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INTRODUCCIÓN
La introducción de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAMES) biológicos y no biológicos, ha cambiado la historia natural de la artritis reumatoide (AR), logrando controlar la inflamación sistémica y retrasar o evitar el daño estructural y la discapacidad causada por la misma. La estrategia “treat to target” es actualmente el gold standard del manejo de la AR a nivel mundial1-4. La misma se basa en la utilización de distintos índices de actividad compuestos para identificar pacientes con inflamación activa que requieren un aumento de terapia inmunosupresora. El DAS28 VSG (Disease activity score- velocidad de sedimentación globular- de ahora en mas llamado DAS28) es uno de los índices compuestos más utilizados a nivel mundial5.
El mismo se compone de variables objetivas, como el valor de VSG y el número de articulaciones tumefactas (NAT), y variables subjetivas como el número de articulaciones dolorosas (NAD) y la valoración global de salud estimada por el paciente en base a una escala visual análoga de 0-100mm (EVA P).
Si bien el DAS28 ha sido validado en múltiples estudios prospectivos6,7, el mismo no está exento de limitaciones.
Las variables subjetivas o variables reportadas por los pacientes, pueden estar elevadas por razones distintas a la inflamación articular. En este sentido, en el estudio publicado por Hammer et al, se reportó que el número de articulaciones dolorosas estaba asociado a índices de actividad superiores, a pesar de tener una relación negativa con los marcadores inflamatorios y los puntajes de inflamación articular por ecografía. El número de articulaciones dolorosas al inicio del estudio fue un predictor positivo de los índices de actividad a los 6 meses, pero a su vez, un predictor negativo de los puntajes de inflamación por ecografía8. Otros estudios han descrito que las variables subjetivas pueden hallarse elevadas en pacientes con fibromialgia, depresión o ansiedad, a pesar de la ausencia de inflamación objetivable8-11. Si las variables subjetivas que componen el DAS28 se ven influidas por factores o variables diferentes a la inflamación, y éstas a su vez elevan los índices de actividad global, podríamos estar sobrestimando el grado de actividad inflamatoria de un paciente.
Un mejor entendimiento de los factores que influyen sobre las variables que componente el DAS28 nos ayudaría a poder realizar una evaluación mas precisa de la inflamación, y prevenir efectos adversos indeseados, así como el desperdicio de recursos terapéuticos.
La mayoría de los estudios sobre variables subjetivas han sido realizados en pacientes caucásicos en norte América y Europa12 y los datos sobre pacientes sudamericanos son escasos. Existen, sin embargo, algunos hallazgos importantes descritos en pacientes hispánicos. Se han descrito índices de actividad más elevados en poblaciones hispánicas con AR que en caucásicos no hispánicos13. Un estudio realizado en 250 hispánicos en California demostró valores de EVA dolor elevados aun en pacientes con aparente buen control clínico14. No existen muchos datos reportados sobre la valoración global de la enfermedad y el reporte de articulaciones dolorosas en pacientes sudamericanos.
Si bien estudios en caucásicos han valorado las variables subjetivas del DAS28 y sus asociaciones con factores no inflamatorios, no existen a nuestro conocimiento estudios que evalúen estas variables y su impacto sobre la valoración de la actividad de la enfermedad de pacientes hispánicos o sudamericanos con AR.
Creemos que variables, no directamente relacionadas a la inflamación, pueden tener un impacto sobre las variables subjetivas del DAS28 en pacientes sud-americanos, y que esto puede contribuir a índices de actividad más elevados en esta población. Nuestro objetivo es analizar el componente subjetivo del DAS28 y estudiar las variables que pudieran asociarse al mismo en dos poblaciones de pacientes sudamericanos con diagnóstico de AR tratados con terapia biológica, del registro BIOBADAGUAY.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Estudio retrospectivo de datos obtenidos del registro internacional BIOBADAGUAY. Es un registro prospectivo, multicéntrico de efectos adversos en pacientes reumatológicos en tratamiento con medicamentos biológicos de Paraguay y Uruguay. Incluye a investigadores de 9 centros en Paraguay (PY) y 9 en Uruguay (UY). Los pacientes son enrolados al iniciar una terapia biológica y son seguidos prospectivamente. El registro tiene el apoyo de la Sociedad Paraguaya de Reumatología (https://spr.org.py/) y la Sociedad Uruguaya de Reumatología El presente trabajo se realizó según las Estándares de buenas prácticas de fármaco-epidemiología y principios de la Declaración de Helsinki.
