ARTÍCULO ORIGINAL

Meningitis criptocóccica

Cryptococcal meningitis

Amanda Sierra Saldivar¹

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RESUMEN

Introducción: la meningitis criptocóccica es una afección de curso evolutivo prolongado, de tres a más semanas, siendo el patógeno en cuestión una levadura encapsulada el Criptococcus neoformans. La frecuencia de esta meningitis se halla en aumento por el crecimiento de las condiciones de inmunosupresión de los pacientes. En la actualidad es considerada como una de las micosis más comunes en los pacientes con SIDA. Objetivos: describir formas de presentación clínica, paraclínica, tratamiento, complicaciones y mortalidad de los pacientes internados con meningitis criptocóccica del Hospital Nacional (Itauguá). Material y métodos: diseño observacional descriptivo, retrospectivo, de corte transverso, realizado en pacientes con meningoencefalitis por C. neoformans internados en el Servicio de Clínica Médica y Terapia Intensiva del Departamento de Medicina Interna del Hospital Nacional de Itauguá entre abril del 2009 y julio del 2012. Resultados: se incluyeron 13 pacientes. Predominó en el sexo masculino (76%) y dentro de la tercera década de la vida (38%). Los pacientes tenían cuadro clínico inespecífico, con astenia, anorexia, pérdida de peso (92%), seguido de cefalea. En la semiología neurológica predominó irritación meníngea (77%). El citoquímico del líquido cefalorraquídeo (LCR) fue combatible con meningitis crónica en 92%, tinta china (+) en 92%, cultivo de LCR (+) a C. neoformans en 46% y hemocultivos (+) en 38%. El 62% de los pacientes eran VIH (+), todos en estado clínico C3. La imagen más frecuente por tomografía de cráneo fue el edema cerebral (54%). La mayoría de los pacientes en la fase de inducción recibieron tratamiento con anfotericina B (85%). En la etapa de consolidación la droga utilizada fue fluconazol (58%). La morbilidad fue 77%, las complicaciones fueron ceguera, hipoacusia, hidrocefalia, convulsiones. Fallecieron 6 pacientes (46%) de los cuales 5 pacientes eran VIH (+). Conclusiones: el mayor número de casos de observó en pacientes adultos jóvenes, hombres y en asociación al diagnóstico de VIH. El diagnostico se basó en la tinta china y la confirmación de crecimiento de C. neoformans en cultivos de LCR. La mortalidad fue 46%.

Palabras claves: meningitis, Criptococcus neoformans, VIH.

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ABSTRACT

Introduction: cryptococcal meningitis is a condition of sustained clinical course, three or more weeks, with the pathogen involved being an encapsulated yeast, Cryptococcus Neoformans. Frequency of this meningitis is rising due to the increase of immunosuppressive conditions among patients. At present it is considered one of the most common fungal infections in patients with AIDS. Objectives: To describe clinical and paraclinical presentations, treatment, complications and mortality in hospitalized patients with cryptococcal meningitis at the National Hospital (Itaugua). Methods: Descriptive, observational, retrospective, cross-sectional study, conducted in patients with meningoencephalitis by C. neoformans admitted to the Department of Internal Medicine and Critical Care Unit, Department of Internal Medicine Itaugua National Hospital between April 2009 and July 2012. Results: 13 patients were taken in. There was a male gender predominance (76%) within the third decade of life (38%). Patients had unspecific clinical presentations, with fatigue, anorexia, weight loss (92%) followed by headache. The predominant neurological involvement was meningeal irritation (77%). Cerebrospinal fluid (CSF) cytochemical was compatible with chronic meningitis in 92%, Chinese ink (+) in 92%, CSF culture (+) to C. neoformans in 46% and blood cultures (+) in 38%. 62% of the patients were HIV (+), all in clinical state C3. The most common tomographic skull image was brain edema (54%). The majority of patients in the induction phase were treated with amphotericin B (85%). In the consolidation phase the drug that was used was fluconazole (58%). Morbidity was 77%, complications were blindness, hearing loss, hydrocephalus, seizures. 6 patients died (46%) of which 5 patients were HIV (+). Conclusions: The largest number of cases was seen in young adult men associated with HIV diagnosis. The diagnosis was based on Chinese ink and confirmation of growth of C. neoformans CSF cultures. Mortality was 46%.

