La enfermedad renal crónica (ERC) es un importante problema de salud pública en todos los países. Se la define clínicamente por la presencia durante al menos 3 meses de filtrado glomerular estimado inferior a 60 mL/min/1,73 m ^{_{2 (1)}} . Se asocia a una elevada morbimortalidad cardiovascular y requiere costos significativos para su manejo. Si bien puede ser prevenida o retrasada en su aparición, una vez establecida presenta múltiples complicaciones ².

La anemia es un factor de progresión de la ERC ². Se la define como la concentración de hemoglobina por debajo de dos desviaciones estándar del nivel medio de hemoglobina de la población general, corregida para edad y sexo: <13 g/dL en hombres y <12 g/dL en mujeres ^1,3,4. En la ERC la incidencia de anemia se incrementa a medida la tasa de filtración glomerular disminuye. Así, la incidencia de la anemia es <10% en los estadios 1 y 2 de la ERC, de 20 a 40% en el estadio 3, de 50 a 60% en el estadio 4 y >70% en el estadio 5 ^3,5,6. La correlación entre clearance de creatinina y anemia observada en un estudio fue +,04 ^7-9. En pacientes diabéticos con ERC la anemia se correlaciona negativamente con los niveles de HbA1c ¹⁰.

Revisiones sistemáticas mencionan que la prevalencia de anemia en ERC varía entre 24-85% ¹¹. En los Estados Unidos, la prevalencia de anemia en la ERC es 15% ¹. En la Argentina, un reporte en sujetos adultos con ERC detectó una frecuencia de 71% de anemia ¹². Un estudio similar en España halló una prevalencia de 58% de anemia en ERC, siendo la ferropenia la causa en 53% de todos los casos ⁷. En Brasil se encontró que la ferropenia está presente en 78% de los pacientes adultos con ERC, a pesar de recibir tratamiento con eritropoyetina. La prevalencia fue mayor en las mujeres ⁸. Así mismo, la anemia, incluyendo a la ferropénica, es más frecuente en la nefropatía diabética que en otras etiologías pues la deficiencia de eritropoyetina puede ocurrir precozmente en la diabetes mellitus ^13,14.

La anemia en los pacientes con ERC tiene una etiología multifactorial ^10,14-16. La más conocida es la inadecuada producción de eritropoyetina endógena pues las células peritubulares que la producen se lesionan y atrofian a medida que avanza la ERC. Esto conlleva a una deficiente eritropoyesis a nivel medular ^5,9,17. Las toxinas urémicas pueden disminuir la vida media de los hematíes y también tienen el efecto de suprimir la eritropoyesis por un efecto inhibidor sobre las unidades formadoras de colonias eritroides. Este fenómeno está mediado por la depresión en la producción de eritropoyetina ⁵.

Otro mecanismo de la anemia es la deficiencia de hierro, común en los pacientes con ERC por pérdidas durante las hemodiálisis y por pérdidas gastrointestinales. La anemia ferropénica se debe a la dieta pobre en este mineral o a la absorción intestinal inadecuada por efecto de la hepcidina. También puede deberse a pérdidas gastrointestinales o por la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis ^8,18.

Otras causas son: deficiencia de folatos y vitamina B12, disminución de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis y el aumento de los niveles de hepcidina, hemólisis durante la hemodiálisis, intoxicación por aluminio, efecto de las citoquinas inflamatorios debida a infección e inflamación crónica, la hemodilución ^5,11.

La hormona paratiroidea también está involucrada en la patogénesis de la anemia en la ERC. El hiperparatiroidismo secundario o terciario genera una osteítis fibrosa, complicación que disminuye la respuesta al efecto de la eritropoyetina exógena ⁵.

