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INTRODUCCIÓN
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), conlleva la destrucción progresiva del sistema inmune siendo la disminución de los linfocitos T-CD4 un signo patognomónico1. El cuadro clínico de los pacientes infectados con el VIH va reflejando un continuo de la inmunodeficiencia progresiva causada, desde el periodo de latencia que puede pasar desapercibido clínicamente hasta los estadios más avanzados. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) ocurre con recuento de linfocitos T-CD4 < 100cel /µL y presenta las enfermedades más graves consideradas definitorias, como p.ej. las neoplásicas y las infecciones oportunistas que generalmente no producen enfermedad en una persona inmunocompetente, pero que pueden poner en peligro la vida en pacientes infectados con VIH1-5.
Como las infecciones oportunistas suelen resultar de la reactivación de infecciones latentes, su espectro regional está relacionado con infecciones endémicas regionales, lo que explica la notable diferencia entre países desarrollados y subdesarrollados, así como también en relación a la disponibilidad de tratamiento antirretroviral1.
Una de las infecciones micóticas oportunistas, la criptococosis, causada por un hongo saprofito del medio ambiente del complejo Cryptococcus neoformans/ Cryptococcus gattii, presentó un notable aumento en su incidencia a partir de la década de los 80 junto al aumento de la población inmunocomprometida con sida, trasplante de órganos y uso de inmunosupresores, entre otras 1,6,7,8,9,10.
Cryptococcus ingresa al organismo al inhalar las pequeñas levaduras. En los pulmones la primo infección es generalmente asintomática, pero en el huésped susceptible se puede diseminar. Dada su particular predilección por el cerebro se presenta con un cuadro de meningoencefalitis, con características clínicas particulares en pacientes con sida con CD4 < 100cel /µL. A diferencia del cuadro clínico clásico, en estos pacientes es menos agudo, con cefalea, fiebre y un examen físico no muy característico11.
Ante la sospecha clínica, el diagnóstico se confirma con la presencia del germen en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Con preparaciones en fresco mediante montaje con tinta china se visualiza el hongo capsulado. La detección del antígeno, el cultivo en medios adecuados para el desarrollo de levaduras y un citoquímico sugerente con pleocitosis linfocitaria se confirma el diagnóstico5.
El curso clínico puede presentar complicaciones como la hidrocefalia por obstrucción fúngica de los canales de drenaje del LCR, ceguera, sordera, parálisis de pares craneales, disfunción cerebelosa entre otras. Anteriormente estaba asociado a elevada mortalidad, pero el tratamiento con anfotericina B (AMB) y con los antirretrovirales (TAR) ha mejorado el pronóstico. Sin embargo, aun con tratamiento adecuado, presenta alta tasa de recaídas en más del 80% de los casos. Por ello el diagnóstico precoz es decisivo para un tratamiento oportuno a fin de evitar el curso natural de la enfermedad con sus graves secuelas y mortalidad1,5,12,13,14.
Debido a la escasa información sobre criptococosis cerebral en pacientes infectados con VIH en nuestro hospital, centro de referencia y parte del programa de VIH en el Paraguay, se decide realizar este trabajo de investigación con el objetivo de describir las características clínicas de la criptococosis cerebral en pacientes infectados por el VIH, internados en el servicio de Clínica Médica del Hospital Nacional - Itauguá, Paraguay, en el periodo octubre 2012 a octubre de 2020.
METODOLOGÍA
Se realizó un estudio observacional descriptivo, retrospectivo de corte transversal.
Se incluyeron varones y mujeres mayores de 18 años de edad, infectados por el VIH con meningitis a Cryptococcus que acudieron al Hospital Nacional desde octubre de 2012 hasta octubre del 2020. Fueron excluidos pacientes con criptococosis en otras localizaciones, fichas incompletas, tratados o trasladados de otro centro hospitalario.
El muestreo fue no probabilístico por conveniencia, incluyendo todos los sujetos en el periodo de estudio indicado.
Se estudiaron las variables clínicas: cefalea, síndrome de hipertensión endocraneana, convulsiones, fiebre, alteraciones de la conciencia, síntomas neurológicos y no neurológicos, comorbilidades, Glasgow al ingreso, complicaciones neurológicas, infecciosas, falla renal durante el tratamiento, desenlace, episodios de la enfermedad, otras enfermedades marcadoras, inicio de los síntomas, estadio de la enfermedad, días de internación, adherencia al tratamiento, abandono de medicación. Además, las demográficas (edad, procedencia, escolaridad y ocupación) y clínicas (carga viral y CD4). Otras variables fueron los estudios microbiológicos del LCR: citoquímico, examen directo con tinta china y cultivo con desarrollo de levaduras que fueron identificadas fenotípicamente mediante el sistema automatizado VITEK®2.