Keywords: meningitis, Cryptococcus neoformans, HIV.

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INTRODUCCIÓN

La criptococosis es una micosis sistémica oportunista de distribución universal, causada por una levadura encapsulada, el Criptococcus neoformans, que infecta al hombre por vía inhalatoria, provocando en los individuos inmunocompetentes una infección asintomática. Su incidencia ha aumentado en los últimos años como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con una prevalencia entre 5% y 25% de acuerdo a las distintas regiones geográficas¹. La mayoría de los pacientes con SIDA y criptococosis del sistema nervioso central (SNC) presentan cuadro clínico de meningitis o meningoencefalitis, dependiendo de su estado inmunológico, requiriendo de tratamiento en forma inmediata^1,2. La amplia distribución de C. neoformans en la naturaleza y la relativa baja frecuencia de casos clínicos, implica que muchas personas pueden estar expuestas al hongo pero sin desarrollar síntomas³.

El principal hábitat conocido del C. neoformans en la naturaleza son las excretas de palomas y el suelo próximo a gallineros y palomares. Otro nicho ecológico recién identificado son los eucaliptales, relacionados al C. neoformans variedad gattii⁴.

Todas las edades son susceptibles, aunque se ha presentado con mayor prevalencia entre los 20 y 60 años. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres, probablemente se deba al efecto inhibidor de los estrógenos sobre algunas especies fúngicas. En el pre púber la enfermedad es rara.

Las principales condiciones predisponentes asociadas a la criptococosis son: trasplantes de órganos, tratamientos prolongados con esteroides, enfermedades hematológicas, sarcoidosis y el SIDA⁴.

Sobre su microbiología, puede ser clasificado en 5 serotipos y 2 variedades. Los serotipos se establecen de acuerdo a la reacción de aglutinación capsular y su nomenclatura está dada con las letras A, B, C, D^5-9.

Según las diferencias genotípicas: el serotipo A corresponde la variedad grubii, el B y C a la variedad gattii y el D a la variedad neoformans^10,11. Los serotipos A y D son los causantes de las infecciones en el hombre y corresponde al 90% de las infecciones en los pacientes inmunodeprimidos^12,13. En América del Sur se encuentra en el norte y nordeste del Brasil, se presenta con lesiones en pulmón y cerebro simulando procesos tumorales. El diagnóstico se realiza por el examen de esputo que es frecuentemente positivo. El C. neoformans variedad gattii está limitado a las regiones tropicales y subtropicales, habitualmente infecta a pacientes inmunocompetentes.

La variedad neoformans tiene una distribución prevaleciente en Europa y es causa de la mayoría de las infecciones humanas pulmonares y meníngeas en esta región. La variedad grubii es de distribución mundial y es la causante de las infecciones en los inmunodeprimidos, su reservorio natural son las excretas de las palomas, presenta neurotropismo con localización meníngea, se lo aísla del torrente sanguíneo y puede permanecer largo tiempo en la próstata humana.

En el estudio prospectivo, descriptivo realizado por Chau et al.7 sobre pacientes no VIH con meningitis criptocócica, no hubo demostración clara de factores predisponentes a la infección y la variedad aislada fue la var. grubii.

Las manifestaciones clínicas de la infección fueron similares a las descriptas en pacientes con infección C. neoformans var. gattii, sugiriendo que la gravedad del pronóstico esté relacionada con el grado de inmunosupresión.