Obtención de los datos
Para el presente estudio se han incluido los registros de los pacientes adultos con diagnóstico de AR que presentaban todas las variables necesarias para el cálculo del DAS28 al inicio de la terapia biológica, así como al año del seguimiento. Los datos para el estudio fueron extraídos del registro en enero del 2020.
Variables
Los siguientes datos fueron obtenidos del registro (i) datos del paciente, incluyendo sexo, edad, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), hábito de fumar, presencia de comorbilidades y país de origen; (ii) datos asociados al tratamiento, incluyendo tipo de terapia biológica, fecha de inicio y de finalización, tratamiento concomitante con fármacos modificadores de la enfermedad y corticoides y (iii) datos relacionados con la enfermedad, como el tiempo de evolución de la enfermedad, presencia de anticuerpos (factor reumatoide, anti-CCP), actividad de la enfermedad determinada por el índice DAS28, NAD (número de articulaciones dolorosas), NAT (número de articulaciones tumefactas), EVA P del paciente (evaluación global de la enfermedad determinada por el paciente mediante escala visual analógica), la VSG (velocidad de sedimentación globular) y DAS28p9,15. El DAS28p es una variable que describe el peso relativo de los componentes subjeti-vos del DAS28 en relación al DAS28 total15,16. Los datos asociados a la actividad de la enfermedad fueron obtenidos al inicio de la terapia biológica, así como en el seguimiento anual (Semana 52, S52).
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Análisis Descriptivo
El análisis descriptivo se ha realizado tomando cada tratamiento como la unidad de análisis (ya que un mismo paciente pudo haber recibido más de un tratamiento).
Para las variables numéricas se proporcionan su media y desviación estándar, estratificado por el país de procedencia. Para evaluar las diferencias entre las dos poblaciones se ha utilizado el test Wilcox (ranksum test). En el caso de las variables categóricas, se describen mediante el porcentaje de pacientes/tratamientos de cada uno de los valores. Las diferencias entre poblaciones se han evaluado mediante el test Chi cuadrado.
Análisis del componente subjetivo del DAS28 al inicio de la terapia biológica y los factores asociados
Se ha analizado el componente subjetivo del DAS28 considerando dos enfoques. El primero se basó en la separación de los componentes del DAS28 en componentes tanto subjetivos como objetivos. Para el segundo, se utilizó el DAS28p
Considerando la fórmula del DAS28:
Esta métrica de actividad se ha separado en sus dos componentes: subjetivo (sDAS28) y objetivo (oDAS28):
Se calculó el DAS28p según la siguiente fórmula:
Análisis de los factores asociados al componente subjetivo
Se ha analizado la influencia de diferentes variables (i.e. clínicas, demográficas, y serológicas) en el sDAS28 y sus componentes (NAD, EVAP). El componente objetivo del DAS28 (oDAS28) fue incluido como variable de ajuste.
Para el análisis del componente subjetivo del DAS28 se ha considerado, tanto al componente subjetivo total (sDAS28) derivado de la fórmula del DAS28, como a cada uno de los componentes del mismo (NAD y EVAP).
Se ha realizado un análisis de regresión lineal y luego un análisis multivariante incluyendo las variables asociadas en el paso previo. Se han excluido el IMC, peso y talla, por su baja compleción.
Análisis de la variación del componente subjetivo con el tratamiento biológico a la semana 52 del seguimiento.
En el análisis de variación del componente subjetivo durante el seguimiento se ha calculado la variación de las métricas de interés entre el inicio del tratamiento (S0) y la semana 52 (S52).
En esta fase, el análisis de regresión ha sido ajustado por los componentes subjetivos y objetivos al inicio de tratamiento y por la variación del componente objetivo del DAS28.
RESULTADOS
Selección de casos
Se identificaron 1037 registros de pacientes y 1987 registros de tratamientos, ya que un paciente puede contar con más de un tratamiento. De éstos, 674 eran registros de inicio de tratamiento y 175 correspondían a registros de seguimientos. Fueron excluidos los tratamientos de tercera línea y posteriores por presentar un bajo número, quedando un total de 618 registros de inicio de tratamiento y 101 seguimientos para el análisis. Seguidamente, se eliminaron los registros que no contaban con todos los componentes individuales del DAS28, tanto para inicio como para el seguimiento de tratamiento. Figura 1.
El conjunto final de análisis fue de 375 registros de inicio de tratamiento (332 pacientes) y 59 registros de seguimiento.
Características de la población analizada
El 86,1% fueron mujeres, con una edad media de 49,5±12,0 años y una duración media de la enfermedad de 9,2 ±7,7 años. El 80,3% presentaba positividad para el FR y el 75,5% para anticuerpos anti-CCP. Las principales características de la población se presentan en la Tabla 1.
