INTRODUCCIÓN
La enfermedad de chagas (EC) y la toxoplasmosis, son enfermedades parasitarias de distribución mundial, ocasionadas por el Trypanosoma cruzi (T. cruzi) y por el Toxoplasma gondii (T. gondii) respectivamente1,2. Ambas entidades se caracterizan por la posibilidad de presentar fases crónicas y de reactivación. La reactivación, puede ocurrir cuando se presenta un estado de inmunosupresión, como con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en pacientes con trasplante de órganos y con el uso de terapias que actúan sobre diferentes componentes del sistema inmune como las terapias biológicas (TB)1,2,3.
El tratamiento de los pacientes con enfermedades reumatológicas, como las artritis inflamatorias crónicas (i.e. artritis reumatoide y las espondiloartriti) y las colágenopatías (i.e. lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, miositis inflamatoria idiopática etc) generalmente se basa en el uso de fármacos con acción en el sistema inmune. Estos fármacos modifican la evolución de la enfermedad reumatológica, pero a su vez aumentan el riesgo de reactivación y progresión de la EC y de la toxoplasmosis en los pacientes que se presentan con estadios crónicoS4.
Existe escasa información sobre la seroprevalencia de la EC y de la toxoplasmosis en pacientes con enfermedades reumatológicas, así como de la necesidad de realizar un cribado para determinar su presencia antes del inicio de un tratamiento inmunosupresor1,4.
El objetivo del estudio, es analizar la frecuencia de seroprevalencia para EC y toxoplasmosis en pacientes con enfermedades reumatológicas y en planes de iniciar una TB, además de describir las principales características sociodemográficas de los pacientes y su asociación con la seroprevalencia de ambas entidades.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo de pacientes con enfermedades reumatológica con indicación de iniciar una TB en el Servicio de Reumatología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social (Paraguay).
Los datos fueron obtenidos de los registros clínicos de los pacientes, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del año 2014 y el 01 de octubre del año 2019. De forma asociada se consultó el registro internacional BIOBADAGUAY para evaluar la evolución de los pacientes con serología positiva que iniciaron una TB. Este es un registro prospectivo de pacientes con enfermedades reumatológicas en tratamiento con agentes biológicos (https://biobadaguay.ser.es/).
Se incluyó a los pacientes que cumplían con los criterios de artritis reumatoide (AR) de la American College of Rheumatology (ACR) () y/o ACR-EULAR 2010 (). Los criterios ASAS para espondiloartritis (Esp) axial y periférica7,8) y para las colagenopatías los criterios establecidos según el tipo de enfermedad a la que correspondiera.
Se realizó una revisión exhaustiva de las historias clínicas y del protocolo de estudio de los pacientes, previo al inicio de la TB. Se registraron variables socio-demográficas (i.e. edad, sexo, procedencia, años de estudio, estrato social según la escala de estratificación social de Graffar9, variables asociadas a la enfermedad (i.e. diagnóstico, presencia del factor reumatoide FR, anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado ACPA, presencia del HLA B27, actividad de la enfermedad al inicio de la TB, considerando los criterios definidos para cada una de las entidades) (10-12, variables asociadas al tratamiento (i.e. tipo de TB) y el resultado de la serología para EC y toxoplasmosis. El presente estudio se realizó de acuerdo con las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki.
Análisis estadístico
Las variables analizadas fueron almacenadas en una planilla electrónica y posteriormente analizadas con el software R versión 3.4.213. Las variables cuantitativas se presentaron como medias, con sus correspondientes desviaciones estándar, y las cualitativas como frecuencias y porcentajes respectivos. Para analizar posibles asociaciones de las variables con el riesgo para toxoplasmosis y EC, fue utilizada la prueba de chi cuadrado o prueba exacta de Fisher, según corresponda. Se utilizó además el test de ANOVA para las comparaciones correspondientes. Se consideró significativo a un valor de p menor a 0,05.
RESULTADOS
Descripción de la población
Se incluyeron en total a 228 pacientes con enfermedades reumatológicas y con indicación de iniciar una TB. De estos, 176 (77,2%) tenían diagnóstico de AR, 43 (18,9%) de Esp y 9 (3,9%) de colagenopatías. En el grupo de pacientes con diagnóstico de Esp, se objetivó que 38 (38/43 = 88,4%) correspondían a espondilitis anquilosante, 3 (3/43 = 6,9%) a artritis psoriásica y 2 (2/43 = 4,6%) asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. En relación a las colagenopatías, 8 pacientes cumplían con los criterios para lupus eritematoso sistémico y un paciente de polidermatomiositis. Las características sociodemográficas de la población, considerando los diferentes diagnósticos se presentan en la Tabla 1.
