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Revista del Instituto de Medicina Tropical

Print version ISSN 1996-3696

Rev. Inst. Med. Trop. vol.17 no.1 Asunción June 2022

https://doi.org/10.18004/imt/2022.17.1.4 

Artículo original

Estudio aleatorizado, doble ciego, placebo controlado de doxiciclina en pacientes con dengue. Modulación de citoquinas y respuesta clínica

Randomized, double-blind, placebo-controlled study of doxycycline in patients with dengue. Cytokine modulation and clinical response

Nicolás González1  2 
http://orcid.org/0000-0002-3302-0513

Soraya Araya1  2 
http://orcid.org/0000-0003-1510-7276

Sara Amarilla1  2 
http://orcid.org/0000-0003-0313-7283

Fernando Galeano1  2 
http://orcid.org/0000-0002-3906-6571

Gabriela Sanabria1  3 
http://orcid.org/0000-0002-5001-9733

Juan Figueredo1 

Antonio Arbo1  2 
http://orcid.org/0000-0002-9753-7511

1 Universidad Nacional de Asunción. San Lorenzo; Paraguay.

2 Instituto de Medicina Tropical, Departamento de Pediatría .Asunción; Paraguay.

3 Instituto de Medicina Tropical, Departamento de Investigación y Docencia. Asunción; Paraguay.


Resumen

Introducción:

Los niveles de citoquinas podrían ser determinantes en la severidad de la Fiebre Dengue. La supresión de su actividad con inmunomoduladores modificaría su evolución.

Objetivo:

Determinar el efecto de la adición de doxiciclina sobre el perfil de citocinas de pacientes con dengue y valorar la respuesta clínica y el impacto en la severidad de pacientes con Fiebre de Dengue.

Materiales y métodos:

Estudio aleatorio, doble ciego, placebo controlado con doxiciclina. Ambos grupos recibieron la medicación por 7 días y se controló la evolución clínica, laboratorio y niveles de citoquinas en los días 0, 3 y 7.

Resultados:

Fueron incluídos en el estudio 61 pacientes, 36 (59%) en el grupo placebo y 25 (41%) en el grupo doxiciclina. Se observó que los pacientes tratados con doxiciclina mostraron menor plaquetopenia en el día 0 y 3 [(170029±47483/mm3 vs 198875±52211/mm3)(p<0,05) y 129545±62840/mm3 vs 165048±51142/mm3)(p<0,05)] al compararlo con el grupo placebo. Los niveles de IL-6, TNF y raIL-1 no mostraron diferencias significativas. Se observó una tendencia a menores niveles de IL-1β en el grupo tratado con doxiciclina (52,1±97 vs 3,3±7,7)(0,08).

Conclusiones:

No se constató diferencias en la presentación clínica, hospitalización ni en la mortalidad entre pacientes tratados con doxiciclina comparados con placebo. Hubo una tendencia a menores niveles de IL-1β en los pacientes tratados con doxiciclina. Debe aumentarse el tamaño de la muestra para confirmar o rechazar los resultados.

Palabras clave: citoquinas; doxiciclina; fiebre dengue

Abstract

Background:

Cytokine levels could be determinant in the severity of Dengue Fever. The suppression of their activity with immunomodulators would modify its evolution.

Objective:

To determine the effect of doxycycline on the cytokine profile of patients with dengue fever and to assess the clinical response and the impact on the severity of patients with dengue fever.

Materials and methods:

Randomized, double-blind, placebo-controlled study with doxycycline. Both groups received the medication for 7 days and clinical evolution, laboratory and cytokine levels were monitored on days 0, 3 and 7.

Results:

61 patients were included in the study, 36 (59%) in the placebo group and 25 (41%) in the doxycycline group. It was observed that patients treated with doxycycline showed lower thrombocytopenia at day 0 and 3 [(170029±47483/mm3 vs 198875±52211/mm3)(p<0.05) and 129545±62840/mm3 vs 165048±51142/mm3)(p<0.05)] when compared to the placebo group. IL-6, TNF and raIL-1 levels showed no significant differences. A trend to lower IL-1β levels was observed in the doxycycline treated group (52.1±97 vs 3.3±7.7)(0.08).

