INTRODUCCION

La amenaza de parto preprematuro (APP) se define como la presencia de contracciones uterinas (al menos 4 cada 20-30 minutos u 8 cada hora) acompañadas de modificaciones cervicales (dilatación cervical de al menos 2 cm o borramiento de al menos el 80%) que, en ausencia de un tratamiento adecuado o cuando este fracasa, puede llevar a un parto prematuro, una de las principales causas de morbimortalidad neonatal con consecuencias sobre la maduración retiniana, pulmonar y neurológica tanto más graves cuanto menor es la edad gestacional en el momento del nacimiento ¹.

Los agentes uteroinhibidores son la piedra angular para el manejo de la APP con el objetivo principal es retrasar el nacimiento de 2 a 7 días, permitiendo administrar un esquema completo de maduración pulmonar ^2-3 (siempre que no existan motivos para dejar evolucionar) así como realizar la neuroprotección con sulfato de magnesio, todo ello con el fin de disminuir la incidencia y severidad del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido, la parálisis cerebral, así como la oportunidad para trasladar a la paciente a un centro de mayor complejidad. El objetivo secundario es disminuir la mortalidad y morbilidad perinatal asociada con la prematurez.

Si se reinicia dinámica uterina, se valorará su reintroducción, pero no deben usarse por un periodo prolongado debido a que aumenta el riesgo materno-fetal sin ofrecer un beneficio claro ⁴.

Se caracterizaron inicialmente hace 60 años y se administran cuando se confirma un diagnóstico de parto prematuro entre las 23 0/7 y 33 6/7 semanas de gestación ⁴.

Sin embargo, no debe emplearse si existe alguna contraindicación para prolongar la gestación como preeclampsia grave o hemorragia y enfermedad cardíaca significativa, ya que estos fármacos crean un mayor riesgo de compromiso y colapso hemodinámico materno. Las contraindicaciones fetales incluyen: edad gestacional mayor o igual a 34 semanas, anomalías fetales letales, muerte fetal intrauterina, corioamnionitis y compromiso fetal que puede requerir parto inmediato ⁵.

Desde que Guyetvai et al ⁶ en la decada del 90, demostraron mediante un metaanálisis, que los uteroinhibidores disminuyen el riesgo de parto dentro de las primeras 24 horas (OR 0,47 IC 95% 0,29-0,77), 48 horas (OR 0, 57 IC 95% 0,38-0,83) y 7 días (OR 0,6 IC 95% 0,38-0,95), se reportaraon numerosos estudios ^7,8 que avalan el uso de tocolícitos en las gestaciones únicas para retrasar el parto prematuro.

Este artículo se centra en revisar las alternativas tocolíticas disponibles haciendo énfasis en su mecanismo de acción, farmacocinética, dosis, vías de administración, eficacia, efectos adversos y contrainidcaciones de cada uno de ellos.

TIPOS TOCOLITICOS

Se han reportados numerosos agentes tocolíticos como parte del arcenal terapéutico entre ellos los beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, donadores de óxido nitroso, antagonistas de receptores de oxitocina y sulfato de magnesio.

La actividad de los agentes tocolíticos puede explicarse por su efecto sobre los factores que regulan la actividad de la fosforilación de la cadena ligera de miosina la que a su vez es regulada por una quinasa, es te clave proceso lleva a la contracción de las fibras musculares miometriales mediante la interacción actina-miosina, donde intervienen principalmente el calcio y el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).

Su elección estará determinada por los riesgos maternos y fetales, los efectos colaterales y la eficacia, por lo que analizaremos cada fármaco en particular.

Bloqueadores de los canales de calcio

La nifedipina y la nicardipina son los bloqueadores de los canales de calcio más comúnmente utilizado para la tocólisis. El primero pertenece a la familia de las hidropiridinas ⁹.

Mecanismo de acción

Estos agentes impiden la afluencia de los iones de calcio bloqueando literalmente su flujo transmembrana a través de los canales de calcio ubicados en el músculo liso no vascular del miometrio. Sin embargo, se encuentran también en otras localizaciones como el musculo liso de los bronquios, del tracto gastrointestinal y del tracto urinario, así como en el musculo liso tanto de arterias como venas. Se describen su presencia también otros tejidos como páncreas, hipófisis, glándulas adrenales, glándulas salivales, mucosa gástrica, células blancas, plaquetas y tejido lagrimal ¹⁰.