En cuanto a la procedencia de los pacientes, 157 (68,8%) provenían de Capital y Departamento Central y 71 (31,2%) de área del interior del país. La localización rural o urbana no fue consignada en los expedientes clínicos. Se obtuvo información sobre el estrato social de 180 pacientes: 35 (15,4%) correspondían a un estrato social medio, mientras que 31 (13,6%), 8 (3,5%) y 6 (2,6%) pacientes correspondían a estrato social medio alto, medio bajo y alto respectivamente.
Del total de pacientes con AR (n = 176), el 77,7% presentaba positividad para el FR y el 85,7% para los ACPA. La actividad de la enfermedad, determinada por el índice DAS28 (disease activity score) ( ) fue de 5,07 ± 1,2.
En el grupo de las Esp, 7 de 11 pacientes presentaban HLA-B27 positivo. En relación a la actividad de la enfermedad, en los pacientes que presentaban afectación mixta o periférica, se utilizó el DAS28 y en los pacientes con afectación axial el BASDAI (Bath ankylosing spondylitis disease activity index) ( ) . Se objetivó una media de 4,5 ± 0,8 y un valor medio de 5,83 ± 1,9 para cada índice, respectivamente.
Variables | Total (n = 228) | AR (n=176) | esP (n=43) | Colageno- patías (n=9) |
---|---|---|---|---|
Edada | 46,2 (13,6) | 47,2 (12,3) | 43,7 (15,5) | 40,3 (13,3) |
Sexo femenino, n (%) | 170 (74,6) | 148 (84) | 15 (34,8) | 7 (77) |
Duración de la enfermedada | 8,0 (7,6) | 9,2 (8,1) | 3,8 (3,2) | 5,1 (4,2) |
Años de estudioa | 13,9 (4,2) | 13,9 (4,2) | 14,4 (3,3) | ND |
AR: artritis reumatoide, EsP: espondiloartropatías, ND: Datos no disponibles. a: corresponde al valor de la variable en años. Nota: Los valores presentados representan la media con su correspondiente desviación estándar a menos que se indique lo contrario.
Todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentaban actividad renal y el paciente con polidermatomiositis actividad pulmonar.
En relación a las TB indicadas, la más frecuentemente indicada fue el adalimumab, seguido del etanercept, para la AR (n= 70 y n= 57, respectivamente). Rituximab se indicó en todos los casos de las colagenopatias (n= 9). En la Tabla 2 se presenta la distribución de las TB, considerando los diagnósticos.
Serología para Chagas
La información sobre la serología para EC se obtuvo en 176 expedientes clínicos. De estos, 171 (75%) fueron negativos y 5 (2,9%) fueron positivos. La distribución de la población analizada, considerando los diagnósticos y la serología para EC se presenta en la Tabla 3. No se observó una asociación significativa entre el resultado de la serología para EC con la edad de los pacientes (p - valor = 0,05), el sexo (p - valor = 0,93), la procedencia (p - valor = 0,17), el FR (p - valor = 0,43), los ACPA (p - valor = 0,48), la actividad de la enfermedad (p-valor = 0,17), ni con el estrato social (p-valor =0,91).
Serología para | Chagas | |
---|---|---|
Diagnóstico | Positiva | Negativa |
Artritis reumatoide | 2 (1,5%) | 132 (98,5%) |
Espondiloartritis | 0 (0%) | 33 (100%) |
Colagenopatías | 3 (33,3%) | 6 (66,7%) |
Nota: el cálculo del porcentaje se ha realizado sobre 134 pacientes con artritis reumatoide, 33 pacientes con espondiloartritis y 9 pacientes con colagenopatías que contaban con la información necesaria en los expedientes.
Serología para toxoplasmosis
Con relación a la toxoplasmosis, el 63,1% de los pacientes presentaron positividad para la inmunoglobulina G (IgG) mientras que el 1,9% para la inmunoglobulina M (IgM). En la Tabla 4 se presenta la distribución de la población considerando el resultado serológico. No se observó una diferencia significativa en el resultado serológico entre los grupos de pacientes analizados (p - valor = 0,74).