En relación al tratamiento, el 86,1% de los registros analizados fueron tratamientos de primera línea. Los tratamientos concomitantes más frecuentemente registrados fueron los glucocorticoides (74,18% en PY,
54,4% UY) metotrexate (78% PY, 69% UY), leflunomida (68% PY, 31% UY) e hidroxicloroquina (48% PY, 17% UY) (Tabla 1). En la tabla 2 se presenta la distribución de la población considerando las terapias biológicas.
Componente subjetivo del DAS28 al inicio de la terapia biológica y las variables asociadas al mismo
La actividad media de la enfermedad al inicio de terapia biológica determinada por el DAS28 fue de 5,57±1,1, mientras que para los tratamientos asociados a pacientes de origen paraguayo y uruguayo fue de 5,4 ±1,1 y de 5,7 ±1,1 respectivamente. El valor medio del sDAS28 fue de 2,37±0,74 para Paraguay y de 2,70±0,77 para los pacientes de Uruguay (p - valor = 6x10-5).
El valor medio del DAS28p fue de 0,45 ± 0,1 para la población general, 0,43±0,1 para Paraguay y 0,47±0,1 para Uruguay. Los valores del DAS28 y sus componentes según el origen de los pacientes se presentan en la tabla 3.
En el análisis univariante, se observó que cinco variables resultaron asociadas con el sDAS28 tras corregir por el componente objetiva (oDAS28): procedencia paraguaya (p - valor <1×10-3), número de comorbilidades (p - valor = 1x 10-3), IMC (p - valor = 1x10-2); no ser fumador (p - valor = 7x10-3) y el uso de metotrexato (p - valor = 1x10-2). La asociación de las variables con los componentes individuales del sDAS28 (NAD, EVA) pueden ser observadas en la Tabla 4.
El análisis multivariante confirmó la asociación de la procedencia paraguaya con el sDAS28 (p - valor = 5x10-3), con el NAD (p - valor = 1x10-2) y el EVAP (p - valor = 1x10-3). La presencia de comorbilidades se asoció al EVA (p - valor = 5x10-2) y el tratamiento con metotrexato con el sDAS28 (p - valor = 5x10-2) (Tabla 5).
Tabla 1: Características basales de la población.
IMC: índice de masa corporal, DX: diagnóstico, anti-CCP: anticuerpos anti-peptidos ciclico citrulinados, FR: factor reumatoide, AR: artritis reumatoide
*Terapia concomitante: tratamiento concomitante al inicio de la terapia biológica con fármacos modificadores de la enfermedad y corticoides
Tabla 3: Actividad de la enfermedad al inicio de la terapia biológica.
DAS28: Disease activity score, DAS28p: Disease activity score, peso relativo de variables independientes en relación al DAS, NAT: número de articulaciones tumefactas, NAD: número de articulaciones dolorosas, EVA P: escala visual análoga para saludo global. PCR: Proteina C reactiva, VSG: velocidad de sedimentación globular. *Los valores corresponden a las medias con su desviaciones estándar
Tabla 4: Análisis univariante de los componentes subjetivos del DAS28 al inicio del tratamiento y las variables clínicas y serológicas.
MTX: metotrexate, Leflun: leflunomida, No.TTOS CONCOM: tratamientos concomitantes, Sexo-V: varón, Edad DX: edad al diagnóstico, IMC: índice de masa corporal, CHARLSON: índice de Charlson, T.Humira: tratamiento con Humira, T.Mabthera: tratamiento con Mabthera, T.Otros: tratamientos con otros biológicos, T. Roactemra: tratamiento con RoActemra. FUM no: no fumador, FUM si: si fumador
Variación del componente subjetivo del DAS28 durante el seguimiento
Hubo un total de 59 tratamientos de seguimiento, 45 correspondían a tratamientos de primera línea y 14 a tratamientos de segunda línea. En el análisis de regresión lineal de los componentes del DAS28 con su variación a la semana 52, el factor más asociado a la variación del sDAS28 fue el sDAS28 al inicio del tratamiento (coef. -0,737, p - valor <1x10-3), seguido de la variación del componente objetivo (coef 0,307, p - valor = 2x10-2).
El análisis univariante con las características clínicas, demográficas y serológicas identificó la procedencia paraguaya (p - valor = 4x10-2) como un factor significativamente asociado a la variación del sDAS28.
El sexo masculino además registró una asociación negativa con el EVAP (coef - 0,92, p - valor = 4x10-2).
La línea de tratamiento (primera o segunda línea) se asoció con la variación del NAD y la variación del componente subjetivo global, pero no con el EVAP.