Para el análisis se introdujo la base de datos al programa EPI INFO 7© previamente cargadas al programa Microsoft 2014©. Se analizaron las variables mediante proporciones y medidas de tendencia central y de dispersión. Se elaboraron cuadros de frecuencia, tablas y gráficos para expresar los datos.
El trabajo de investigación no representó ninguna exposición que podría afectar a las personas quienes fueron incluidas en el estudio. Se realizó la recolección de datos de expedientes médicos. Se respetó el principio ético de confidencialidad conservando el anonimato de los pacientes.
El protocolo fue evaluado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Itapúa, Paragauay. Se solicitó autorización a los directivos del Hospital Nacional para la realización de este trabajo, posteriormente se recurrió a la ficha médica completa en la sala donde se encontraba internado el paciente o del archivo para recabar los datos necesarios.
No existen conflictos de interés ni daño potencial al medio ambiente ni a generaciones futuras.
RESULTADOS
Durante el periodo de estudio se encontraron 35 pacientes con criptococosis cerebral en pacientes infectados con el VIH, 69 % eran del sexo masculino, mediana de edad 43 años (rango 21 y 62 años), 74 % provenían de zona urbana, la mayoría (63 %) tenía un nivel educativo primario y 43 % realizaba trabajo informal.
El 100 % de los sujetos no recibía tratamiento antirretroviral al momento del ingreso al hospital, pues la mayoría (74 %) no se conocían portadores de VIH y el resto (26 %) que se conocían infectados no tenían adherencia al tratamiento.
La mayoría (63 %) no tenía comorbilidades conocidas, 23 % eran hipertensos, 8 % diabéticos, una paciente padecía lupus eritematoso sistémico y uno portaba neoplasia de piel.
El cuadro clínico se presentó con un promedio de 20 días de evolución (rango 2 a 90 días). Entre los síntomas más frecuentes estaban los neurológicos (91 %), siendo la cefalea el síntoma predominante, la misma era aislada en 28 % aunque también se presentó junto a otros síntomas, según se describe en el Gráfico 1.
Gráfico 1: presentación clínica de criptococosis meníngea en pacientes infectados por el VIH (n = 35)
El promedio de carga viral detectada fue 867.464 (rango 427 a 9.547.618) copias/mL y la mediana de CD4 fue 34 (rango 2 a 147) cél/mm3.
Se detectó que 54 % de los pacientes presentaban otras enfermedades marcadoras de sida: 34 % candidiasis orofaríngea, 9 % tuberculosis pulmonar, el resto sarcoma de Kaposi y verruga vulgar.
Se evidenció recaídas en 4 (11 %) de los pacientes con episodios previos de meningitis por C. neoformans.
Entre los hallazgos en el LCR se citan: 100 % de las muestras con aspecto cristal de roca, 20 (57 %) con hipoglucorraquia con promedio de 37 mg/dL, 25 (71 %) hiperproteinorraquia con promedio de 174 mg/dL, 20 (57 %) de las muestras tenían celularidad > 6 cél/μl, 34 (98 %) con predominio mononuclear y 1 (2 %) polimorfonuclear.
En todos los pacientes se demostró la presencia de criptococo con tinción de tinta china y en todos los cultivos se identificaron compatibles fenotípicamente con C. neoformans según el equipo automatizado VITEK® 2.
Se presentaron varias complicaciones, siendo la neumonía nosocomial la de mayor frecuencia (Gráfico 2).
La mediana de días de internación fue 30 (rango 6 a 62) días. A todos se les trató con AMB y fluconazol como mantenimiento. Se detectó una mortalidad de 26 %. Se compararon los datos luego de agrupar a los sujetos en altas y óbitos (Tabla 1).
Tabla 1: Comparación de datos de pacientes portadores de VIH con criptococosis cerebral según estado al alta (n = 35)
| Datos | Vivos (n = 26) | Óbitos (n = 9) |
|---|---|---|
| Edad media (años) | 44 | 45 |
| Femenino/masculino | 7/19 | 4/5 |
| Días de síntomas | 14 (±8) | 37 (±31) |
| Cefalea (n = 32) | 25 | 7 |
| Hipertensión endocraneana (n = 9) | 8 | 1 |
| Alteración de conciencia (n = 5) | 1 | 4 |
| Convulsión (n = 3) | 2 | 1 |
| Fiebre (n = 5) | 5 | 0 |
| No conocidos portadores VIH | 30 % | 70 % |
| Enfermedad marcadora (n = 19) | 13 | 6 |
| Carga viral (media) | 438.840 | 2.105.511 |
| CD4 (mediana) | 38 | 45 |
| Días de internación | 33 | 20 |
| CN / CNN | 2/0 | 0/9 (100 %) |
CN/CNN: complicaciones neurológicas/complicaciones no neurológicas
DISCUSIÓN
En este breve reporte que incluyó a los 35 pacientes que fueron diagnosticados con criptococosis cerebral en el periodo de estudio, se pudo apreciar que la mediana de la edad fue de 43 años, con predominio de varones, adultos jóvenes, procedentes de zona urbana, hallazgo similares a estudios previos5,6,15.