Conclusions:

There was no difference in clinical presentation, hospitalization or mortality among patients treated with doxycycline compared to placebo. There was a trend to lower IL-1β levels in patients treated with doxycycline. The sample size should be increased to confirm or reject the results.

Keywords: cytokines; doxycycline; dengue fever

Introducción

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la incidencia de fiebre dengue (FD) ha aumentado considerablemente en las últimas décadas. Se estima que hay unos 390 millones de casos cada año, de los cuales alrededor de 100 millones se presentan de forma sintomática1.

En el Paraguay, la primera epidemia de FD reportada data de los años 1989 - 1990 con circulación del serotipo DENV-1, en el 2000 al 2006, los serotipos circulantes fueron el DENV-2 y el DENV-3 y en 2007, la epidemia ha sido causada predominantemente por DENV-3.2 Desde el año 2009 se estableció como endemia con brotes anuales. En 2012-2013 el serotipo circulante fue DENV-2, con mayor número de consultas y morbimortalidad. Luego, en el año 2016, emergió el DENV-1. Desde el 2009 se han presentado unos 300000 casos de dengue, con una tasa promedio de 30 casos por 100000 habitantes por año.3,4,5,6,7

La FD es una enfermedad con un amplio espectro de presentaciones clínicas que van desde una forma inaparente o asintomática, una forma leve o no específica hasta una enfermedad hemorrágica grave, en ocasiones mortal. La presentación sintomática, luego de un período de incubación de 3 a 7 días, se caracteriza por tres fases: una fase febril inicial, una fase crítica que coincide con el periodo de defervescencia y una fase de recuperación espontánea.8,9La fase febril aguda se acompañada de cefalea, dolor retro-orbitario, rash maculopapular, mialgias y artralgias. Las formas severas se caracterizan por signos de insuficiencia circulatoria y manifestaciones hemorrágicas. En ocasiones, el virus del dengue afecta órganos internos (formas viscerales o atípicas), causando complicaciones como encefalitis, miocarditis o hepatitis, las cuales pueden tener un curso fatal.10,11,12

Varios estudios han explorado los factores que podrían determinar la progresión de la enfermedad de dengue clásico a dengue hemorrágico o DSS y/o complicaciones viscerales, tales como el estado inmunológico, la genética de poblaciones, los títulos de viremia, infección secundaria por serotipos heterólogos y alteración de citoquinas como interferón Gamma, IL-1, IL-6, TNF, IL-10, receptor soluble IL-113,14. En este sentido, la replicación del virus del dengue se produciría principalmente en los fagocitos mononucleares15-16. La activación de macrófagos infectados y la producción de citocinas como el factor de necrosis tumoral-a (TNFa), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-1b (IL-1b) serían parte de la respuesta a la infección17,18. Estas citoquinas proinflamatorias a su vez, estarían asociadas con la liberación de péptidos quimiotácticos, producción de fiebre y la activación de células endoteliales que conducirían a la permeabilidad vascular, fenómeno involucrado en las formas graves de la infección por dengue19,20. La producción de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-6 e IL-1b) y los eventos desencadenados están modulados en parte por compuestos antiinflamatorios. El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) puede funcionar como un inhibidor al antagonizar la unión de IL-1 al receptor de la superficie celular de IL-1 en una interacción competitiva21.

Si bien existen datos acerca del aumento de citocinas proinflamatorias en pacientes con formas graves de la FD (Hober et al. 1993, 1998, Kuno & Bailey 1994, Iyngkaran et al. 1995, Kubelka et al. 1995), el mecanismo exacto aún queda por descubrir y existen numerosos intentos de suprimir los niveles de citoquinas, incluyendo la utilización de antibióticos con propiedades inmunomoduladoras, como las tetraciclinas o el cloranfenicol22,23,24,25.

El presente estudio evalúa la habilidad de la doxiciclina para reducir los niveles de citoquinas en pacientes con dengue sin signos de alarma, con signos de alarma y dengue grave, así como su repercusión en la evolución clínica de la enfermedad.