El análisis multivariante confirmó la asociación de la procedencia paraguaya y el sexo masculino con la variación del sDAS28.
DISCUSIÓN
En el presente estudio hemos analizado el componente subjetivo del DAS28 y las variables clínicas, demográficas y serológicas asociadas al mismo, en dos poblaciones sudamericanas en tratamiento biológico utilizando el registro BIOBADAGUAY. Al momento de la escritura del presente estudio, no tenemos conocimiento de publicaciones similares en las que se analicen y comparen estas variables en pacientes con AR de diferentes países sudamericanos.
Nuestra población registró altos índices de actividad basales considerando el DAS28 y un promedio de evolución de la enfermedad de 9,2 años. La mayoría de los pacientes (87% en Paraguay y 60% en Uruguay) se encontraban utilizando 2 o más tratamientos concomitantes al momento del inicio del tratamiento biológico y 64,3% estaba recibiendo glucocorticoides. Esto concuerda con la realidad latinoamericana en cuanto al acceso a medicamentos biológicos. Debido a los costos elevados, los mismos por lo general son reservados para aquellos pacientes refractarios al tratamiento convencional, y en algunas instituciones inclusive se debe comprobar la falla terapéutica previa a FAMES.
Nuestros resultados sugieren que existen diferencias de los índices de actividad al inicio de tratamiento entre las dos poblaciones. Los valores del DAS28, y todos sus componentes subjetivos (DAS28p, NAD, y EVAP) fueron significativamente menores en Paraguay que en Uruguay. No se hallaron diferencias significativas en las variables objetivas como el NAT, VSG y PCR, por lo que las diferencias en el DAS28 podrían deberse principalmente a los componentes subjetivos. Estas diferencias en los componentes subjetivos del DAS28 entre Paraguay y Uruguay serán comentadas a continuación.
Variables relacionadas a los componentes subjetivos del DAS28
En el análisis realizado objetivamos que existen características del paciente que pueden influir en el componente subjetivo del DAS28. En este sentido cinco factores resultaron asociados a los componentes subjetivos del DAS28: la procedencia de Paraguay, la presencia de comorbilidades, el IMC, el ser no fumador y el uso de Metotrexato.
Procedencia
La procedencia paraguaya fue el factor más asociado al componente subjetivo del DAS28 al inicio del tratamiento. Encontramos grandes diferencias en el NAD y el EVA P, que influyeron positivamente sobre el DAS28 y consecuentemente el DAS28p (Tabla 3). Es posible que diferencias culturales entre los pacientes en relación al reporte de quejas y dolor hayan contribuido a estos hallazgos, o que el idioma guaraní haya influido en la comprensión de las escalas de reporte de estas variables. Si bien no fue analizada la asociación ente el nivel socioeconómico y el sDAS28, existen estudios que reportan que el mismo puede influir en las variables reportadas por los pacientes. Estudios futuros deberán analizar si las diferencias socioeconómicas entre estas dos poblaciones influye en el sDAS2817.
Comorbilidades
La influencia de las comorbilidades sobre el DAS28 y sus componentes ha sido estudiada en otras poblaciones.
Esta descrito y resulta entendible, que la presencia de comorbilidades que influyen en la percepción del dolor (ej. i.e. fibromialgia, depresión, estrés) aumentan los índices de actividad de pacientes con AR, cionadas, otras patologías no relacionadas al dolor, pueden también influenciar los índices de actividad determinados por índices compuestos. Estudios previos han objetivado que un mayor número de comorbilidades en el índice de Charlson, se asoció mayores valores de EVA P, dolor y del número de articulaciones dolorosas19. En este sentido, el menor número de comorbilidades en la población paraguaya, podría explicar los valores de NAD, EVAP y DAS28, y consecuentemente su DAS28 p menor.
Índice de masa corporal
Liu et al. realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis sobre el impacto de la obesidad sobre la actividad inflamatoria de la AR y la respuesta al tratamiento.
En este estudio se constató que el IMC tenía un impacto negativo no solo en los índices de actividad, sino también en el NAD, EVA P, el dolor y los índices de discapacidad20. Aunque el mecanismo por el cual la obesidad influye negativamente en la AR aun no esta completamente dilucidado, se ha descrito el rol de los adipocitos en la liberación y aumento de distintas citoquinas inflamatorias como la IL1 y el TNF alfa21,22.
En nuestro estudio, el IMC demostró tener correlación positiva tanto con el NAD como con el sDAS28. Los únicos datos reportados en pacientes latinoamericanos a nuestro conocimiento, son los de Gonzales y Alexis en su tesis, donde reportan una influencia significativa del IMC sobre los niveles de actividad por DAS28 de pacientes peruanos con AR.