Por otra parte, inhiben la liberación de depósitos intracelulares de calcio desde el retículo sarcoplásmico, lo que conduce a una reducción en la concentración de calcio citoplasmático y un aumento en el flujo de calcio de la célula. Esto interfiere con las interacciones actina-miosina, inhibiendo así las contracciones miometriales y conduciendo a la relajación miometrial ⁵.

Farmacocinética

La nifedipina, luego de la administración por vía oral (VO) se absorbe casi por completo (90%) y la absorción gastrointestinal es rápida. El comienzo de la acción luego de la dosis por VO es en 20 minutos, con un pico máximo en 30 a 60 minutos y vida media de 2 a 3 horas. El 30-40% de la dosis se elimina en el primer paso hepático, donde se metaboliza a sustancias inactivas que son eliminadas por vía renal ¹¹.

La absorción por vía sublingual (SL) es muy rápida, encontrándose el fármaco en el plasma a los 3-5 minutos y el comienzo de la acción es de 3-5 minutos ¹².

Aunque los cambios fisiológicos del embarazo pueden afectar a la absorción, distribución, metabolismo y excreción, los parámetros farmacocinéticos observados en la gestante son similares a los encontrados en la mujer no embarazada. La semivida después de la administración sublingual es de 81 minutos, y los niveles mínimos sanguíneos se observan a las 6 horas ¹¹.

El fármaco cruza la placenta humana; cuando el intervalo de tiempo entre la última dosis y el nacimiento es igual o superior a 5 horas, los niveles del fármaco en sangre del cordón umbilical son muy bajos, iguales o inferiores a 6 ng/ml. Como cabe esperar cuando el intervalo es menor, las concentraciones son más altas. El 70% se elimina por riñón y el 30% por heces ¹².

Dosis y administración

Debe administrarse una carga de 500 mL previa a su administración con la finalidad de evitar hipotensión ¹³.

El régimen de dosificación óptimo aún no fue determinado, por lo que se presentan varias alternativas para ello.

• La dosis inicial habitualmente utilizada es de 10 a 20 mg por VO, seguido de 10 mg cada 15 minutos, ajustando de acuerdo con la respuesta clínica de las contracciones uterinas, con un máximo de 40 mg en la primera hora, y luego 20 mg cada 6-8 horas por 48 horas ¹⁴

• Dosis inicial de 30 mg VO y continuar con 10 a 20 mg cada 4 a 6 horas con una dosis máxima de 180 mg / día ⁴

• En solución, 2 ml VO inicial seguido de pauta de 3 ml cada 6 a 8 horas Si no existe respuesta al tratamiento inicial, añadir 1,5 ml/ 15 minutos la primera hora. Si no hay respuesta, cambiar a segunda línea. Máximo 32 ml/día ¹⁵

Eficacia

Una revisión de Cochrane que incluyó 38 ensayos controlados aleatorios de bloqueadores de los canales de calcio versus ningún tratamiento o placebo para el parto prematuro con un total de 3.550 gestantes concluyó que los mismos redujeron el riesgo en 48 horas (RR 0,30 IC 95% 0,21-0,43). Disminuyeron los prematuros (RR 0,89 IC 95% 0,80-0,98) y muy prematuros (RR 0,78 IC 95% 0,66 a 0,93) al nacimiento, el síndrome de dificultad respiratoria (RR 0,64 IC 95% 0,48-0,86); la enterocolitis necrotizante (RR 0,21 IC 95% 0,05-0,96); la hemorragia intraventricular (RR 0,53 IC 95% 0,34-0,84); ictericia neonatal (RR 0,72 IC 95% 0,57-0,92); e ingresos a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) (RR 0,74 IC 95% 0,63-0,87) ¹⁶.

Sin embargo, no hubo una disminución estadísticamente significativa en este resultado cuando se compararon los bloqueadores de los canales de calcio con las otras clases de tocolíticos (RR 0,86 IC 95% 0,67-1,10) ¹⁶.