Materiales y métodos

Diseño y criterios de inclusión

Es un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo controlado con doxiciclina. Fueron incluidos pacientes de 8 a 50 años atendidos en el Instituto de Medicina Tropical del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social entre enero a marzo de 2018, con clínica sospechosa de Fiebre Dengue (FD), Fiebre Hemorrágica por Dengue (FHD) ó Síndrome de Shock por Dengue (SSD) en las primeras 48 horas de iniciado los síntomas y con diagnóstico confirmado por PCR y/o antígeno NS1 positivo. Se excluyeron pacientes con comorbilidades (embarazo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, úlcera péptica, anemias hemolíticas, obesidad, VIH, colagenopatías, insuficiencia renal, cáncer), infecciones concurrentes y pacientes que reciben alguna medicación concomitante excepto paracetamol.

Definiciones

Fiebre dengue: fiebre más dos de los siguientes síntomas: mialgias, artralgias, cefalea, dolor retro-ocular, exantema macular o maculopapular, vómitos y dolor abdominal confirmado serología positiva IgM positiva, antígeno NS1 positivo y/o PCR positiva en sangre.

Dengue Grave: cuadro febril característico, con signos de alarma, extravasación del plasma (signos de shock por dengue y serositis), hemorragia grave y/o compromiso grave de órganos (GOT y/o GPT >1000, alteración de la conciencia, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, miocarditis).

Síndrome de Shock por Dengue: Fiebre Dengue con disminución de la perfusión tisular con o sin hipotensión, afectación del sensorio y oligoanuria.

Aleatorización, esquema de dosis, conservación de muestras y análisis de datos.

La distribución de los grupos se realizó por aleatorización simple.

La doxiciclina fue formulada en dos presentaciones: Jarabe con concentración de 100mg/5cc y comprimidos de 100 mg. El placebo se formuló en jarabes y comprimidos con apariencias idénticas a los preparados de doxiciclina, conteniendo solamente excipientes. En ambos casos se inició la administración en las primeras 48 horas de enfermedad.

Dosis de doxiciclina según la edad:

De 8 a 14 años: Carga 4 mg/kp/día y luego 2 mg/kp/dosis cada 12 hs por 7 días.

De 15-17 años: Carga 200mg y luego 100 mg cada 12 hs por 7 días.

De 18 - 50 años: Carga 200 mg y luego 100 mg cada 12 hs por 10 días.

Se midieron los niveles de IL-6, IL-1β, TNF, receptor antagonista de IL-1 en el grupo doxiciclina y control, estableciendo la comparación al día 0, 3 y 7.

Las muestras se almacenaron a -70 °C y los ensayos se realizaron de forma ciega haciendo las mediciones por el método ELISA (kit comercial R & D System, Minneapolis, MN, USA), según las instrucciones del fabricante. Los límites de detección son los siguientes:

IL-6: 0,7 pg/ml, IL-1β < 1 pg/ml, antagonista del receptor IL-1 14 pg/ml, TNF 0,6 pg/ml.

Se comparó la evolución clínica de los pacientes pertenecientes al grupo doxiciclina y al grupo control. Se consideraron las siguientes variables: signos de alarma (dolor abdominal, vómitos, signos de sangrado leve o moderado), trombocitopenia, hemoconcetración, presencia de extravasación, presencia de choque, duración del choque, número de esquemas de expansiones, requerimiento de internación, días de internación, complicaciones (encefalitis, miocarditis, hepatitis, hemorragias severas), óbito.

Todos los pacientes recibieron la atención y tratamientos recomendados en las Guías de Fiebre Dengue de la OMS.

Análisis de los datos

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS (SPSS Statistics for Windows, Version 17.0. Chicago: SPSS Inc). Se utilizaron medidas descriptivas de tendencia central y de dispersión. Para el análisis se utilizó la prueba de X 2 para variables categóricas y la prueba t no pareada para variables continuas. Se consideró el nivel de significancia con valor de p <0,05.

Consideraciones éticas, financiamiento y conflictos de intereses.

El proyecto de investigación fue aprobado previamente por el Comité de Ética del Instituto de Medicina Tropical. Se respetaron las normas de buenas prácticas de investigación de Helsinki, la confidencialidad de los pacientes, el consentimiento informado del tutor y los principios de beneficencia y benevolencia. Fue financiado por el programa de PROCIENCIA I del Consejo Nacional de Ciencias y Tecnología del Paraguay con contrapartida del Instituto de Medicina Tropical. Se declara la ausencia de conflictos de intereses de los autores en todo el proceso de investigación.