Al analizar las variables clínicas asociadas a la presencia de IgG para toxoplasmosis, no se observó una asociación significativa con el sexo (p - valor = 0,86), procedencia (p - valor = 0,07), la positividad del FR (p - valor = 0,23), la presencia de ACPA (p - valor = 0,05) o el estrato social (p - valor = 0,11). Al analizar la presencia de IgM para toxoplasmosis, no se observó una asociación significativa con el sexo (p - valor = 0,72), la positividad del factor reumatoide (p - valor = 0,71), la presencia de ACPA (p - valor = 0,11) o el estrato social (p- valor = 0,25).
Toxopl | asmosis | |||
IgG | Igm | |||
Población | Positiva negativa | Positiva negativa | ||
Totala | 65 (63,1%) | 38 (36,9%) | 2 (1,9%) | 104 (98,1%) |
Artritis reumatoideb | 53 (66,2%) | 27(33,8%) | 1(1,2) | 81 (98,8%) |
Espondiloartritisc | 11 (55,0%) | 9 (45,0%) | 1 (4,8%) | 20 (95,2%) |
Colagenopatiasd | 1 (33,3%) | 2 (66,7%) | 0 (0%) | 3 (100%) |
Los porcentajes corresponden al cálculo realizado sobre 103 pa- cientes que tenían la información requerida para la IgG y 106 pacien- tes para la IgM. Los porcentajes corresponden al cálculo realizado sobre 80 pa- cientes que contaban con la información para para la IgG y 82 para la IgM. c.Los porcentajes corresponden al cálculo realizado sobre 20 pa cientes que contaban con la información para la IgG y 21 para la IgM d.Los orcentajes corresponden al cálculo realizado sobre 3 pacientes que contaban con la información para la IgG e IgM.
DISCUSIÓN
En el presente estudio se analizó la seroprevalencia de EC y de toxoplasmosis en 226 pacientes con enfermedades reumatológicas en tratamiento inmunosupresor y con indicación de iniciar una TB en un centro de referencia. En esta población se constató que la seroprevalencia de EC fue de 2,9% y de toxoplasmosis 63,1% al considerar la positividad de la IgG.
Enfermedad de Chagas
En estudios nacionales, se ha descrito una frecuencia variable de EC que oscila entre el 1,4 al 9,4%. La variación en los valores presentados podría estar explicada por las diferentes poblaciones analizadas (i.e. mujeres embarazas, pacientes con VIH, información de los bancos de sangre a nivel país) así como las diferencias en la localización geográfica de cada uno (i.e. departamento de Cordillera, Asunción y departamento Central, datos a nivel nacional) (14-16).
La coexistencia de enfermedades reumatológicas y EC ha sido poco descrita en publicaciones, por lo que la mayoría de las mismas se basan en reportes de casos3-4. Cabe mencionar que un estudio realizado en tres Unidades de medicina Tropical de Barcelona1, se objetivó que, de los 1823 pacientes identificados con EC, 38 (2%) presentaban algún tipo de inmunosupresión y de estos 14 (0,76%) presentaban una enfermedad autoinmune. Probablemente el número de artículos científicos que analicen la seroprevalencia de EC en pacientes con inmunosupresión ira en aumento con los años. Esto podría verse secundariamente al mayor conocimiento sobre las patologías autoinmunes y al acceso a nuevas terapias que van siendo desarrolladas para este grupo de patologías.
Los pacientes con serología positiva para EC del presente estudio fueron derivados al Servicio de Infectología, para su evaluación. Para la confirmación del diagnóstico, se aplicaron dos técnicas diferentes (ELISA, IFI) y posteriormente se determinó la afectación orgánica previa a la determinación del tratamiento a ser implementado.
Toxoplasmosis
La infección por el T. gondii sigue siendo considerado un importante problema de salud a nivel mundial17-18. En Paraguay, la seroprevalencia de toxoplasmosis determinada por la presencia de anticuerpos IgG específicos contra el T. gondii varía entre el 23% y el 94,3% según la población analizada (i.e. mujeres embarazas, pacientes inmunsuprimidos) (15-19.