La aproximación diagnóstica de meningitis criptocócica se logra con el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), en los pacientes inmunocompetentes se encuentra: glucosa baja, proteínas aumentadas y en el recuento celular predominio linfocitario, este último puede ser normal en los pacientes con SIDA^14,15 sin olvidar la presión de apertura durante la toma de LCR frecuentemente está elevada¹⁴.

La demostración rápida de levaduras encapsuladas en el LCR se puede conseguir con la técnica de la tinta China, presentando una sensibilidad de 70% a 90% en los inmunocompetentes y solo de 50% en los pacientes con SIDA debido a la carga variable de microorganismos en el LCR¹⁶.

El método tradicional de diagnóstico es el cultivo del LCR en medios como el Agar Sabouraud dextrosa o agar tabaco, a 30º-35ºC e incubado por 21 días aproximadamente. Tiene una sensibilidad del 50%-80% y la desventaja de dar resultados diferidos. Generalmente cultivos de LCR positivos se asocian a hemocultivos y urocultivos positivos¹⁷.

El diagnóstico indirecto es una opción válida debido a ser técnicas rápidas, no costosas, que detectan antígenos capsulares en sangre o LCR.

El tratamiento abarca el control y erradicación de la infección a través de los antifúngicos y la corrección de la presión intracraneal. Se cuenta con tres drogas que han resultado también beneficiosas en los pacientes con SIDA: anfotericina B, flucitosina y el fluconazol.

Con el uso de la anfotericina B, la meningitis criptocóccica ha dejado de tener un curso inexorable a la muerte. No obstante, en los inmunodeprimidos, específicamente los pacientes con SIDA, la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) determinó la diferencia en la mortalidad. Aun así, con el tratamiento adecuado, la tasa de recaídas es alta a los 2 años y se producen en más del 80% de los casos^4,5.

Varios ensayos clínicos demuestran que la asociación de flucitosina y anfotericina B aumentan la tasa de esterilización del LCR, disminuyendo la mortalidad, en comparación con el uso solo de anfotericina B o fluconazol^23,25.

Los factores que se han asociado a un pobre pronóstico son: condición de base, presencia de neoplasias, uso de corticoides, cuadro neurológico, test de tinta china positivo, títulos elevados de antígeno capsulares en sangre y LCR, cultivos positivos en LCR y en otros fluidos, así como la presión de apertura elevada del LCR²⁶.

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OBJETIVOS

Describir datos de presentación clínica y paraclínica de la meningitis criptocóccica.

Describir tratamiento, complicaciones y mortalidad de los pacientes internados con Meningitis Criptocóccica.

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MATERIAL Y METODOS

Diseño: estudio observacional descriptivo, retrospectivo, de corte transverso.

Población de estudio: serie de casos de pacientes con meningoencefalitis por Criptococcus neoformans internados en el Servicio de Clínica Médica y Terapia Intensiva del Departamento de Medicina Interna del Hospital Nacional de Itauguá entre abril del 2009 y julio del 2012.

Criterios de inclusión: confirmación microbiológica de la presencia del Criptococcus neoformans.

Criterios de Exclusión: fichas clínicas incompletas

Muestreo: no probabilístico de casos consecutivos

Variables: datos filiatorios, síntomas que motivaron la consulta, tiempo de evolución del cuadro, antecedentes relacionados a la patología, datos del examen físico pulmonar y neurológico.

Estudios laboratoriales: estudio del LCR, tinta china, antígeno para Criptococcus, cultivos, serologías para hepatitis C, B, VIH, nivel de CD4, datos de imágenes: tomografía simple de cráneo y radiografía de tórax. Tipo de tratamiento de inducción, mantenimiento, profilaxis. Tiempo de negativización de cultivos de LCR. Complicaciones y mortalidad.

Reclutamiento: se acudió al archivo general de la Institución, de todas las historias clínicas revisadas se tomaron las variables de interés.

Asuntos éticos: se respetaron los Principios de la Bioética. Se mantuvo la confidencialidad.