En comparación con los betamiméticos, los bloqueadores de los canales de calcio mostraron beneficios estadísticos con respecto a la prolongación del embarazo (diferencia de medias, 4,38 días; IC 95% 0,25-8,52), morbilidad neonatal grave y efectos adversos maternos ¹⁶.

En general, los bloqueadores de los canales de calcio tienen un perfil de seguridad más favorable, tolerancia materna, perfil de efectos secundarios y facilidad de administración en comparación con los betamiméticos para el tratamiento del trabajo de parto prematuro ⁵.

Efectos adversos

En general, la nifedipina es bien tolerada por la madre, pero como específicamente actúa como vasodilatador periférico pueden causar náuseas, rubor, sofocos, mareos y edema de las extremidades inferiores ¹⁷. Otros efectos no deseados y más frecuentes están relacionados a la hipotensión (en especial la supina) y cefalea, la primera es generalemte leve y transitoria, se presetna 10 minutos después de la administración SL y luego de 20 minutos por VO. Los efectos secundarios adversos generalmente ocurren solo con dosis mayores de 60 mg / día ⁵.

Estudios en animales demostraron disminución del flujo sanguíneo uterino y posterior reducción en la saturación fetal de oxígeno con el uso de nifedipina ¹¹; sin embargo, estos hallazgos no pudieron replicarse en estudios en humanos valorando la hemodinamia materna fetal ¹⁸.

Contraindicaciones

Está contraindicado en pacientes con defectos de la conducción cardiaca, con enfermedad hepática e hipotensión (< 90/50 mmHg). No debe usarse en combinación con sulfato de magnesio, ya que se han reportado casos en los que produce hipocalcemia, bloqueo neuromuscular y toxicidad cardiaca, incluyendo muerte materna ¹⁹.

Agonistas de los receptores betaadrenérgicos

Los agonistas betaadrenérgicos o betamiméticos usados como uteroinhibidores incluyen a la ritodrina y terbutalina entre las más utilizdas, además de isoxuprina, hexoprenalina, fenoterol, orciprenalina y salbutamol.

Mecanismo de acción

Los betamiméticos producen relajación miometrial actuando sobre los receptores ß2 con el consecuente aumento de la adenil ciclasa intracelular. Esta acción provoca la activación de la proteína quinasa, que fosforila las proteínas diana dentro del citoplasma. Por lo tanto, la disminución global del calcio libre intracelular interrumpe la actividad de la quinasa de cadena ligera de miosina, que a su vez altera la interacción entre miosina y actina dadno como consecuencia la disminución de la contractilidad miometrial ⁵.

Debemos recordar que hay 3 tipos de receptores betaadrenérgicos: ß1 ubicados en el corazón, intestino delgado y tejido adiposo y con actividad de lipólisis, en tanto que los ß2 en el útero, vasos sanguíneos y bronquiolos, ademas de una activiad de glucogenólisis. En tanto que los ß3 se hallan en el del músculo liso gastrointestinal, tracto urinario y tracto respiratorio.

La taquifilaxia es una de las características del manejo con estos uteroinhibidores, ya que las gestantes pueden desarrollar tolerancia a estos fármacos. Hace tiempo se demostró en animales de experimentación, que con infusión continua se asocian a regulación supresora de los receptores betaadrenérgicos y disminución de la actividad del adenilato ciclasa, lo cual reduce la actividad del uteroinhibidor ²⁰.

Farmacocinética

La ritodrina administrada por vía intravenosa (IV) continua alcanzó un 60%-75% de los niveles máximos a los 20 minutos. Al finalizar la perfusión existió un rápido descenso de los niveles séricos, con semivida inicial de 6 minutos, seguida de una segunda fase con una vida media de 2,5 horas durante el tiempo restante de eliminación, con variaciones individuales que oscilaron entre 1-4 horas. El fármaco se conjuga en el hígado en las formas sulfato y glucuronidato, se excreta en forma libre y conjugada por el riñón ²¹.

La terbutalina sufre un extenso metabolismo de primer paso mediante la conjugación de sulfato (y algo de glucurónido) en el hígado y la pared intestinal. Se excreta en la orina y las heces, en parte como conjugado de sulfato inactivo y en parte como terbutalina inalterada, la proporción depende de la ruta por la que se administra. Se informó que la vida media después de una dosis única y múltiples es de entre 16 y 20 horas ²².