La infección por el T. gondii es conocida mundialmente, pero existen escasos estudios que analicen su frecuencia, estrategias de tratamiento y seguimiento en pacientes sin VIH y con algún tipo de inmunosupresión. Se han publicado algunas series de casos de pacientes con toxoplasmosis y enfermedades autoinmunes reumatológicas, pero de forma similar a lo objetivado para la EC, la información en este grupo de pacientes aún es escasa18. En las publicaciones que analizan la frecuencia de toxoplasmosis en pacientes con enfermedades reumatológicas, se observan diferentes valores según el estudio y las entidades analizadas variando entre el 24,8% y el 76,7%. Si bien, el porcentaje descrito varía en cada uno de los artículos consultados, la seroprevalencia obtenida en nuestro estudio se sitúa dentro del rango descrito en la literatura20-23.
Considerando que en este estudio se ha evaluado la frecuencia de EC y toxoplasmosis en cada enfermedad reumatológica analizada, estos resultados deben ser tomados de modo exploratorio, debido al escaso número de pacientes incluidos en cada patología en el estudio y a que la muestra analizada no ha sido seleccionada por una metodología para asegurar representatividad.
Se han descrito reactivaciones de ambas enfermedades en sus fases crónicas posterior al inicio de la TB4,24-28. Al momento del análisis de los datos, se ha verificado la información del registro de BIOBADASER, no constatándose una reactivación de la EC ni de toxoplasmosis posterior al inicio de la TB. De forma asociada se ha consultado el historial clínico de los pacientes, en los que no se ha notificado una reactivación de la enfermedad.
En las recomendaciones para el despistaje de enfermedades infecciosas latentes, previo al inicio de una TB no están incluidas la detección de T. gondii ni de la EC. Se ha postulado la inclusión de estas dos entidades en protocolos de estudio, no solo en zonas endémicas, si no también considerando el país de origen de los pacientes con residencia en zonas no endémicas1,18,28,29. En el presente estudio, hemos observado que a pesar que la prueba diagnóstica para la detección de toxoplasmosis no es obligatoria en las exploraciones previas al inicio del TB, la misma se ha solicitado frecuentemente para determinar el estado serológico de los pacientes en planes de inicio de una TB. Esto ha facilitado un diagnóstico rápido y eventual tratamiento, en casos de pacientes con serología negativa previa y seroconversión sintomática.
En relación al estudio de la EC, en Paraguay se debería solicitar de manera obligatoria antes de iniciar una TB. De esta forma, se podrá detectar pacientes positivos con algún riesgo de reactivación con el tratamiento inmunosupresor a modo de iniciar un tratamiento oportuno y seguimiento del mismo.
Las limitaciones del presente estudio son las inherentes al estudio retrospectivo: se han podido analizar solo los datos registrados en los expedientes clínicos, no obtuvimos información sobre antecedentes remotos de residir en áreas rurales o de haber recibido transfusiones sanguíneas impidiendo analizar las posibles vías por la que nuestros pacientes resultaron infectados. La diferencia encontrada en el número de pacientes en cada enfermedad, limita la generalización de los resultados, por lo que estudios futuros deberán realizarce para analizar la seroprevalencia entre diferentes entidades, con una metodología dirigida a asegurar una muestra significativa de la población enfocada.
A nuestro conocer, este es el primer estudio en el país que analiza la frecuencia de EC y de toxoplasmosis en pacientes con enfermedades reumatológicas y con indicación de iniciar una TB. Se ha realizado en un centro especializado, que selecciona a la mayor cantidad de pacientes con necesidad de iniciar una TB, además de permitir un manejo multidisciplinario para el despistaje, tratamiento y seguimiento posterior de los pacientes.
CONCLUSIÓN
Existe escasa información sobre la seroprevalencia de la EC y de la toxoplasmosis en pacientes con enfermedades reumatológicas, tanto sobre su despistaje previo al inicio de un tratamiento como del seguimiento posterior, por lo que se recomienda un manejo multidisciplinario para determinar de forma temprana los posibles casos de reactivación de estas enfermedades. Es relevante considerar la inclusion de este despistaje en guias/protocolos de manejo clínico con el fin de que los médicos que indican TB sistematicen la búsqueda activa y dirigida de EC y toxoplamosis, previamente al inicio de un tratamiento inmunosupresor.