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INTRODUCCIÓN
La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un padecimiento crónico que representa la enfermedad reumática más frecuente de la infancia; su etiología es desconocida, aunque se ven involucrados factores genéticos y no genéticos, puede cursar como una enfermedad autoinmune, donde inmunidad celular y citosinas proinflamatorias provocan daño articular caracterizado por aumento de volumen en las articulaciones, rigidez o sensación de entumecimiento, dolor y en ocasiones calor y enrojecimiento. Presenta una incidencia de 2-20:100.000 niños al año a nivel mundial para el 20171.
Los tipos de AIJ de acuerdo con la Clasificación Internacional de ILAR (Liga Internacional contra el Reumatismo) son: 1. Sistémica; 2. Oligoarticular, 3. Poliarticular Factor reumatoide negativo; 4. Poliarticular Factor reumatoide positivo; 5. Artritis asociada a entesitis, 6. Asociada a psoriasis; 7. Indeterminada. Cada uno cursa con características clínicas propias y el tratamiento, aunque comparten medidas terapéuticas, debe ser in- dividualizado2-3.
Se utilizan de primera línea fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMES) medicamentos que tienen como finalidad normalizar las funciones del sistema inmune que se ven alteradas, por medio de mecanismos de inmunomodulación que se ejercen sobre los procesos efectores del sistema inmune2.
En la AIJ el daño crónico en las articulaciones lleva a la discapacidad, deformidad y atrofia de grupos musculares y trastornos óseos que se traducen en retraso en el crecimiento normal de los niños; aún con tratamiento para la patología se pueden presentar estas anormalidades, por ello es causa de investigación los factores que influyen en el adecuado desarrollo óseo; como los fármacos utilizados en el tratamiento entre ellos: metotrexato y corticosteroides, ambos relacionados con el retraso en el crecimiento3-4. Los corticoesteroides ejercen su efecto en el hueso a través de múltiples vías, incluyendo una disminución en la actividad osteoblástica, incrementando la resorción ósea, interfiriendo con el eje hormona de crecimiento (GH) - factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), reduciendo la fuerza muscular y alterando el balance del calcio a nivel intestinal y renal, además al igual que el metotrexato puede interferir directamente con el metabolismo mineral, reduciendo la acreción mineral ósea durante la terapia5.
Las citoquinas tienen efectos no solo inflamatorios a nivel de la membrana sinovial sino también efectos sistémicos y directos sobre los órganos; la inflamación crónica no permite el adecuado crecimiento de los huesos además estas citoquinas pueden afectar directamente la condrogénesis generando cambios de diversos grados de reversibilidad, en función de la intensidad y duración de la exposición a las citoquinas6-7. Se ha demostrado que estas citoquinas desregulan la señalización intracelular de IGF-1 en sentido descendente en los condrocitos y que los niveles séricos elevados de IL-6 se asocian con niveles bajos de IGF-1 en circulación8.
Por otro lado, la vitamina D que es necesaria para la absorción y aprovechamiento de calcio y, por ende, influye directamente en la formación de huesos, dientes y cartílagos también se ve afectada. Tiene dos formas: la vitamina D2 (ergocalciferol) que se encuentra en muy pocos alimentos; y la D3 (colecalciferol), elaborada por la piel cuando se expone al sol. Ambas modalidades se convierten en la forma activa 1,25 hidroxivitamina D [1.25(OH)2D] o calcitriol que es la que el organismo puede aprovechar en el hígado y los riñones5.
Cuando las concentraciones de calcio en la sangre son bajas, la glándula paratiroides libera la parathormona (PTH) la cual estimula a los riñones para que conviertan la vitamina D a su forma activa, y la presencia de esta vitamina en el organismo estimula al intestino para que absorba más calcio y fósforo9, aunque no es su única función también se sabe que puede suprimir la respuesta inmune. En consecuencia, las concentraciones bajas de vitamina D se asocian con un aumento de mediadores proinflamatorios siendo así la enfermedad más activa, por esto se ha asociado la baja concentración de vitamina D con el retraso en el crecimiento en pacientes con AIJ6-10.