Dosis y administración

La ritodrina se administra de forma intravenosa a una dosis de infusión de 50 µg/min y se incrementan cada 20 minutos; la dosis máxima es de 350 µg/min. Una vez que se inhibe el trabajo de parto, la infusión se debe mantener por una hora, y posteriormente disminuir 50 µg/min la dosis cada 30 minutos hasta llegar a la mínima dosis efectiva (50 µg/min), la cual debe mantenerse por 12 horas. Se puede administrar vía intramuscular a una dosis de 5 a 10 mg cada 2 a 4 horas ¹³.

La terbutelina, se administra mediante infusión intravenosa en glucosa al 5%, preferiblemente mediante bomba de infusión contínua cuando la concentración es de 100 µgr/ml. Si no se dispone, la concentración de la infusión debe ser de 10 µgr/ml. La velocidad inicial de infusión recomendada es de 5 µgr / minuto aumentada en 2,5 µgr/min a intervalos de 20 minutos hasta que se detengan las contracciones. Por lo general, una tasa de hasta 10 µgr/min es suficiente; no se deben usar velocidades superiores a 20 µgr / minuto y si esa velocidad máxima no retrasa el parto, se debe detener la infusión. Una vez que han cesado las contracciones, la infusión se debe administrar durante 1 hora, luego la dosis se puede disminuir en 2,5 µgr/min a intervalos de 20 minutos hasta la dosis de mantenimiento más baja que produce la supresión continua de las contracciones ²².

Se debe controlar el pulso materno durante la infusión, evitando una frecuencia cardíaca materna de más de 135 latidos/minuto. También se debe vigilar de cerca el estado de hidratación del paciente, ya que la sobrecarga de líquidos se considera un factor de riesgo clave para el edema pulmonar ²².

Otra alternativa es administrar 0,25 mgr de terbutalina por vía subcutánea cada 20 a 30 minutos, durante un máximo de 4 dosis o hasta que se haya producido la tocólisis ⁵.

Por su parte, la FDA recomienda que la terbutalina inyectable no se use en el tratamiento del trabajo de parto prematuro prolongado (definido como 48 a 72 horas) debido a los posibles efectos secundarios graves en la madre, específicamente los eventos cardíacos y la muerte ²³.

Eficacia

Los betamiméticos se han estudiado en numerosos ensayos controlados aleatorios, principalmente con ritodrina. Un metaanálisis que incluyó 12 estudios con 1367 gestantes comparó betamiméticos con placebo, demostró que disminuyeron el número de gestantes en trabajo de parto prematuro que dieron a luz dentro de las 48 horas (RR 0,68 IC 95% 0,53-0,88) ²⁴.

Hubo una disminución en el número de nacimientos dentro de los 7 días (RR promedio 0,80 IC 95 0,65-0,98), pero no hubo evidencia de una reducción en el parto prematuro (antes de las 37 semanas de gestación) (RR 0,95 IC 95% 0,88-1,03). No se demostró ningún beneficio para la muerte perinatal (RR 0,84 IC 95% 0,46-1,55) o muerte neonatal (RR 0,90 IC 95% 0,27-3,00). No se demostró ningún efecto significativo para el síndrome de dificultad respiratoria (RR 0,87 IC 95% 0,71-1,08), probablemente porque retrasó el parto el tiempo suficiente para permitir la administración de un ciclo de corticosteroides prenatales ²³.

Efectos adversos

Resultan de la estimulación de los receptores adrenérgicos ß1 aumentando la frecuencia cardíaca materna lo que conlleva a un aumento del gasto cardíaco y consecuentemente incrementa la demanda de oxígeno lo que puede producir isquemia miocárdica, por un lado, por otro estimulan los receptores adrenérgicos ß2 causando vasodilatación periférica, relajación bronquial e hipotensión ^5,13,17.

Se han notificado múltiples casos de edema pulmonar ^25-28 como el efecto secundario más grave cuando se realiza infusión intravenosa continua de betamiméticos en forma prolongada, tanto en gestaciones únicas como en múltiples ²⁹ en el tratamiento del parto prematuro.

