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INTRODUCCIÓN
La tuberculosis (TB) sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo1. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que la incidencia mundial en 2020 fue de aproximadamente 9,9 millones. Perú y Brasil son los países latinoamericanos donde se concentró algo más de la mitad de los casos2.
La tuberculosis farmacorresistente (TB-MDR) se define como la resistencia a la isoniazida y rifampicina, dos de los antituberculosos de primera línea. La OMS estimó que la incidencia de tuberculosis resistente a rifampicina o rifampicina/isoniacida fue de poco más de 130.000 casos en el 2020, con aproximadamente 90% de todos los casos concentrados en 10 países de las Américas, de los cuales Perú fue el país con mayor incidencia2.
La prevalencia de diabetes está aumentando en los países de bajos y medianos ingresos en zonas con alta incidencia de TB3. En todo el mundo, más de 500 millones padecen de diabetes y se espera que este número aumente a casi 650 millones en la próxima década4.
La diabetes y la TB-MDR son problemas importantes de salud pública, ya que el número de casos sigue aumentando. Los pacientes con diabetes tienen mayor riesgo de infección debido a cambios en el sistema inmunitario causados por la hiperglucemia5. La disfunción inmunitaria que afecta el desarrollo de la TB en los diabéticos aumenta la probabilidad de TB grave y la resistencia farmacológica a los antituberculosos6. Algunos estudios han encontrado que los sujetos con diabetes tenían mayor riesgo de TB-MDR7,8, mientras que otros estudios no han encontrado tal asociación9,10.
Es importante identificar si la diabetes es un factor de riesgo para la TB-MDR ya que esto permitiría un fortalecimiento con actividades preventivas mediante la detección precoz y oportuna de pacientes con TB lo que a su vez podría ayudar a reducir la carga de estas condiciones en la sociedad. Asimismo, para implementar una política sanitaria de TB para los pacientes con diabetes facilitando la vigilancia y un seguimiento más estricto de ambas enfermedades. También permitiría impulsar la implementación de estrategias preventivas enfocadas en aquellas personas con diabetes proporcionándoles información a los mismos sobre la importancia del control de su enfermedad a fin de reducir el riesgo de tuberculosis. Finalmente, la difusión de nuestros resultados podría ayudar a crear conciencia sobre la relación entre la diabetes y la TB-MDR, tanto entre los profesionales de la salud como en la población en general.
METODOLOGÍA
Diseño: se realizó un estudio analítico retrospectivo de casos y controles. La población incluyó a todos los pacientes mayores de 18 años con TB mayores de 18 años inscritos en el Programa de prevención y control de tuberculosis (PCT) 2015-2021 en el Hospital de Huaycán, un hospital de nivel II-2 ubicado en Lima Este, Perú. Este estudio fue registrado en la Facultad de medicina y aprobado por el comité de ética en investigación del Hospital de Huaycán (Proveído de investigación N°010-2022).
Población de estudio: se consideraron casos a los pacientes con TB-MDR por prueba rápida y/o convencional, y controles los pacientes con TB sensible. Se tomaron como muestra a todos los casos encontrados en el universo y se asignaron tres controles a cada caso. La muestra incluyó a 66 pacientes con TB-MDR en el grupo de casos en comparación con un grupo control de 198 pacientes con TB sensible seleccionados aleatoriamente, pareados por edad y sexo. Se incluyeron en el estudio un total de 264 pacientes.
La TB-MDR se consideró como variable dependiente y la diabetes como variable independiente. Las variables intervinientes se agruparon en dimensiones sociodemográficas (género, edad, nivel educativo, estado civil, ocupación), epidemiológicas (contacto epidemiológico con TB-MDR, familiares fallecidos por TB), clínicas (estado nutricional, infección por VIH, otras comorbilidades, uso de alcohol, uso de drogas ilícitas, privados de libertad y trabajadores de salud) y farmacológicas (antecedente de TB sensible curada, antecedentes de fracaso terapéutico a fármacos de primera línea, antecedente de mala adherencia farmacológica).
La variable estado nutricional se definió por el índice de masa corporal (IMC) y la variable “otras comorbilidades” fue la presencia de una o más patologías asociadas además de la TB. La dimensión farmacológica se determinó de acuerdo con la norma técnica peruana para la atención de pacientes con tuberculosis11.