Resultados

Se enrolaron 61 pacientes con antígeno NS1 positivo y se reunieron 36 (59%) en el grupo placebo y 25 (41%) en el grupo doxiciclina. La mediana de la edad fue de 17 años (rango IC1-3 = 15). Del total de pacientes, 35 (57%) eran de sexo femenino, con una relación 1,3:1. Ningún paciente presentó datos de comorbilidades. Tres (5%) casos tenían antecedentes de FD previo. En 45 (74%) pacientes se observó anticuerpos IgG e IgM negativos, en 2 (3%) IgM positiva IgG negativa, en ningún caso IgG e IgM positivas y en 3 (5%) pacientes IgG positiva e IgM negativa. No se obtuvieron datos serológicos en la primera consulta en 11 (18%) casos. Nueve (15%) pacientes presentaron por lo menos un signo de alarma. Del total de casos, 47 (77%) pacientes fueron atendidos de manera ambulatoria con diagnóstico de FD 14 (23%) requirieron ingreso hospitalario. En este último grupo, 7 presentaron signos de Sindrome de Shock por Dengue (SSD) y requirieron fluidoterapia parenteral, 3 por signos de sangrado moderados y 3 por plaquetopenia menor a 60000/mm3. La comparación de los grupos placebo y doxiciclina se observan en la tabla 1.

Tabla 1 Características de Pacientes Pediátricos con Fiebre Dengue según Grupo de Estudio. 

  Placebo Doxiciclina P
n=36 (%) n=25 (%)
Sexo      
Masculino 15 (42) 11 (44%) NS
Femenino 21 (58) 14 (56% NS
Edad      
Mediana 19 15  
IC1-3 20 11  
Dengue Previo 2 (6) 1 (4) NS
Signos de Alarma 4 (11) 5 (20) NS
Dolor Abdominal 0/8 1/5 NS
Vómitos 1/8 1/5 NS
Plaquetopenia 3/8 0/5 NS
Hemorragia 2/8 1/5 NS
Hipoperfusión 2/8 4/5 NS
Serología      
IgM (-) IgG (-) 27 (75) 18 (72) NS
IgM (+) IgG (-) 1 (3) 1 (4) NS
IgM (+) IgG (+) 0 0  
IgM (-) IgG (+) 3 (8) 0  
Sin Datos 5 (14) 6 (24) NS
Hospitalización 9 (25) 5 (20) NS
Fluidoterapia 3/9 4/5 NS
Mortalidad 0 0

Los datos de laboratorio según el día de enrolamiento se visualizan en la tabla 2. Se observó en el hemograma del día 0 (n=60) que 38 (63%) pacientes presentaron leucocitos <5000/mm3, 17 (28%) hematocrito >42 y 15 (25%) plaquetas <150000/mm3; en el día 3 (n=54) 46 (85%) pacientes presentaron leucocitos <5000/mm3, 30 (56%) hematocrito>42 y 30 (56%) plaquetas <150000/mm3 y en el día 7 (n=37) 18 (49%) pacientes presentaron leucocitos <5000/mm3, 15 (41%) hematocrito>42 y 11 (30%) plaquetas <150000/mm3. En el hepatograma según el día de enrolamiento se observó que en el día 0 (n=58) 21 (36%) pacientes presentaron GOT >40 y 16 (28%) casos GPT >40; en el día 3 (n=48) 41 (85%) casos mostraron GO T>40 y 30 (62%) GPT >40; y en el día 7 (n=30) en 22 (73%) pacientes se observó GOT >40 y (77%) GPT >40.