Tabaquismo
En nuestro registro los NO fumadores presentaron valores de EVAP significativamente menores a los fumadores y a los ex fumadores. Estudios previos han analizado la influencia del tabaco en la AR. El mismo ha sido identificado como uno de los principales factores ambientales ligados al desarrollo de la AR. Se ha descrito que el tabaco influye en el desarrollo de anticuerpos citrulinados y carbamilados, aumenta el riesgo cardiovascular y la mortalidad y se ha asociado a una menor respuesta al tratamiento23-25. Nuestros datos coinciden con otros estudios que reportan mayor NAD y peores puntuaciones del EVAP en pacientes fumadores15,26.
En nuestro estudio, el porcentaje de fumadores en Uruguay, que contaba con índices de actividad mayores (Tabla 2) fue superior a los reportado por otros registros internacionales multiétnicos27.
Uso de Metotrexato
Los pacientes que recibían metotrexato al inicio de la terapia biológica presentaron un menor valor de NAD y del sDAS28 en el análisis de regresión lineal univariante.
Si bien esta asociación no pudo ser confirmada en principalmente a través del aumento del NAD y del EVA P11,16,18. Además de la influencia con las entidades men el análisis multivariante, existen reportes de resultados similares en poblaciones caucásicas, donde el uso de metotrexato al inicio de la terapia biológica se asociaba a una mayor probabilidad de lograr remisión sostenida y bajos índices de actividad inflamatoria25.
Análisis de la variación del componente subjetivo al año del tratamiento
En el análisis de las variables clínicas relacionadas con la variación de los componentes subjetivos, se detectó una asociación entre el sexo masculino y el cambio de los valores subjetivos. Los pacientes varones demostraron mayores cambios en los componentes subjetivos del DAS28 con el seguimiento, es decir una evolución más favorable. La influencia del sexo sobre los índices de actividad ya ha sido estudiada en caucásicos no hispánicos. Al igual que en nuestro estudio, Leeb et al identificaron que el sexo femenino, y los índices de actividad basales menores fueron factores asociados a una menor respuesta al tratamiento en pacientes con AR16,28. El estudio de Barragan-Martínez et al29 también identifico una diferencia entre hombres y mujeres latinoamericanos, siendo el sexo pronóstico peor para las mujeres.
Resulta muy interesante que factores tradicionalmente asociados a la gravedad de la enfermedad como el valor de la PCR, el número de tratamientos concomitantes utilizados, el uso de corticoides y la seropositividad para el FR y anti-CCP, no se relacionaron a los componentes subjetivos del DAS28 al inicio del tratamiento, ni al año del seguimiento. Esto podría sugerir que el cambio de estas variables subjetivas puede no estar relacionado con la actividad inflamatoria de la enfermedad y por lo tanto puede no ser susceptible a los tratamientos antiinflamatorios e inmunomoduladores.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. La primera es que el registro de BIOBADAGUAY no incluye datos de fibromialgia, depresión ni ansiedad como comorbilidades.
Como ya hemos descrito anteriormente, estas patologías están ligadas al dolor no nociceptivo y a los componentes subjetivos del DAS28, por lo que podrían alterar nuestros resultados. Por otro lado, como los registros son realizados en distintos centros, puede haber cierta variabilidad en la interpretación y documentación de variables, sobre todo en la evaluación de las articulaciones tumefactas y dolorosas. La falta de datos completos al seguimiento también limitó el análisis sobre la evolución de estas variables con el tratamiento.
Cabe mencionar que recién desde la segunda fase de BIOBADAGUAY, la plataforma fue habilitada para el registro del seguimiento de la actividad inflamatoria de los pacientes.
A nuestro conocimiento, este es el primer reporte que analiza el componente subjetivo del DAS28 y los factores asociados al mismo en pacientes sudamericanos con AR. Estudios posteriores deberán realizarse con un mayor número de pacientes para confirmar estos resultados además de realizar comparaciones con poblaciones no sudamericanas para un mejor entendimiento del comportamiento de los componentes del DAS28 en nuestros pacientes.
CONCLUSIÓN
En nuestro estudio, el componente subjetivo del DAS28 se vio influenciado por características del paciente como la procedencia, las comorbilidades asociadas, el IMC, el tabaquismo y el uso de metotrexato.
ligadas a inflamación y severidad de la enfermedad (i.e. PCR, seropositividad, uso de corticoides, uso de varios FAMES). Si bien los índices de actividad son herramientas útiles en la práctica diaria, el manejo
de los pacientes debe ser individualizado teniendo en cuenta sus características particulares y no solo el valor global del índice.