Se sugiere que los niveles de vitamina D en pacientes con AIJ no es óptimo ya sea por una ingesta y exposición solar inadecuada o por el tratamiento con corticosteroides, ya que estos promueven la descomposición de tanto 25-hidroxivitamina [25 (OH) D] como del calcitriol [1,25 (OH) D], además de contrarrestar los efectos de la vitamina D en la formación de hueso6-11.
Por lo tanto, el objetivo de este artículo es determinar el estado de crecimiento en pacientes con AIJ, los niveles de factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y vitamina D así como su relación según el tipo de AIJ que presentan, el tratamiento que reciben, el tiempo de evolución con la patología, la edad, y el género de cada paciente tratado en el hospital materno infantil ISSEMYM en Toluca de Lerdo, México.
METODOLOGÍA
En este estudio de cohorte se incluyeron niños y adolescentes menores de 18 años con AIJ diagnosticada y su subtipo correspondiente en el Hospital Materno Infantil ISSEMYM en Toluca Estado de México. El diagnóstico y clasificación de AIJ se hizo de acuerdo con criterios del comité de reumatología pediátrica de la Liga Internacional contra el Reumatismo (ILAR). Los pacientes asisten a una visita ambulatoria programada entre febrero y mayo de 2019 al servicio de reumatología pediátrica. Un total de 13 pacientes con AIJ se incluyeron en el estudio de los cuales 3 tienen AIJ asociada a entesitis, 2 el tipo oligoarticular, 2 poliarticular FR- y 6 poliarticular FR+. En un tiempo estimado de 3 meses se les solicita el análisis del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), Hormona paratiroides (PTH) y vitamina D [25(OH)D].
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Materno Infantil ISSEMYM de acuerdo con la Declaración de Helsinki, y se obtuvo el consentimiento informado de todos los padres.
Historia clínica
En la historia clínica de cada paciente se determinó el género, edad, tipo de AIJ, el tiempo de evolución, tratamiento actual y uso de corticosteroides, todo con el fin de completar la base de datos y comparar estas variables con el retraso o no en el crecimiento.
Antropometría
Para medir la talla y el peso se utilizó una báscula con estadímetro (modelo seca 700 con capacidad de 220kg y 200cm de estatura), se calculó el índice de masa corporal (IMC) con datos del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) para la evaluación del crecimiento en niños: los rangos avalados son: 18.5-24.9 kg/m² peso saludable, <18.5 kg/m² bajo peso, >24.9 kg/m² sobrepeso y >30 kg/m² obesidad12.
Además, se utilizaron la talla, el peso y la edad de cada paciente para realizar una curva de crecimiento diferenciada por género según el CDC para la adecuada evaluación de los niños con AIJ e identificar si hay o no un retraso en el crecimiento12,13,14.
Factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), vitamina D y PTH.
Las concentraciones de IGF-1 o somatomedina C y la hormona Parathormona se midieron en el Hospital Materno Infantil ISSSEMYM en el área de inmunología por el método de inmunoensayo quimioluminiscente utilizando el equipo IMMULITE 2000, teniendo en cuentas los rangos de normalidad de esta técnica; PTH normal (10-55pg/ml) y la vitamina D [25(OH)D] también se midió por este método en el laboratorio OLAB en Metepec, México. Se define los niveles de [25(OH)D]: <10 ng/ml como deficiencia; niveles de 10 a 30 ng/ml como insuficiencia; y niveles 30-100 ng / ml como suficiencia y >100ng/ml como toxicidad.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico ®IBM SPSS Statistics versión 25.015.
Se realizó análisis descriptivo para la demografía y los resultados utilizando la media ± SD. La evaluación de la normalidad de los datos continuos se realizó mediante la prueba de Kolmogórov-Smirnov. Las variables dicotómicas se expresaron como valores absolutos y porcentuales. El valor p se calculó con la fórmula de chi-cuadrado y se consideró como valor significativo p<0.05.