Tabla 2 Características de Laboratorio de Pacientes Pediátricos con FD 

  D0 D3 D7
PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO
Leucocitos 4618±2372 3501±1373 5145±1289
N (%) 70±14 50±14 45±11
RAN 3399±2123 1478±795 1450±1431
L (%) 26±13 44±14 44±12
RAL 1038±487 1405±1005 1341±1183
Hb 13±1 14±1 13±1
Hto 41±3 42±4 41±4
Plaquetas 181763±51058 143352±60633 228568±108395
Urea 22±6 19±5 18±5
Cr 1±0,2 1±0,2 1±0,2
GOT 41±27 87±96 115±116
GPT 35±21 66±69 135±150
Albúmina 4±0,4 4±0,4 4±0,2
TP 79±12 91±8 93±6
TTPA 38±7 36±5 30±4
Fibrinógenos 268±91 248±57 237±24
  D0 (n=61) D3 (n=54) D7 (n=37)
L<5000 38 (62%) 46 (85%) 18 (49%)
HTO>42 17 (28%) 30 (56%) 15 (41%)
P<150000 15 (25%) 30 (56%) 11 (30%)
Urea>40 1/58 0/51 0/30
Cr>1,1 4/58 1/51 0/30
GOT>40 21/58 41/48 22/30
GPT>40 16/58 30/48 23/30
Albúmina<3,5 2/56 1/46 0/27
TP<70% 14/51 1/46 0/23
TTPA>40 15/51 8/46 0/23
Fib<200 1/51 5/46 1/23

Al comparar los grupos placebo y doxiciclina según los días de enrolamiento (tabla 3), se encontró en el día cero unas plaquetas de 170029 (DE±47483) en grupo placebo y 198875 (DE±52211) (p<0,05) en el grupo doxiciclina; en el día tres 129545 (DE±62840) en grupo placebo y 165048 (DE±51142) (p<0,05) y en el día siete 224636 (DE±124387) y en el grupo doxiciclina 234333 (DE±83337) (p>0,05). Además, al analizar el descenso de los valores de las plaquetas intragrupo, se encuentra una diferencia significativa en ambos grupos entre el día 0 y 3.

Tabla 3 Características de Laboratorio de Pacientes Pediátricos con Fiebre Dengue según Grupo de Estudio. 

Día Cero
Grupo PLACEBO DOXICICLINA t student
Leucocitos 4093 5406 <0,05
N (%) 68 73  
RAN 2930 3938 NS
L (%) 28 23  
RAL 989 1067 NS
Hb 13,4 13,3 NS
Hto 41 41 NS
Plaquetas 170029* 198875* <0,05
Urea 23 21 NS
Cr 0,7 0,7 NS
GOT 47 33 <0,05
GPT 39 30 NS
Albúmina 4,2 4,3 NS
TP 79 79 NS
TTPA 39 37 NS
Fib 256 285 NS
Día 3
Grupo PLACEBO DOXICICLINA t student
Leucocitos 3385 3684 NS
N (%) 51 47  
RAN 1535 1396 NS
L (%) 43 46  
RAL 1370 1457 NS
Hb 13,8 14,1 NS
Hto 42 42 NS
Plaquetas 129545* 165048* <0,05
Urea 19 19 NS
Cr 0,8 0,6 <0,05
GOT 100 63 NS
GPT 76 49 NS
Albúmina 4,0 4,2 NS
TP 91 90 NS
TTPA 37 34 NS
Fib 250 246 NS
Día 7
Grupo PLACEBO DOXICICLINA t student
Leucocitos 5333 4870 NS
N (%) 45 46  
RAN 1525 1341 NS
L (%) 45 44  
RAL 1410 1243 NS
Hb 13,1 13,5 NS
Hto 40,5 41,2 NS
Plaquetas 224636 234333 NS
Urea 18 17 NS
Cr 0,60 0,56 NS
GOT 133 92 NS
GPT 145 122 NS
Albúmina 4,1 4,2 NS
TP 95 91 NS
TTPA 30 30 NS
Fib 237 237 NS

*p<0,05 intragrupo.

En el análisis de los niveles de citoquinas, se observa que no hay diferencias intragrupos entre el día 0 y los días 3 y 7. Al comparar los grupos placebo y doxicilina solo se encuentra una tendencia de descenso de la IL-1β en el grupo doxicilcina (tabla 4).

Tabla 4 Niveles Promedio de Citoquinas en Grupo Placebo y Doxiciclina según Día de Enrolamiento. 

