3,6,15,17). En esta serie, predominó el hallazgo normal de la RMN cerebral, pero en los que sí se observaron anormalidades se describen alteración en la intensidad cortical y subcortical, con hipointensidad en T1, e hiperintensidad en secuencias de T2 y Flair.

En el electroencefalograma se puede encontrar actividad epileptiforme o patrones como delta brush con o sin actividad beta(18).

El estudio del LCR es el estudio diagnóstico más importante(3). Los hallazgos más importantes en LCR incluyen pleocitosis linfocítica de leve a moderada (Comúnmente de 20-200 células), hiperproteinorraquia y bandas oligoclonales positivas(3-4). El diagnóstico definitivo se realiza con la presencia de anticuerpos Anti-NMDA en LCR(1). En nuestra serie de casos, todos los pacientes fueron positivos para anticuerpos Anti-NM- DA en LCR.

El tratamiento para la EA por anti-NMDA no está estandarizado, sin embargo hasta el 80% de los pacientes responden a la inmunoterapia(3,6). A pesar de no existir acuerdo universal del tratamiento, se acepta que el tratamiento debe iniciarse con la sospecha de la enfermedad, con base en los datos clínicos y descartando causas infecciosas activas. De esta manera, es como se decidió iniciar el tratamiento en nuestro grupo de pacientes. En el año 2021, el grupo denominado “Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network” publicó recomendaciones(3) para el tratamiento de primera línea en EA leve: inmunoglobulina humana y/o pulsos de esteroide a dosis altas y en EA severa: terapia combinada con inmunoglobulina humana y esteroides a dosis altas o plasmaféresis. Como tratamiento de segunda línea el uso de anti CD20 (rituximab) o ciclofosfamida. Con tra- tamiento inmunosupresor de mantenimiento a base de prednisona y micofenolato(3), sin embargo otros expertos también recomiendan el uso de azatioprina(13,19). En el caso de nuestros pacientes, independientemente de la gravedad de los síntomas, se inició como tratamiento de primera línea terapia combinada con metilprednisolona IV e inmunoglobulina humana IV. Fue necesario el uso de anti-CD 20 en tres pacientes, y plasmaféresis en cinco casos.

Es relevante comentar que los pacientes que cursaron con menor intervalo entre el inicio de los síntomas y el inicio de tratamiento, mostraron ausencia de complicaciones, con menor estancia intrahospitalaria, y aquellos con más días de hospitalización, requirieron terapia de segunda línea y presentaron complicaciones neurológicas.

Las limitaciones de este trabajo consisten en el pequeño número de casos y el carácter retrospectivo de investigación, sin embargo es el primer reporte con este número importante de pacientes en nuestro medio.

En conclusión, la encefalitis por autoanticuerpos anti-NMDA, es una entidad patológica poco estudiada en niños, actualmente existen pocos reportes de esta enfermedad en la población pediátrica latina. Es fundamental continuar con el reporte de estos casos para favorecer el estudio de las características clínicas y opciones terapéuticas en estos pacientes. El inicio oportuno de tratamiento se relacionó con una menor estancia hospitalaria y menor desarrollo de complicacio nes.

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CONFLICTOS DE INTERÉS

0Los autores declaran no tener conflicto de interés económico para este trabajo.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

1LAAV, ZM participaron en la redacción del manuscrito, análisis e interpretación de los datos y aprobación del manuscrito. JMSM, ZS, CF, JM, JV participaron en la redacción del manuscrito, análisis e interpretación de los datos.

Recibido: 15 de Abril de 2022; Aprobado: 10 de Mayo de 2022

Autor para correspondencia: (Jessica Suárez) Correo electrónico: jesisu92@hotmail.com

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