Otros efectos secundarios leves incluyen: náuseas y vómitos, palpitaciones, taquicardia, arritmias cardiacas, hipotensión, temblor, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipocalemia, cefalea, disnea, alteración de la función tiroidea y dolor torácico inespecífico ^17,30. Una mayor duración de la tocólisis se asoció significativamente con un aumento de los efectos adversos maternos ³¹.

Como éstos fármacos cruzan la placenta, dando como resultado efectos secundarios fetales que son similares a los observados en la madre, más comúnmente, taquicardia fetal, además de hiperinsulinemia, hiperglucemia fetal, hipoglucemia neonatal ³² hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, hemorragia intraventricular, hipotensión, hipertrofia septal y miocárdica, isquemia miocárdica e íleo ¹³. Sin embargo, esto no parece afectar negativamente el estado ácido-base del feto y el resultado neonatal en general ³³.

Contraindicaciones

No debe utilizarse en mujeres con enfermedad cardiaca y solo con extrema precaución en embarazadas con diabetes mellitus o patología tiroidea mal controladas. En las mujeres con diabetes controlada, se requieren evaluaciones seriadas de glucosa, potasio y cetonas urinarias ¹³.

Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas

Conocidos también como inhividores de la ciclooxigenasa (COX), son antiinflamtorios no esteroideos, de los cuales el más comúnmente utilizado es la indometacina. Otros agentes de esta familia menos utilizados son ketorolaco, ibuprofeno, sulindaco y nimesulida.

Mecanismo de acción

La COX es una enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas y al disminuir su producción bloquea el flujo de calcio intracelualr, la interacción del complejo actina-miosina y el estímulo a la formación de uniones espaciadas (gap junction) quines coordinan la actividad muscular uterina, por lo tanto, inhiben las contracciones miometriales ^13,34.

Recordemos que hay dos isoformas: COX-1 y COX-2. La primera se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos gestacionales en tanto que la otra, en la decidua y miometrio, aumentando significativamente durante el parto.

La indometacina, inhibidor no selectivo de COX-1 y COX-2, es el tocolítico más utilizado de su clase ⁵.

La inhibición selectiva de la COX2 sería es más efectiva que la inhibición no selectiva de la indometacina, además de reducir los efectos colaterales maternos y fetales ³⁵. Algunos de los agentes que se han descrito son el celecoxib y rofecoxib. Aún no hay información suficiente sobre la que se puedan basar las decisiones con respecto al papel de la inhibición de la COX-2 en mujeres en trabajo de parto prematuro.

Farmacocinética

El fármaco puede administrarse por vía oral o rectal. Luego de la dosis inicial oral los niveles máximos en sangre se alcanzan en 1-2 horas y con mayor rapidez tras la administración rectal. ³⁶ Se informó que la biodisponibilidad de los supositorios rectales en adultos es comparable o ligeramente menor que la biodisponibilidad con las formas de dosificación oral ³⁷.

Se une en un 99% a las proteínas plasmáticas. La vida media del fármaco en neonatos (14,7 horas) es mayor que en la madre (2,2 horas), posiblemente en relación con la inmadurez hepática fetal. Cruza la placenta humana, alcanzando en sangre fetal niveles similares a los observados en la madre. Se metaboliza en el hígado y el 10% de excreta sin cambios por la orina ^36,37.

Dosis y administración

La indometacina se inicia con 50-100 mg por VO o 100 a 200 mg por vía rectal, y se continúa con 25 a 50 mg cada 4 a 6 horas por 48 horas (10). En el esquema vía vaginal se administra un supositorio de 100 mg en fondo de saco posterior cada 12 horas (dos dosis) ¹³.

El ketorolaco se administra por vía intramuscular con una dosis inicial de 60 mg, seguido de 30 mg cada seis horas hasta la inhibición de la actividad uterina hasta 48 horas ³⁸.

En tanto que el sulindaco se administra por vía oral 200 mg cada 12 horas por 48 horas. La terapia con estos agentes se limita a un máximo de 48 horas y/o embarazos menores a 32 semanas de gestación ¹³.