  Día 0 Día 3 Día 7
  Placebo Doxiciclina t-Student Placebo Doxiciclina t-Student Placebo Doxiciclina t-Student
IL-6 29,3 67,8 NS 50,4 120,8 NS 275,7 113,7 NS
IL-1β 6,8 14,4 NS 5,9 9,7 NS 52,1 3,3 0,08
TNF 58,8 54,8 NS 68,0 80,3 NS 88,1 70,3 NS
ra IL-1 11,2 14,5 NS 10,3 12,2 NS 33,7 10,1 NS
*p<0,05

Discusión

La infección causada por el virus del dengue no tiene tratamiento específico actualmente. El manejo clínico consiste en medidas sintomáticas y en la administración de fluidos según el caso26. Sin embargo, se ha observado que la doxiciclina podría inhibir la replicación del virus del dengue in vitro, a través de la inhibición de la proteasa viral y disminución del ingreso del virus a la célula del huésped27,28. En este contexto, en el presente estudio investigamos la evolución clínica y los niveles de citoquinas con el uso de doxiciclina en pacientes ambulatorios con fiebre dengue.

Las características clínicas y la tasa de hospitalización del grupo de estudio en general son similares a las encontradas en investigaciones previas6,7,8. Guilarde AO et al describen una tasa de hospitalización mayor y un mayor sangrado espontáneo en relación a este presente estudio debido probablemente al mayor número de casos con DHF29. Sin embargo, en este sentido, Bhattacharjee B. et al, encontraron que el uso de doxiciclina disminuyó el sangrado y la fuga capilar30. Por otro lado, en el análisis por grupos encontramos que la presentación clínica el primer día de enrolamiento en el grupo placebo y doxiciclina eran comparables, sin embargo, al revisar los perfiles de laboratorio hemos observado una menor plaquetopenia al día 0 y 3 en el grupo que recibió doxiciclina. Estas diferencias encontradas en el día 0 no se pueden atribuir al efecto de la doxiciclina, ya que es el día en el que iniciaron la medicación. La plaquetopenia que se observa en el grupo doxiciclina en el día 3 podría deberse a la diferencia que ya se muestra en el día 0 y no necesariamente al efecto de la doxiciclina. Además, al analizar el descenso de los valores de las plaquetas intragrupo, se encuentra una diferencia significativa en ambos grupos entre el día 0 y 3. En este contexto, Vikek P. et al, encuentran una diferencia significativa de los valores de plaquetas pero en los días 4 y 7 de la administración de doxiciclina31. En otro sentido, se encontró mayor número de leucocitos y menor valor de la enzima hepática GOT en el día 0 en el grupo doxiciclina, sin embargo, tampoco sería atribuible a la medicación.

La investigación de TM Fredeking et al mostró una reducción en la mortalidad con el uso de doxiciclina, sin embargo, no hemos registrado muertes por dengue en ninguno de los grupos y no podemos concluir que haya algún impacto de la doxiciclina32.

Varias investigaciones se han realizado acerca del papel de las citoquinas en la fiebre dengue. En trabajo de Arias J. et al se ha demostrado el aumento de los niveles de citoquinas en pacientes con fiebre dengue en sus distintas formas de presentación14. Asimismo, J. Castro et al han observado una modulación de las citoquinas proinflamatorias con el uso de doxiciclina, sin embargo, este efecto no hemos podido reproducir en nuestra investigación, a excepción de la IL-1β, en la que observamos una tendencia al descenso con el uso de doxiciclina. Tampoco se ha encontrado diferencia en los niveles de raIL-113.

Si bien es un trabajo aleatorio, doble ciego, con grupo placebo, las limitaciones se presentan por el bajo número de población estudiada por la pérdida de casos a lo largo del estudio, lo cual podría influir en el análisis de los resultados.

Conclusiones

No se constató diferencias en la presentación clínica, hospitalización ni en la mortalidad entre pacientes tratados con doxiciclina comparados con placebo. Hubo una tendencia a menores niveles de IL-1β en los pacientes tratados con doxiciclina. Debe aumentarse el tamaño de la muestra para confirmar o rechazar los resultados.

Referencias bibliográficas

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Recibido: 22 de Abril de 2022; Aprobado: 31 de Mayo de 2022

Correo de Correspondencia: González Nicolás. nicoperrotta@hotmail.com

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

Contribución de los autores: Los autores han participado igualmente de: a. Concesión de la idea, b. Diseño del estudio, c. Obtención, análisis y/o interpretación de los datos, d. Escritura del artículo o revisión crítica del contenido intelectual importante, y e. Aprobación de la versión a ser publicada.

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