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RESULTADOS

De un total de 13 pacientes ingresados en este periodo de tiempo, la distribución fue de un caso en 2009, seis en 2010, dos en 2011 y cuatro en 2012. El 76% provenía de áreas urbanas. Predominó el sexo masculino (77%).

La franja etaria más frecuente estuvo entre los 20-35 años (gráfico 1).

 

Gráfico 1: Frecuencia de meningitis criptocóccica por franja etaria (n:13)

En la mayoría de los casos, no se determinó relación entre la infección, el tipo de oficio o condición ambiental previa que constituyera factor de riesgo, salvo un caso de profesión albañil.

En relación al tiempo de evolución: la mayoría de los casos tenían un mes de evolución (gráfico 2).

Gráfico 2:Tiempo de evolución en días de la meningitis criptocóccica (n: 13)

En la clínica predominaron los síntomas inespecíficos, seguidos de los neurológicos, como se observa en el gráfico 3.

Gráfico 3: Síntomas de presentación de la meningitis criptocóccica (n: 13)

Antecedentes patológicos personales: 85% sin conocimiento de patología previa, 23% etilismo y tabaquismo, 15% conocidos VIH(+) en tratamiento irregular, uno de ellos con diagnóstico previo de toxoplasmosis cerebral tratada (8%).

Sobre los datos del examen físico, predominó la semiología neurológica alterada con signos de irritación meníngea y sin mucho hallazgo pulmonar o de fiebre prolongada (gráfico 4)

Gráfico 4:Hallazgos semiológicos en los pacientes con meningitis criptocóccica (n: 13)

Sobre el estado de conciencia al ingreso, medido por la escala de Glasgow, los pacientes presentaban Glasgow con predominio de 13 puntos (tabla 1)

Tabla 1: Glasgow de ingreso de los pacientes con Meningitis Criptocócica (n: 13)

Cumplieron con los criterios característicos de meningitis crónica en el LCR con hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia, y celularidad predominio mononuclear en 92%, siendo dudoso en el resto.

El diagnóstico de meningitis criptocóccica se realizó por la técnica de la tinta china en 98 % (Fig. 1 y 2), el antígeno para Criptococo neoformans en el LCR en los casos dudosos y confirmación microbiológica por cultivo de LCR.

 

Fig. 1 y 2 : Se observa levadura gemante del Criptococo neoformans en micrografía de una muestra de LCR, con la técnica de la tinta China. Donde los polisacáridos capsilares rechazan la tinta China y la cápsula, aparece como un halo claro alrededor del microorganismo.

En 38% de los casos, los hemocultivos dieron positivo al hongo. El urocultivo y cultivo de esputo no dieron confirmación de crecimiento.

A todos los pacientes, exceptuando los dos conocidos VIH (+), se les realizó el test de ELISA dando positivo en cifras totales 8 de ellos. Entre los ocho pacientes VIH (+), siete eran varones. En este grupo, luego de la confirmación de la infección, se analizó el nivel de CD4 para la estadificación clínica de la infección. El 100% se encontraba en la categoría clínica C3 con: 12% nivel de CD4 inferior a 100 cel/mm3, 25% CD4 inferior a 50 cel/mm3, y 50% CD4 igual o menor a 20 cel/mm3. Todos los sujetos dieron resultados negativos para hepatitis B y C, citomegalovirus y sífilis.

En las tomografías de cráneo simple en los 13 pacientes el edema cerebral fue el hallazgo más importante (50%), seguido de la hidrocefalia (30%), atrofia cortical (15%) y criptococoma cerebral (10%). (ver Fig. 3 y 4).

Fig. 3: Tomografía de cráneo simple de paciente con SIDA en la que se observa atrofia cortical y dilatación ventricular compatible con hidrocefalia.

Fig. 4:Tomografía simple de cráneo de paciente con SIDA en la que se observa edema cerebral, dilatación ventricular e imagen nodular hipodensa en región periventricular izquierda con sospecha de criptococoma.