Eficacia

Una revisión sistemática ³⁹ que incluyó dos ensayos controlados aleatorios de moderada a baja calidad metodológica y escaso número de gestanes realizados en la década de 1980 compararon la indometacina con placebo. No se mostraron diferencias en el nacimiento menos de 48 horas después del ingreso al estudio (RR promedio 0,20 IC 95% 0,03 - 1,28; dos estudios con 70 mujeres). Sin embrago, redujo el parto prematuro (antes de completar las 37 semanas de gestación) en un estudio pequeño (36 mujeres) (RR 0,21 IC 95% 0,07-0,62; Número necesario para tratar; 2, IC 95% 2-4). Además, no hubo diferencias entre los grupos con respecto a los resultados adversos neonatales.

En ensayos comparativos, la indometacina disminuyó significativamente el riesgo de parto pretérmino en menos de 37 semanas dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento tocolítico en comparación con cualquier agente betamimético (RR 0,27 IC 95% 0,08-0,96), y parecía ser tan eficaz como la nifedipina en a este respecto (RR 1,08 IC 95% 0,58-2,01) ⁴⁰. Sin embargo, no se demostró ningún beneficio con respecto a la morbilidad o mortalidad neonatal entre estos diversos agentes tocolíticos.

Cuando se comparó con la ritodrina ^12,41 los estudios demostraron que ambos son igualmente efectivos para inhibir las contracciones uterinas y retrasar el parto en pacientes en trabajo de parto prematuro con membranas intactas y en quienes la edad gestacional es menor o igual a 34 semanas.

En otro metaanalisis ⁴², se reportó que la indometacina y los bloqueadores de los canales de calcio fueron los tocolíticos con la mejor probabilidad de clasificarse en las tres principales clases de medicamentos por los resultados de retraso de 48 horas en el parto, síndrome de dificultad respiratoria, mortalidad neonatal y efectos secundarios maternos (todas las causas).

Efectos adversos

Los inhibidores de la COX están asociados con menos resultados adversos maternos en comparación con los betamiméticos, pero no se observaron diferencias al comparar los inhibidores de la COX con otras tocolíticos, como los bloqueadores de los canales de calcio o el sulfato de magnesio ⁵.

Los efectos secundarios maternos más comunes de la indometacina incluyen plaquetopenia, náuseas, emesis, reflujo gastroesofágico y gastritis ⁴³.

Uno de los efectos más temidos en el feto es el cierre prematuro del ductus arterioso ^44-46 el cual es mantenido en estado de dilatación por las prostaglandinas serie E, que se producen en la placenta y en el mismo ductus. Éste habitualmente se cierra en las primeras 24 horas después del nacimiento, como resultado de la ausencia de prostaglandinas placentarias y el aumento del flujo de sangre pulmonar, lo que genera hipertensión pulmonar concomitante. ^36,41 Pero en los recién nacidos prematuros pueden permanecer permeables como lo demuestra la mayor necesidad de terapia de indometacina postnatal y ligadura quirúrgica del mismo ³⁷.

El riesgo de constricción ductal depende de la edad de la gestación, observándose el hecho a partir de la semana 27 de gestación, y especialmente a partir de la semana 32. Es más intenso cuando la edad de la gestación es superior a 32-34 semanas ³⁶.

Por otra parte, hay evidencia que sugiere que no hay un aumento significativo en el riesgo de complicaciones neonatales en los recién nacidos expuestos a la tocólisis de indometacina en comparación con los grupos de control de los lactantes que no recibieron tratamiento o tocólisis con medicamentos distintos a la indometacina ^47,48.

Por otra parte, disminuye la diuresis fetal provocando oligohidramnios ⁴¹, al intensificar la acción de la vasopresina y modificar la autorregulación del flujo sanguíneo renal. El efecto se observa a las pocas horas de iniciar el tratamiento y desaparece con rapidez cuando se interrumpe la administración del fármaco. Si durante el tratamiento se produce el parto, la oliguria puede afectar al recién nacido los primeros dos o tres días de vida, desapareciendo espontáneamente después de estos días ³⁶.