RESULTADOS
Se incluyeron en total de 13 pacientes con AIJ, 6 con el tipo poliarticular FR+, 2 con el tipo poliarticular FR-, 2 con el tipo oligoarticular y 3 con AIJ asociada a entesitis, las otras categorías sistémicas, asociada a asociada a psoriasis e indeterminada no se encontraron en nuestros pacientes. Un tipo o más de AIJ especifico no se correlaciono con la disminución en el crecimiento de los pacientes (p 0.707) siendo estadísticamente no significativo posiblemente por el número de muestra.
Según el género 9 pacientes fueron niñas (69,23%) y 4 niños (30,77%) con una edad media de 14,23 años, tanto la edad como el género no demostraron diferencia en cuanto al estado de crecimiento. En el tiempo de evolución 30,77% de los pacientes estaban entre 0 y 1 año, 30,77% entre 1 y 2 años y 38,46% con un tiempo de evolución mayor a dos años con la enfermedad estando esté implicado en la disminución en el crecimiento (Figura 1), esto podría asociarse al daño continuo y prolongado de la AIJ.
El 46,15% de los pacientes son tratados en combinación con FARMES y biológicos; el 30,77% son tratados únicamente con biológicos y el 23,08% tratados únicamente con FARMES; el uso de biológico es una característica común en los pacientes con retraso en el crecimiento pero estadísticamente no fue significativo (p 0.818) como una variable que afecte el crecimiento (Figura 2); el 80% no utilizan corticosteroides en su esquema de tratamiento y no se establece como factor que induzca a un retraso en el crecimiento ya que los pacientes con dicha afección pueden o no usarlos. Todos estos datos demográficos se representan en la Tabla 1.
Tabla 1 Características demográficas de los pacientes.
| Variables | Pacientes |
|---|---|
| n | 13 |
| edad * | 14,23 ± 1,88 años |
| Género** | |
| Masculino | 4 (30,77) |
| Femenino | 9 (69,23) |
| ImC | |
| >24.9 kg/m² | 1 (7,69) |
| 18.5-24.9 kg/m² | 9 (69,23) |
| <18.5 kg/m² | 3 (23,08) |
| Tipo de AIJ | |
| Oligoarticular | 2 (15,38) |
| Poliarticular FR+ | 6 (46,15) |
| Poliarticular FR- | 2 (15,38) |
| Asociada a entesitis | 3 (23,08) |
| Tipo de tratamiento | |
| FARME ◊ | 3 (23,08) |
| Biológico | 4 (30,77) |
| FARME + biológico | 6 (46,15) |
| Tiempo de evolución | |
| >2 años | 5 (38,46) |
| 1-2años | 4 (30,77) |
| 0-1 año | 4 (30,77) |
| Uso de corticosteroides | |
| Si | 2 (15,38) |
| No | 11 (84,62) |
| VITAmInA D | 20,63±7,84 |
| IGF-1 | 270,54±62,18 |
| PTH | 4+F16:G313,78±29,67 |
| Notas: *Media y desviación estándar **Número y porcentaje n (%) ◊ Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. |
De los 13 pacientes dos tuvieron un notable retraso en el crecimiento según la curva aplicada, 69,23% de los pacientes posee un IMC normal para su género y edad, 23,08% tienen bajo peso y 7,69% están en sobrepeso de acuerdo a los criterios para la CDC.
IGF-1
Las concentraciones medias de IGF-1 o somatomedina C se observan en la Tabla 2. Según el criterio de evaluación por el método y equipo utilizado el valor normal tiene un gran rango y varía según la edad y género. Tanto los pacientes con retraso en el crecimiento como los que no, tienen valores normales IGF-1 por lo tanto no puede relacionarse con el estado del crecimiento disminuido, de igual manera el 84,62% de los pacientes tienen una estatura normal para su edad y género por lo que era esperado encontrar la hormona del crecimiento (GH) y el IGF-1 en concentraciones normales.