En las radiografías de tórax predominó un infiltrado intersticial difuso (69%).

En la mayoría de los casos, la fase de inducción se realizó con anfotericina B. Se registró un deceso antes del inicio del tratamiento (gráfico 5).

Gráfico 5: Terapia de pacientes con meningitis criptocóccica (n: 13)

Muertes durante la fase de inducción: 4/13 y 1 abandonó de tratamiento. En la fase de consolidación: se utilizó fluconazol en 7/13 pacientes, 4/13 completó el tratamiento y 3/13 no lo completaron por muerte y abandono del tratamiento. El tiempo de tratamiento en promedio fue 10-12 semanas.

La confirmación de la negativización de los cultivos de LCR para C. neoformans en los pacientes en tratamiento fue solo en 2/13 pacientes, en tiempo promedio de 6 semanas desde el inicio del tratamiento.

Efectos colaterales más frecuentes con el uso de la anfotericina B fueron la hipopotasemia (80%) seguido de la flebitis (50%), cefalea (20%) e insuficiencia renal (10%).

Las complicaciones fueron hidrocefalia (23%), ceguera (23%), hipoacusia (23%), convulsiones (8%). Se observó alto porcentaje de mortalidad (46%), sobre todo en asociación al SIDA (83%).

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DISCUSION

Encontramos en este estudio una mayor cantidad de casos diagnosticados en el 2010, probablemente relacionado a un aumento del índice de sospecha clínica de meningitis crónica en pacientes inmunodeprimidos, debido al aumento de casos VIH(+)³⁷. Otros dato que se suman a esta hipótesis, es su prevalencia en la población joven de zonas urbanas y predominando en varones sexualmente activos, en la que no se determinó otra condición ambiental o laboral como predisponente a la infección^2,4.

Como se trata de una infección crónica, los síntomas son inespecíficos y aparecen en forma progresiva en el curso de semanas a meses, al igual a lo descrito en la literatura. Los tres síntomas más frecuentes fueron compromiso del estado general, cefalea y fiebre^5,37. La presencia de convulsiones, alteración del estado de conciencia y de la personalidad, le confiere al cuadro infeccioso un peor pronóstico, cuyo porcentaje en nuestro estudio fue del 20%-30%^8,23. Entre otros hallazgos al examen físico predominó la irritación meníngea, ataxia, fiebre, sin otros datos que sugiriesen enfermedad diseminada así como el toque pulmonar.

En la mayoría de los casos la aproximación diagnóstica de meningitis crónica se logró atendiendo las características químicas y citológicas del LCR. La etiología se determinó por la técnica de la tinta China en LCR que dió positiva en un 92%, lo que nos sugiere una alta carga fúngica en LCR de pacientes sin ningún tratamiento previo.

Solo contamos con un caso de paciente sin VIH con tinta china repetidamente negativa, a quién se le diagnosticó esta meningitis por el dosaje del antígeno capsular del C. neoformans en LCR, método diagnóstico indirecto caracterizado por su alta sensibilidad y especificidad²¹.

En relación al cultivo del LCR, solo en el 46% de los casos fueron positivos, el resto no tuvo confirmación, probablemente se debió a la baja carga fúngica y desecho de muestras de lento crecimiento entre otras causas^18-21.

A todos los pacientes, tratándose de una enfermedad oportunista, se les practicó el test de ELISA para VIH, encontrándose positiva en más de la mitad de los casos, con nivel de CD4 menor a 100 cel/mm3, que influyó en el pronóstico ominoso^22-28.

La alta frecuencia de edema cerebral en las tomografías de cráneo coincidió con los casos de más tiempo de evolución.