La anemia por déficit de hierro en la ERC se define por la concentración sérica de ferritina <100 ng/mL e índice de saturación de transferrina <20% ^8,13. En caso de índice de saturación de transferrina <20% pero con concentración de ferritina normal o alta, se considera un déficit funcional donde las necesidades de hierro para la eritropoyesis en la médula ósea exceden la capacidad de liberación desde el sistema retículo-endotelial ^3,7,15.

La anemia asociada a la ERC es habitualmente normocítica, normocrómica y sin ferropenia (ferritina >100 ng/mL e índice de saturación de transferrina >20%). Esta etiología debe establecerse recién después de haber descartado las demás ^3,4,11,18. Una vez confirmada la anemia por deficiencia de hierro, el tratamiento debe ser la ferroterapia. Pero descartada la misma, está indicado el tratamiento con eritropoyetina exógena ^5,16.

La anemia crónica puede afectar negativamente la función cardiaca, causando vasodilatación, dilatación ventricular y aumento del gasto cardíaco, llevando a la hipertrofia compensatoria del ventrículo izquierdo ¹⁵. Por eso, el impacto de la anemia en la ERC es el incremento en la mortalidad. En estudios aleatorizados se ha demostrado que mantener la hemoglobina normal o cerca del mismo utilizando eritropoyetina o estimulantes de la eritropoyetina o agentes miméticos no se relaciona con mejoría en la supervivencia ni reducción del riesgo cardiovascular ^5,17,19. Se necesitan más estudios para evaluar el riesgo beneficio de este tratamiento aunque actualmente se están evaluando agentes antihepcidina y antiactivina ^6,15.

Las causas de anemia en la ERC son diversas y requieren tratamientos específicos. Reconocerlas permite aplicar el tratamiento adecuado. El aumento de la hemoglobina a >11 g/dL mejora la calidad de vida, incrementa la actividad física, disminuye el riesgo de hospitalizaciones y muerte ^3,5.

La anemia en el período predialítico de la ERC esta generalmente subdiagnosticada y subtratada, lo que puede generar el frecuente ingreso de los pacientes a terapia sustitutiva con signos de anemia severa ¹². El exceso de suplementos de hierro también tiene secuelas negativas, incluyendo el daño de los tejidos por radicales libres y un mayor riesgo de infección sistémica ¹⁸.

El diagnóstico temprano y tratamiento individualizado de la anemia permite disminuir la incidencia de enfermedad cardiovascular como así la tasa de hospitalización por infecciones, además de mejorar la calidad de vida y la capacidad para realizar ejercicios. Por otro lado, llegar a la etapa dialítica sin anemia evita la necesidad de transfusiones ¹².

En esta investigación se tiene el propósito de identificar las características clínicas de la anemia ferropénica y la anemia relacionada a ERC para proporcionar información que pueda ayudar al tratamiento de estos pacientes.

El objetivo principal del estudio fue determinar el tipo de anemia de los pacientes con ERC del Hospital Nacional en 2018. Secundariamente, describir las características demográficas (edad, sexo) y clínicas (comorbilidades, esquema de tratamiento hemodialítico, tratamiento con hierro y eritropoyetina), investigar las características laboratoriales: hemograma, índices hematimétricos, reticulocitos, hierro sérico, ferritina, transferrina, saturación de transferrina, urea, creatinina, electrolitos, clearance de creatinina, albuminuria, cociente proteinuria/creatininuria. Además, analizar la correlación entre clearance de creatinina y nivel de hemoglobina.

Se aplicó un diseño observacional, descriptivo, prospectivo, de corte transversal, con componentes analíticos.

La población de estudio estuvo constituida por varones y mujeres, mayores de edad, portadores de ERC, internados en el Hospital Nacional (Itauguá, Paraguay) en el periodo agosto-octubre 2018. Los criterios de inclusión fueron: pacientes con ERC en etapa predialítica o con hemodiálisis, internados en el Servicio de Clínica Médica y Nefrología. Se excluyeron los pacientes con deshidratación y los trasplantados renales. Se utilizó un muestreo por conveniencia.