En gestantes con amenaza de parto pretérmino entre 27 y 32 semanas, ⁴⁹ la administración de 100-150 mg/día se asoció con reducción del flujo urinario fetal desde un valor medio previo al tratamiento de 11,2 ml/hora a 2,2 ml/hora a las 5 horas de la toma del fármaco, estabilizándose en 1,8 ml/hora a las 12 y 24 horas. A las 24 horas de interrumpir la administración, el flujo urinario medio fue de 13,5 ml/hora. No se observó correlación entre los niveles del fármaco en sangre materna y el flujo urinario fetal.

Se ha demostrado además un aumento de asociación con mayor riesgo de hemorragia interventricular, leucomalacia periventricular y enterocolitis necrotizante ⁵⁰ posible daño renal ⁵¹ o displasia broncopulmonar ^52,53.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones maternas incluyen hipersensibilidad a agentes no esteroideos, alteraciones tanto de la coagulación, función hepática o bien función renal, enfermedad ulcerativa gastrointestinal y asma en las pacientes sensibles a la aspirina ¹³.

No se recomienda el uso de la indometacina en fetos con malformaciones cardíacas que afectan al ductus arterioso y en el síndrome de transfusión feto-fetal en la gestación gemelar ³⁶.

Antagonistas de los receptores de oxitocina

Estos fármacos son los únicos diseñados específicamente para la tocolisis a diferencia de los demás y el atosibán es el que está comercialmente disponible. Aprobado por las agencias de la Unión Europa, pero no por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los Estados Unidos de América.

Mecanismo de acción

El atosibán, es un nonapéptido que bloquea selectivamente los receptores de oxitocina del miometrio y decidua, inhibiendo la liberación mediada por la oxitocina de inositol trifosfato a partir de la membrana celular del miometrio, por lo que se reduce la liberación intracelular de calcio almacenado desde el retículo de las células miometriales y la reducción de la entrada de calcio desde el espacio extracelular ^54,55.

Además, suprime la liberación mediada por la oxitocina de prostaglandinas E y F por parte de la decidua ⁵⁶, en ambas situaciones, con la consecuente disminución de la contractilidad miometrial.

Los receptores de oxitocina aumentan en el miometrio con la edad gestacional y son relativamente muy pocos a una edad gestacional menor de 28 semanas ⁵⁷.

Farmacocinética

En gestantes en trabajo de parto prematuro, atosiban alcanza concentraciones plasmáticas a los 60 minutoe del inicio de la infusión y tiene una vida media terminal de 1,7 horas después de suspender la misma ⁵⁸. Se une entre el 46 al 48% a las proteínas plasmáticas y atraviesa la placenta ¹⁰. Se metaboliza a un metabolito activo, que se excreta en la orina ⁵⁸.

Dosis y administración

El esquema utilizado para la administración se lleva a cabo en tres etapas sucesivas ¹⁹: se administra en forma de bolo intravenoso de 6,75 mg en un minuto, seguido inmediatamente de 18 mg/h (300 µg/min) en infusión intravenosa por tres horas y, finalmente, 6 mg/h (100 µg/min) hasta por 45 horas. La dosis total no debe exceder 330 mg. La infusión se continuará por lo menos 6 horas después del cese de las contracciones uterinas hasta un máximo de 12 horas.

Eficacia

Un meta-análisis ⁵⁹ que incluyó 4 estudios con 854 gestantes comparó los antagonistas de los receptores de oxitocina (3 con atosiban y 1 con barusiban) con placebo como agentes tocolíticos en pacientes con trabajo de parto prematuro, demostró que con el uso de estos fármacos no redujo el riesgo de parto prematuro dentro de las 48 horas posteriores al tratamiento (RR 1,05 IC 95% 0,15-7,43), el riesgo de parto prematuro menos de 28 semanas de gestación (RR 3,11 IC 95% 1,02-9,51), o el riesgo de parto prematuro menos de 37 semanas de gestación (RR 1,17 IC 95% 0,99-1,37). Además, los resultados de morbilidad y mortalidad neonatal fueron estadísticamente similares en ambos grupos.

La misma revisión sistemática encontró que atosiban fue tan efectivo como los betamiméticos para reducir el parto prematuro dentro de las 48 horas de tratamiento (RR 0,89 IC 95% 0,66-1,22), en tanto que el uso de atosiban se asoció con un riesgo significativamente menor de efectos secundarios maternos en comparación con los betamiméticos (RR 0,05 IC 95% 0,02-0,11).