Análisis estadístico: se utilizó un formulario para la recolección de datos creado por los autores. La información obtenida se analizó utilizando Stata v.17™. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de Pearson para determinar la asociación entre las variables independientes y dependientes, y se calculó el Odds Ratio (OR) con intervalo de confianza del 95% que se consideró significativamente estadística a p<0,05. A través de las medidas de riesgos ajustados, se utilizó la regresión logística múltiple para evaluar las variables intervinientes y determinar su impacto en la TB-MDR.
RESULTADOS
En el estudio predominó el sexo masculino tanto en los casos como los controles y las medianas para las edades de los casos y controles fueron de 27 y 26 años, respectivamente. Los que trabajaban representaron 63,6% y 72,2% de los casos y controles, respectivamente. La secundaria completa fue el nivel dominante tanto en los casos como en los controles. El 51,5% de los casos y 56,6% de los controles eran solteros. Los antecedentes familiares revelaron que el contacto epidemiológico con pacientes con TB-MDR fue estadísticamente significativa. Sin embargo, los antecedentes personales resultaron estadísticamente significativos: 19,7% de los casos y 8,1% de los controles tenían antecedentes de mala adherencia farmacológica (p=0,009); el uso de alcohol en 16,7% de los casos y 5,6% de los controles (p=0,005) y el uso de drogas ilícitas en 21,2% de los casos y 4,0% de los controles (p=0,001). La infección por VIH se detectó en 6,1% de los casos y en 3,5% de los controles (tabla 1).
Tabla Características sociodemográficas y clínicas de pacientes con tuberculosis sensible y farmacorresistente del Hospital de Huaycán, Perú, 2015-2021.
| Variables | Casos (n 66) | Controles (n 198) | Valor p |
|---|---|---|---|
| Características sociodemográficas | |||
| Edad (años) | 27 (22-34)* | 26 (22-34)* | 0,988** |
| Hombres | 46 (69,7%) | 140 (70,7%) | 0,876 |
| Peso (kilos) | 53,5 (49-62,5)* | 57,9 (51,5-65)* | 0,0561** |
| Talla (metros) | 1,60 ± 0,72† | 1,61 ± 0,83† | 0,1804*** |
| IMC | 21,8 (18,9-23,5)* | 22,1 (19,9-24,3)* | 0,0611** |
| Nivel educativo | 0,160**** | ||
| Primaria incompleta | 3 (4,6 %) | 12 (6,0 %) | |
| Primaria completa | 2 (3,0 %) | 6 (3,0 %) | |
| Secundaria incompleta | 11 (16,7 %) | 27 (13,6 %) | |
| Secundaria completa | 32 (48,5 %) | 113 (57 %) | |
| Superior incompleta | 13 (19,7 %) | 15 (7,6 %) | |
| Superior completa | 5 (7,6 %) | 20 (10,1 %) | |
| Personas que trabajan | 42 (63,6%) | 143 (72,2%) | 0,253**** |
| Estado civil | 0,121**** | ||
| Soltero | 34 (51,5%) | 112 (56,6%) | |
| Separado | 7 (10,6%) | 6 (3,0%) | |
| Casado | 2 (3,0%) | 14 (7,1%) | |
| Conviviente | 23 (34,9%) | 64 (32,3%) | |
| Viudo | 0 | 2 (1,0%) | |
| Antecedentes familiares | |||
| Contacto epidemiológico con personas con TB sensible | 3 (4,6%) | 35 (17,7%) | 0,008**** |
| Contacto epidemiológico con personas con TB-MDR | 14 (21,2%) | 2 (1,0%) | 0,001**** |
| Familiares fallecidos con TB | 2 (3,0%) | 5 (2,5%) | 0,557**** |
| Antecedentes personales de | |||
| TB sensible curada | 6 (9,1%) | 17 (8,5%) | 0,900**** |
| Fracaso a esquema de primera línea | 11 (16,7%) | 0 | 0,001**** |
| Mala adherencia farmacológica | 13 (19,7%) | 16 (8,1%) | 0,009**** |
| Uso de alcohol | 11 (16,7%) | 11 (5,6%) | 0,005**** |
| Uso de drogas ilícitas | 14 (21,2%) | 8 (4,0%) | 0,001**** |
| Comorbilidades | |||
| Diabetes | 6 (9,1%) | 8 (4,0%) | 0,106**** |
| VIH positivo | 4 (6,1%) | 7 (3,5%) | 0,284**** |
| Otras | 5 (7,6%) | 10 (5,1%) | 0,310**** |
| Privados de libertad | 8 (12,1%) | 12 (6,1%) | 0,107**** |
| Trabajadores de salud | 1 (1,5%) | 3 (1,5%) | 0,686**** |
*Mediana (rango intercuartil) †Media ± desviación estándar. ** Prueba de Mann Whitney. ***Prueba t para varianzas iguales. **** Prueba de chi cuadrado.