Se midieron variables demográficas (edad, sexo), comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus, colagenosis, obesidad, tabaquismo), clínica (esquema de tratamiento hemodialítico, tratamiento con hierro y eritropoyetina) y laboratoriales (hemograma, índices hematimétricos, reticulocitos, hierro sérico, ferritina, transferrina, saturación de transferrina, urea, creatinina, electrolitos, clearance de creatinina, albuminuria, cociente proteinuria/creatininuria).

Se aplicaron las sgtes. definiciones operacionales:

Anemia: hemoglobina <12 g/dL en mujeres y <13 g/dL en varones ^{₂₎₍₁₂₎} .

Anemia ferropénica: ferritina <100 ng/mL e índice de saturación de transferrina <20% ^8,13.

Anemia asociada a la ERC: ferritina >100 ng/mL e índice de saturación de transferrina >20% ^11,18.

Anemia funcional: ferritina >200 ng/dL e índice de saturación de transferrina <20% ²⁰.

clearance de creatinina en mL/min determinada por la fórmula de Cockcroft-Gault = [(140 - edad) x peso en kg / (72 x creatinina plasmática)] x factor de corrección por género (1,00 para el sexo masculino y 0,85 para el sexo femenino) ^2,12.

Cociente proteinuria/creatininuria: es la división entre proteinuria al azar en mg/dL entre creatininuria en mg/dL. Su valor normal es <0,3 ²¹.

Para el reclutamiento se solicitó permiso a las autoridades del Hospital Nacional. Las variables fueron extraídas de los expedientes médicos al alta de los pacientes internados entre agosto y octubre 2018 y registradas en una ficha técnica. Luego fueron transcriptas a una planilla electrónica y sometidas a estadística descriptiva con el programa estadístico Epi Info 7^©. Las variables cualitativas se expresaron en frecuencias y porcentajes mientras que las cuantitativas en medias y desvío estándar.

Se aplicó la prueba de correlación de Pearson para determinar la relación entre los niveles de hemoglobina y el clearance de creatinina. Se consideró significativa toda p <0,05 con la hipótesis que existe correlación estadísticamente significativa entre niveles de hemoglobina y el clearance de creatinina.

Para el cálculo de tamaño de muestra se utilizó el programa estadístico Epi Info 7^©. Para una población de 150 pacientes con ERC en el periodo de estudio se esperó 53% de anemia funcional ^7,14. Para una precisión 7%, IC 95%, el tamaño mínimo calculado fue 85 sujetos.

Aspectos éticos: se respetó la confidencialidad de los datos personales. Los autores declaran que no reciben financiación externa ni tienen conflictos de interés comercial. El protocolo fue evaluado por el Comité de Investigación y el Comité de Ética de la Universidad Privada del Este.

Fueron contactados 110 pacientes, pero descartados 23 por no contar con los estudios laboratoriales quedando finalmente 87 sujetos. La muestra estuvo constituida por 53 varones (60%) con edad media 52±16 años y 35 mujeres (40%) con edad media 47±15 años. La hipertensión arterial fue la comorbilidad más frecuente (tabla 1).

Con respecto al tratamiento de la ERC, 65 (75%) se hallaba en esquema de hemodiálisis trisemanal. Las características funcionales renales se exponen en la tabla 2.

Sólo 19 pacientes (22%) recibían hierro por vía oral y 34 (39%) eritropoyetina. Los valores del hemograma se exponen en la tabla 3.

El perfil laboratorial de la anemia se presenta en la tabla 4.

Analizando los niveles de ferritina y de saturación de la transferrina se detectó que la anemia más frecuente fue la anemia funcional (74%) (gráfico 1).

Entre los 19 pacientes que recibían hierro oral, 14 tenían anemia funcional, 3 anemia de ERC y 2 anemia ferropénica. De los 34 sujetos tratados con eritropoyetina, 28 tenían anemia funcional, 5 anemia de ERC y 1 anemia ferropénica.