Tabla 2 Rangos de normalidad según la edad y el sexo en pacientes pediátricos para IGF-1 en ng/ml.
| Edad | Sexo | Media | Intervalo |
|---|---|---|---|
| 0-3 | Hombres | 44 | <15-189 |
| 4-6 | Hombres | 96 | 47-231 |
| 7-9 | Hombres | 132 | 55-222 |
| 10-11 | Hombres | 177 | 95-315 |
| 12-13 | Hombres | 305 | 95-460 |
| 14-15 | Hombres | 322 | 211-512 |
| 16-18 | Hombres | 284 | 57-426 |
| 0-3 | Mujeres | 68 | <15-272 |
| 4-6 | Mujeres | 105 | 55-248 |
| 7-9 | Mujeres | 139 | 80-233 |
| 10-11 | Mujeres | 248 | 96-545 |
| 12-13 | Mujeres | 323 | 147-549 |
| 14-15 | Mujeres | 317 | 208-444 |
| 16-18 | Mujeres | 291 | 176-429 |
Vitamina D y PTH
Los resultados en las concentraciones medias de [25(OH)D] y de PTH se observan en la Tabla 3. Los pacientes con AIJ tienen valores significativamente bajos de vitamina D, se encontró que el 7,69% deficiencia de vitamina D, 84,62% de los pacientes con AIJ tiene insuficiencia, mientras solamente el 7,69% de los pacientes tienen una concentración sérica de vitamina D aceptable según los valores recomendados por la IOM (Institute of Medicine)5. Los pacientes con retraso en el crecimiento presentan insuficiencia de vitamina D al igual que el 84,62% de los pacientes con estatura normal (p 0.958) tienen déficit vitamínico por lo tanto no puede responsabilizarse al déficit de vitamina D por el retraso en el crecimiento en nuestro estudio, el valor p indica que esta variable no es significativa por lo que se sugiere estudio con mayor número de muestra.
Todos los tipos de AIJ encontrados en este estudio presentaron insuficiencia de [25(OH)D] como se representa en la Figura 3. Cualquier tipo de tratamiento sea FARME, Biológico o en combinación se vio relacionado con el déficit de vitamina D (Figura 4), igualmente en el uso de corticosteroides donde el 100% de los pacientes que utilizan el fármaco presentan la disminución, sugerimos más estudios para establecer el verdadero efecto de los corticosteroides y los medicamentos usados en el tratamiento sobre la vitamina D y si a su vez puede afectar el adecuado desarrollo óseo de los pacientes con AIJ, o bien si la insuficiencia de Vitamina D es debido a una alta prevalencia de esta deficiencia en la infancia en México.
Tabla 3 Análisis de los niveles séricos de vitamina D, IGF-1 y PTH en pacientes con AIJ.
| Categoría | Vitamina D | [25(OH)D] | Categoría | PTH | |
|---|---|---|---|---|---|
| n (%)* | (x±DE)** ng/ml | n (%) | (x±DE) pg/ml | ||
| baja | 1 (7,69) | 6,87 | baja | 0 | - |
| normal | 11 (84,62) | 20,22±4,60 | normal | 10 (76,92) | 29,63±10,65 |
| Aumentada | 1 (7,69) | 38,90 | Aumentada | 3 (23,08) | 90,93±20,90 |
| Notas: | *Número y porcentaje n (%) de pacientes. |
La hormona paratiroides (PTH) se encuentra normal en el 76,92% de los niños tengan o no déficit de vitamina D (p 0,481), aunque si se ve aumentada en algunos casos de insuficiencia y especialmente en estado de deficiencia de vitamina D; no puede decirse que en todos los casos de déficit vitamínico hay una compensación hormonal. No se encontraron valores disminuidos en los pacientes para la hormona paratiroides (Tabla 3).