Ninguno de los pacientes se encontraba recibiendo terapia antirretroviral, la mayoría porque no se conocía portador de VIH y los que sí conocían no cumplían con el tratamiento por falta de adherencia y/o por dificultad en el acceso la medicación. Todos estos hallazgos fueron descritos ampliamente en la literatura, pues el tratamiento regular con los antirretrovirales disminuye la incidencia de este cuadro infeccioso, y marca la notable diferencia de su mayor frecuencia en países desarrollados que en países subdesarrollados donde es más difícil el acceso a la medicación y tal vez al cumplimiento y constancia al tratamiento5,14,16,17. Sin embargo, esta asociación amerita otro estudio con un enfoque diferente.
El curso de la enfermedad promedio de 20 días y como síntoma predominante la cefalea en 91 % y como único síntoma en 28 % o junto a otras manifestaciones neurológicas como hipertensión endocraneana, trastornos del sensorio en 14 %, convulsiones y fiebre con menor frecuencia, todos ya reportados en otros estudios5,14,18,19.
Los hallazgos en el LCR, con hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia y baja celularidad con leucocitos con predominio de mononucleares, coinciden con la literatura, donde se describe el LCR con pleocitosis linfocítica y bajo recuento de células, es decir, con poca reacción inflamatoria5,8,14. En todos los pacientes la tinción con tinta china fue positiva y el cultivo positivo a C. neoformans, con una frecuencia similar a los datos reportados en el Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina14.
La droga utilizada en todos los pacientes fue de inducción con AMB y de mantenimiento fluconazol, coincidiendo con la mayoría de los países de Latinoamérica en donde no se dispone de 5-fluocitosina12. No se estableció en los expedientes datos sobre síndrome de reconstitución inmune (SIRI)
Las complicaciones detectadas fueron en su mayoría infecciosas, neumonía nosocomial en 83 %, seguidas de falla renal 48 %, hidrocefalia 4 % y ceguera 4 % estas últimas en relación a la criptococosis se detectó con frecuencia menor a lo que se describe en la literatura y más común conC. gattiique conC. neoformans20.
La mediana de días de internación fue de 30 días (6 a 62 días) similar al estudio realizado por Cangelosi et al. el cual fue de 29,6 días21. Esta estadía prolongada podría deberse a la necesidad de tratamiento antimicótico vía endovenosa, en dosis acumulables, aunque no se descarta la asociación a complicaciones nosocomiales.
Se detectó mortalidad del 26 %, similar a datos reportados por Fátima Concha et al. en 215 pacientes en un centro de atención terciaria de Lima, Perú22. No se puedo establecer la causa final de la defunción de esta muestra.
A pesar del pequeño número de casos, al comparar grupos que sobrevivieron y los que no, se pudo evidenciar como elementos que empeoran el pronóstico a la consulta tardía, no ser conocidos portadores de VIH, la falta de tratamiento con TAR y alta carga viral. El menor tiempo de internación en este grupo se podría asociar a la gravedad desde el ingreso22.
Las limitaciones de este estudio son su carácter monocéntrico, el pequeño tamaño de muestra y su diseño retrospectivo. Pero como fortaleza se trata de una actualización de datos, de esta infección asociada con VIH, en un centro de referencia de la salud pública del país.
CONCLUSIÓN
En este estudio se pudo evidenciar el mayor número de casos en varones adultos jóvenes, todos en avanzado estado de inmunosupresión, en estadio sida sin tratamiento con TAR.
Como factores de mal pronóstico se hallaron el retraso para la internación, el avanzado estado de inmunosupresión reflejado en la alta carga viral y bajo recuento de linfocitos CD4, y la complicación infecciosa: neumonía nosocomial
Estos hallazgos nos demuestran que es válida la sospecha de concomitancia criptococosis meníngea-VIH, en un paciente con cefalea arrastrada sin importar la alteración del estado de conciencia y que puede no ser conocido infectado con VIH, población prevalente en nuestro estudio.
Con la sospecha clínica y la confirmación laboratorial, se recomienda la instauración precoz del tratamiento. Se sugiere seguir con investigaciones con el fin de mejorar aspectos preventivos.