El tipo de anemia más frecuente detectado en los pacientes con ERC del Hospital Nacional fue la anemia funcional (74%), hallazgo que coincide con la literatura. Esta anemia es generada porque las necesidades de hierro para la eritropoyesis en la médula ósea exceden la capacidad de liberación desde el sistema retículo-endotelial ^3,7,15. Se la reconoce porque la ferritina, como reactante de fase aguda, se encuentra muy elevado, como el detectado en estos pacientes (media 651 ng/mL) y la saturación de la transferrina <20% (media 12%). La importancia de identificar a este tipo de anemia es que su tratamiento no se realiza con hierro ni eritropoyetina sino el tratamiento de la uremia y los factores inflamatorios asociados. Ésto no fue objetivo de este estudio pero abre una línea de investigación.

Clínicamente, todos los pacientes de esta muestra estaban en estadios avanzados de su deterioro de la función renal, como se observa por la media del clearance de creatinina. Esto coincide con la fisiopatología de la anemia en la ERC ¹⁴.

La anemia en la ERC es habitualmente normocítica y normocrómica, por lo cual la etiología no es apreciable sin estudios laboratoriales. Las guías recomiendan que todo paciente adulto con IRC que aún no inició eritropoyetina sea sometido a un estudio de su anemia si los valores de hemoglobina sean <12 g/dL en mujeres y <13 g/dL en varones. Estos límites no se aplican a fumadores crónicos, ancianos, gestantes, portadores de hemoglobinopatías ni pacientes que viven a grandes alturas. La evaluación mínima incluye el hemograma, los índices hematimétricos, reticulocitos, ferritina y transferrina ²². Debe tenerse en cuenta que la ferritina es también un reactante de fase aguda y puede alterarse por mecanismos inflamatorios. En estos casos, la medición de la proteína C reactiva ayuda a dilucidar la etiología. La saturación de la transferrina se afecta menos con los procesos inflamatorios. Es recomendable la determinación del hemograma antes de la hemodiálisis.

Otros estudios para evaluar los depósitos de hierro son el porcentaje de hematíes hipocrómicos y el contenido de hemoglobina en los hematíes, aunque igualmente sensibles y específicos como la ferritina y saturación de la transferrina, son determinaciones más costosas y engorrosas ²².

En un estudio multicéntrico realizado en Irán, en más de 7000 pacientes con ERC en tratamiento con hemodiálisis trisemanal y eritropoyetina en 95,5% de los casos, se halló una frecuencia de anemia ferropénica de 16%, anemia funcional en 24% y anemia asociada a la ERC en 60%. El 90% recibía hierro suplementario ²⁰. La anemia funcional es más frecuente entre los diabéticos, por los fenómenos inflamatorios asociados ¹³.

En Malasia, en sujetos con ERC en etapa predialítica, las principales causas fueron la diabetes mellitus (43%) y la hipertensión arterial (29%). La anemia de estos pacientes se correlacionó con la declinación del clearance de creatinina. La anemia fue normocítica normocrómica en 77%, microcítica hipocrómica en 22% y macrocítica en 1%. No se determinaron las reservas de hierro ²³.

En un estudio poblacional realizado en Inglaterra, la etiología de la ERC fue diabética en 22%, glomerulonefritis 15%, hipertensiva 7% y desconocida en 18% ²⁴. Otro estudio similar realizado en China halló valores de ferritina <100 ng/dL en 30%, entre 101-200 ng/dL en 24% y >200 ng/dL en 46%. En cuanto a la saturación de la transferrina, era <20% en 41%, entre 20-30% en 37% y >30% en 22%. En todos los sujetos se halló correlación negativa entre estos parámetros y el clearance de creatinina ²⁵.