En relación al tratamiento, la fase de inducción en la mayoría de los casos se realizó con anfotericina B sola, debido a no disponer de la 5-fluorocitosina y solo en un caso se utilizó anfotericina B con fluconazol. La dosis estándar de anfotericina B que se utilizó fue 50 mg/día por 4 semanas y fluconazol 800 mg/día, con este último 6 a 8 semanas de tratamiento^29-38.

Estos esquemas de tratamiento fueron prolongados debido a la esterilización lenta del LCR: en este estudio hubo dos casos de LCR sin crecimiento de C. neoformans a 6 semanas. Debido a la gravedad del cuadro, la mayoría de los decesos se registraron durante la etapa de inducción^39-44. Un paciente falleció antes del inicio del tratamiento y otro abandonó el tratamiento por los efectos colaterales de la medicación, hallazgo reportado por otros autores^5,45.

Muy pocos pacientes han completado la primera fase y con certificación por cultivos de LCR sin crecimiento de C. neoformans, estando solo uno en profilaxis según ficha médica.

Los efectos colaterales fueron observados en el 83% de los casos, hubo correcciones frecuentes del potasio relacionado al goteo de anfotericina B, más flebitis, en unos pocos casos cefalea y cambio del tratamiento por toxicidad renal, datos similares a otros estudios⁴⁵. Actualmente se sabe que la hipertensión endocraneana descontrolada confiere un pronóstico muy grave y está más asociada al VIH^46-52.

Las complicaciones a largo plazo fueron hidrocefalia e hipertensión endocraneana, que requirió punciones evacuadoras frecuentes en dos casos y colocación de válvula de derivación venrtrículo-peritoneal, otras fueron ceguera, hipoacusia, convulsiones.

Según estudios realizados en pacientes sanos previos, la mortalidad puede ser de 10-15%, inclusive en otros trabajos alcanza el 40%⁵³. En esta serie, el alto porcentaje de mortalidad (44%) estuvo relacionado con el diagnóstico tardío, abandono del tratamiento, el desarrollo de hipertensión endocraneana, más la enfermedad de base (SIDA). Nos queda pendiente el seguimiento estricto de los pacientes en tratamiento de mantenimiento, profilaxis y evaluación de desarrollo de resistencia a los antifúngicos^54-59.

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CONCLUSIONES

El mayor número de casos de observó en pacientes adultos jóvenes, hombres y en asociación al diagnóstico de VIH. Ante la sospecha de esta infección, se debe insistir en la realización de la tinta china en LCR o dosaje de antígeno capsular del Criptococo neoformans, sobre todo en pacientes con VIH (+) con cuadro febril y cefalea. El diagnóstico se basó en la tinta China y la confirmación de crecimiento de C. neoformans en cultivos de LCR en el 46%. Solo en 38% de los casos, los hemocultivos fueron positivos, probablemente la falta de informes se deba al desecho de las muestras con crecimiento fúngico lento. Los estudios de imágenes por tomografía cráneo o resonancia magnética no aportan datos en las etapas iniciales, si en fases avanzadas de la enfermedad pueden demostrar edema, hidrocefalia, criptococomas. El tratamiento en pacientes con VIH (+) con anfotericina B se vió prolongado por la falta de flucitosina. La mayor cantidad de efectos colaterales se tuvieron con esta medicación, no así con el uso del fluconazol. Un aspecto importante es el manejo de la hipertensión endocraneana son las punciones evacuadoras, como ocurrió en 2 de nuestros pacientes, las otras complicaciones crónicas pueden aparecer aún a pesar de la intervención oportuna como la ceguera, hipoacusia, demencia o el mismo fallecimiento. El alto porcentaje de mortalidad (6/13 pacientes) se relacionó a la presencia de SIDA, desarrollo de hipertensión endocraneana y diagnóstico tardío.

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1. Departamento de Medicina Interna, Hospital Nacional, Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social (Itauguá, araguay)

Correo electrónico: sierrasaldivar.mariaa@gmail.com

Artículo recibido: 20 de marzo de 2013. Artículo aprobado: 28 abril de 2013