IMC= índice de masa corporal TB= tuberculosis MDR= farmacorresistente VIH= virus de la inmunodeficiencia humana
Para las variables: trabajadores de salud, privados de libertad, otras comorbilidades, antecedente de TB sensible curada y familiares fallecidos por TB, no se observó significancia estadística (tabla 1).
La diabetes estuvo presente en 9,1% de los casos y 4% de los controles, no se encontró diferencia significativa con OR 2,48 (IC 95% 0,68 - 8,47). Sin embargo, utilizando la regresión logística en el análisis multivariado, se demostró que los pacientes con TB tenían tres veces más probabilidades de TB-MDR en el grupo con diabetes que en el grupo sin diabetes. Este resultado fue estadísticamente significativo después de ajustar por las siguientes variables: exposición a pacientes con TB-MDR, antecedentes de fracaso terapéutico, antecedentes de mala adherencia farmacológica, antecedentes de uso de alcohol y uso de drogas ilícitas, el OR aumentó a 3,40 (IC 95% 1,01 - 11,49; p= 0,01) (tabla 2).
Tabla 2 Factores asociados a tuberculosis farmacorresistente en pacientes del Hospital de Huaycán, Perú, 2015-2021.
| Variables | OR crudo (IC 95%) | Valor p | OR ajustado (IC 95%)* | Valor p |
|---|---|---|---|---|
| Diabetes | 2,48 (0,68-8,47) | 0,096 | 3,40 (1,01-11,49) | 0,001 |
| Contacto epidemiológico con personas con TB-MDR | 26,38 (5,69-242,66) | 0,001 | ||
| Historia de fracaso farmacológico | 39,6 (5,45-1712,41) | 0,001 | ||
| Historia de mala adherencia farmacológica | 2,79 (1,15-6,61) | 0,009 | ||
| Antecedente de uso de alcohol | 3,4 (1,26-9,12) | 0,0047 | ||
| Antecedente de uso de drogas ilícitas | 6,39 (23,3-18,44) | 0,001 |
* Modelo de regresión logística, ajustado a: contacto epidemiológico con personas con TB-MDR, historia de fracaso farmacológico, historia de mala adherencia farmacológica, antecedente de uso de alcohol y drogas ilícitas.
DISCUSIÓN
Nuestro estudio mostró que la edad promedio de los pacientes con TB-MDR estaba entre la segunda y tercera década, siendo los varones los más afectados. Estos resultados se asemejan con los reportados en el 2015 en un Análisis de la situación epidemiológica de la tuberculosis en Perú, donde la mayoría de la población afectada por TB-MDR eran varones entre 15 y 39 años12. Estudios recientes han mostrado que los pacientes con diabetes y TB tienen más probabilidades de ser mayores que los pacientes con TB y sin diabetes3,13. Como nuestra población fue joven, esto podría explicar la baja incidencia de diabetes en este estudio.
En nuestro estudio, la asociación entre TB-MDR y diabetes inicialmente no fue estadísticamente significativa. El ajuste por otras variables significativas que actuaron como factores de confusión negativa mejoraron la fuerza de la asociación. Por lo que, nuestro estudio demostraría que los sujetos con diabetes tienen tres veces más probabilidades de desarrollar TB-MDR en comparación a aquellos sin diabetes. Nuestros hallazgos son consistentes con otros estudios nacionales que también encontraron que la diabetes está asociada con un riesgo de 2,5 a casi 4 veces mayor de desarrollar TB-MDR14,15. Asimismo, Huangfu et al. (16 en su metaanálisis encontraron que los pacientes con diabetes tenían el doble de probabilidad de desarrollar TB-MDR. Por otro lado, Rojas N10 no encontró dicha relación entre la diabetes y la TB-MDR, posiblemente a las limitaciones metodológicas de su estudio.