En Estados Unidos, el 82% de los pacientes con ERC en hemodiálisis reciben hierro de alguna forma. Últimamente, el citrato férrico es el más recomendado para vía oral debido a su gran biodisponibilidad ²⁶. La sobrecarga de hierro induce a la producción de hepcidina que frena la eritropoyesis por lo cual debe administrarse sólo si existe una indicación médica ²⁰.

Existe relación estricta entre obesidad y desarrollo de ERC ²⁷. Sin embargo, sólo 6,8% estaban actualmente con obesidad en esta muestra. Se desconoce el estado nutricional previo al inicio de su ERC.

Recientemente se ha identificado un mecanismo de anemia en la ERC: la pérdida acelerada de eritrocitos por apoptosis o eriptosis. Esta se caracteriza por la contracción de los hematíes y deterioro de la membrana celular debida a la traslocación de fosfatidilserina en la superficie celular. Los hematíes se aglutinan y son fagocitados por los macrófagos. Además, pueden adherirse a la pared vascular y perjudicar la microcirculación. Entre los estimuladores de la eriptosis están el complemento, los estados hiperosmóticos, la falta de calorías, el estrés oxidativo, los xenobióticos, las toxinas urémicas, la eritropoyetina y las hemodiálisis ^28,29.

El uso de la eritropoyetina ha mejorado sustancialmente el tratamiento de la anemia en la ERC, reduciendo las complicaciones relacionadas a las transfusiones. No obstante, existen controversias sobre el momento adecuado de administrarla, el costo-beneficio, los efectos colaterales y las dosis efectivas. La meta del nivel óptimo de hemoglobina en la ERC es entre 11-12 g/dL pues si es mayor de 13 g/dL aumenta la mortalidad ^24,27.

Existe evidencia que altas dosis de eritropoyetina y anemia se asocian a mayor mortalidad en pacientes con hemodiálisis crónica. Esto se ha dado en llamar la “paradoja de la anemia” ²⁹. La respuesta óptima al tratamiento de la anemia está muy influenciada por la deficiencia de hierro, el hiperparatiroidismo secundario, la diálisis, los procesos inflamatorios subyacentes, la desnutrición y el efecto de algunos fármacos. Estudios recientes indican que una dosis de 66,5 UI/kg/semana por cada 1 g/dL de hemoglobina inferior al valor objetivo ha demostrado ser efectivo. Además, una dosis de alrededor de 8000 UI/semana podrían ayudar a mantener la hemoglobina dentro del objetivo propuesto para cada paciente ²⁰.

Recientemente se ha implicado a la deficiencia de vitamina D como factor asociado a la anemia en la ERC. Aparentemente la vitamina D ejerce un efecto estimulante sobre la eritropoyesis. Sin embargo, esta función no se observa en sujetos sanos. Otro mecanismo sería por la asociación de la deficiencia de vitamina D con el hiperparatiroidismo ³⁰. Este tema debería investigarse a futuro en estos pacientes.

Una investigación que puede surgir a partir de este reporte sería determinar las causas de la anemia ferropénica. Se reconocen varios factores que la favorecen: ingesta insuficiente, pérdidas intestinales, extracciones laboratoriales, pérdidas en los circuitos de hemodiálisis, entre otras ²⁶.

Las debilidades de esta investigación son: no se evaluó la presencia de hiperparatiroidismo secundario, procesos inflamatorios subyacentes, uso de fármacos como las estatinas ni el estado nutricional ²⁰. No se detalló el tipo de hierro oral administrado, a sabiendas que la absorción intestinal en este tipo de pacientes está reducida ²⁶.

Las comorbilidades más frecuentemente asociadas a la ERC fueron la hipertensión arterial y diabetes mellitus. La hemoglobina media fue 8,4±1,6 g/L en varones y 8,6±1,3 g/L en mujeres. Teniendo en cuenta la ferritina y la saturación de la transferrina, los tipos de anemia fueron: funcional (74%), anemia de ERC (23%) y anemia ferropénica (3%).