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos en esta investigación muestran la marcada insuficiencia de vitamina D en pacientes con AIJ. Este hallazgo es compatible con investigaciones como la de Hernández et al.11, Elif Çomak et al.17, y Ilham Bouaddi et al.18 donde se reporta insuficiencia de vitamina D en pacientes con AIJ y se asocia a mayor actividad de la enfermedad, aclarando que este estudio no midió la actividad de la enfermedad.
La literatura muestra que la insuficiencia de vitamina D es de alta prevalencia en pacientes pediátricos sanos5. De acuerdo con los puntos establecidos por la IOM para las concentraciones de [25(OH)D] (suficiencia 30-100ng/ml, insuficiencia 10-30ng/ml y deficiencia <10ng/ml)5-11, este estudio presenta concentración media de vitamina D con rangos de normalidad para pacientes de ambos sexos, sin uso de corticosteroides y con terapia biológica mientras el 100% de los pacientes tratados con corticosteroides presentan el déficit vitamínico en este estudio5.
Para Ficht et al.6, la vitamina D en bajas concentraciones se asocian con un aumento de mediadores proinflamatorios siendo así la enfermedad más activa, además expresan que el uso de corticosteroides ayuda a esta disminución al promover la descomposición de tanto 25-hidroxivitamina [25 (OH) D] como del calcitriol [1,25 (OH) D] y contrarrestan los efectos de la vitamina D en la formación de hueso. Según nuestro estudio se observa que el uso de estos medicamentos si presentan una menor concentración de vitamina D los pacientes con AIJ pero no podemos asegurar que sea un factor que influya en el retraso en el crecimiento.
López-Gonzales et al.5, describen que los corticoesteroides ejercen su efecto negativo en el hueso a través de múltiples vías, una de ellas es interfiriendo con el eje hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), traduciéndose así en un retraso en el crecimiento de los pacientes, en nuestro estudio no se evidencia la disminución de la hormona del crecimiento al medirse indirectamente como IGF-1, ya que el 84,62% de los pacientes se encuentran en una estatura promedio para su edad y género, esto puede deberse al adecuado tratamiento y seguimiento oportuno de los pacientes aunque se sugieren más estudios.
Anna-CarinLundell et al.8, también demuestran en su investigación que las concentraciones séricas de IGF-1 disminuyen significativamente en la AIJ principalmente en niños varones en comparación con controles sanos (p <0.05) asociando este hallazgo por la edad prepuberal de su estudio, ya que en la niñas no fue significativa esta disminución y se explica por el aumento de los niveles de estrógeno (estradiol) que incrementan transitoriamente las concentraciones de la hormona del crecimiento (GH), lo que a su vez lleva a un aumento en los niveles de IGF-1. En nuestro estudio los niveles fueron normales para todos los pacientes en ambos sexos, aunque el 15,38% de los pacientes presentaron retraso en el crecimiento no tenían déficit de IGF-1.
Este estudio de cohorte tiene varias limitaciones. 1) El pequeño número de pacientes en el presente estudio hizo difícil evaluar los posibles efectos en el crecimiento por los medicamentos para el tratamiento de la AIJ, el tiempo de evolución y el tipo de AIJ. También el hecho de que no se encontró disminución en IGF-1. 2) Falta un grupo de control, los resultados serían más definitivos si hubiéramos podido medir los niveles de vitamina D, IGF-1 y PTH en niños sanos.
CONCLUSIÓN
La deficiencia de crecimiento es un problema en aproximadamente el 10-20% de los pacientes con AIJ, siendo compatible con nuestro estudio donde el 15.38% de los pacientes tenían un retraso en el crecimiento. Se identificó la marcada insuficiencia de vitamina D (84,62%), siendo importante evaluar su efecto en la enfermedad y los posibles factores que estén implicados en tal déficit, y considerar en los planes terapéuticos de AIJ la suplementación con Vitamina D en aquellos pacientes que lo requieran, siguiendo un enfoque multidisciplinario en el tratamiento de esta enfermedad. Se requieren estudios más amplios, a largo plazo en pacientes con AIJ para explorar la asociación entre el estado de vitamina D, IGF-1 y el retraso en el crecimiento.