Se postula que el mecanismo por el cual la diabetes se convierte en un factor de riesgo para la TB-MDR es que los estos pacientes tienen concentraciones plasmáticas más bajas de los fármacos antituberculosos, que se asocian con un mayor riesgo de fracaso farmacológico, una duración más prolongada terapéutica del tratamiento y una mayor probabilidad de desarrollar una resistencia farmacológica17. Además, los pacientes con diabetes y TB pueden tener tiempos de positividad de la baciloscopia del esputo más prolongados, una mayor carga de micobacterias, más efectos secundarios y peores resultados del tratamiento, lo que sugiere que esto contribuye a una mayor incidencia de TB-MDR13.
Nuestros hallazgos resaltan la necesidad de influir en la prevención primaria mediante la mejora de estilos de vida saludables, particularmente en poblaciones cardiometabólicas que son más propensas a la diabetes. Se debe considerar un adecuado control glucémico incluso en personas previamente diagnosticadas, ya que las investigaciones han demostrado que el control glucémico se asocia con un riesgo reducido de desarrollar TB activa3.
Para otras variables intervinientes, encontramos que los pacientes que tenían contacto epidemiológico con pacientes con TB-MDR tenían casi 25 veces más probabilidad de desarrollar TB-MDR. De hecho, Huaycán es una localidad del distrito de Ate (Lima Este), donde se reporta un hacinamiento de 19,6%18, lo que aumentaría la posibilidad de contagio. Nuestros resultados son consistentes con otros estudios, donde encuentran que haber tenido contacto epidemiológico intradomiciliario con un paciente con TB-MDR era un factor de riesgo para desarrollar esta farmacorresistencia19,20.
La historia de fracaso terapéutico a antituberculosos de primera línea también es un factor de riesgo en nuestro estudio. Reportes peruanos encontraron resultados similares a los nuestros en Junín y en El Callao19,21. Koo H et al. (22 encontraron que la diabetes, los antecedentes de TB, la enfermedad subyacente, presencia de cavitaciones, los resultados de frotis positivo de bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR) en el esputo y el estado socioeconómico deben evaluarse cuidadosamente para minimizar el fracaso del tratamiento.
Encontramos que el uso de alcohol también es un factor de riesgo importante para la TB-MDR. Castañeda E23 descubrió que los alcohólicos tenían 6 veces más probabilidades de desarrollar TB-MDR. El uso de alcohol se asocia a malos resultados en el manejo de la TB debido a cambios de comportamiento, mala adherencia farmacológica y aumento de las pérdidas durante el seguimiento ambulatorio u otros mecanismos biológicos24.
El uso de drogas ilegales también se asocia con una mayor incidencia de TB, mala adherencia farmacológica y los consiguientes abandonos25. En nuestro estudio, el uso de drogas ilícitas aumentó la posibilidad de desarrollar TB-MDR en concordancia con otras investigaciones26.
Por otro lado, la mala adherencia farmacológica también es un factor que aumenta el riesgo de TB-MDR. Estudios latinoamericanos muestran resultados similares a nuestros hallazgos entre la interrupción del tratamiento y el aumento de la incidencia de TB-MDR10,15,20,27.
Al tratarse de un estudio retrospectivo y que la información se obtuvo de fuentes secundarias, las limitaciones de nuestra investigación fueron las historias clínicas incompletas, lo que hizo difícil la recopilación de algunas variables necesarias como el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) necesario para determinar el control metabólico de la diabetes, la medicación contra la misma, la identificación de complicaciones tardías por la diabetes, entre otras, que tuvieron que ser excluidas para nuestro estudio. Finalmente, el pequeño número de casos puede no ser representativo de todos los pacientes peruanos con TB-MDR, por lo que la extrapolación de nuestros resultados podría ser limitada y deberá tratarse con cautela.
En conclusión, este estudio muestra que la diabetes se asocia con un mayor riesgo de TB-MDR. Asimismo, también se asocia con un mayor riesgo de hospitales con TB-MDR, incluidos los contactos epidemiológicos de pacientes con TB-MDR, fracaso terapéutico de primera línea, la adherencia farmacológica deficientes, el consumo de alcohol y drogas ilegales.