Un ensayo posterior (APOSTEL III) asignó al azar (1:1) a mujeres con trabajo de parto prematuro a nifedipina oral (254) versus atosiban intravenoso (256) durante 48 horas sin considerar un grupo de control con placebo. El resultado primario ocurrió en 42 recien nacidos (14%) en el grupo de nifedipina y en 45 (15%) en el grupo de atosiban (RR 0,91 IC 95% 0,61-1,37). En tanto que 16 (5%) de ellos murieron en el primer grupo y 7 (2%) en el segundo grupo (RR 2,20 IC 95% 0,91-5,33) pero se consideró improbable que todas las muertes estuvieran relacionadas con el fármaco estudiado. En tanto los eventos adversos maternos no fueron diferentes entre los grupos ⁶⁰.

Un resultado similar se obtuvo en un meta-análisis cuando analizó el uso del fármaco para retrasar el nacimiento en los prematuros extremos (por debajo de las 28 semanas) o dismunuir su mortalidad ⁶¹.

Un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se está llevando a cabo en estos momentos, denominado APOSTEL 8 ⁶², que estima reclutar a 757 gestantes con amenza de parto prematuro en edades gestacionales comprendidas entre 30 a 34 semanas, serán asignados a tratamiento con atosiban o placebo durante 48 horas. El resultado primario será la mortalidad perinatal y morbilidad neonatal severa.

Efectos adversos

Los efectos secundarios maternos más comunes asociados con el uso de atosiban son reacciones en el sitio de inyección, cefalea, náusea, dolor torácico e hipotensión. La frecuencia general de los efectos secundarios fue significativamente menor que la de cualquier otro uteroinhibidor ⁶³.

Un estudio multicéntrico, doble ciego ⁶⁴, que incluyó 501 gestantes que recibieron atosiban intravenoso (n = 246) o placebo (n = 255), seguido de mantenimiento subcutáneo reveló que el atosiban fue significativamente superior como tocolítico a las 24 hs, 48 hs y 7 días posteriores al tratamiento (todos P < o = 0,008). Sin embargo, demostró una posible asociación entre atosiban y muertes fetales / neonatales, pero uno de los cuestionamientos a dicho estudio que esas muertes se asociaban a infección y prematuridad extrema y aunque no se podía descartar una relación con el atosiban, se observó que en la aleatorización no se había estratificado por edad gestacional lo que provocó un desequilibrio tal que la mayoría de las gestaciones muy pretérmino (por debajo de 26 semanas) fueron asignadas al grupo del atosiban (14 vs 5). Por tanto, la diferencia de mortalidad podía ser atribuible a la menor edad gestacional en este grupo y no al fármaco en sí ⁵⁶.

Un reciente estudio ⁶⁵ secundario al APOSTEL III, incluyó un total de 117 neonatos (de 102 mujeres), de los cuales 51 habían estado expuestos a nifedipina y 66 a atosiban, demostraron que en niños nacidos antes de las 32 semanas de gestación después del uso de tocolíticos, la prevalencia de lesión cerebral fue alta. Se observó lesión cerebral en 22 (43,1%) neonatos en el grupo de nifedipina en comparación con 37 (56,1%) en el grupo de atosiban (OR 0,60 IC 95% 0,29-1,24). Sin embargo, el análisis de sensibilidad, ajustado por edad materna y edad gestacional en la aleatorización, no mostró diferencias estadísticas entre los grupos para presencia de lesión cerebral (OR 0,58 IC 95% 0,27-1,27).

Contraindicaciones

No hay contraindicaciones absolutas maternas para el uso del fármaco.

Donantes de óxido nítrico

El óxido nítrico (ON) es un vasodilatador, neurotransmisor y agente citotóxico y citostático. Se utilizan con mayor frecuencia para relajación uterina en la presentación pélvica, inversión uterina, versión intraparto y retención de placenta

Los donantes de óxido nítrico, como la nitroglicerina o trinitrato de glicerilo, causan una rápida y reversible supresión de la contracción uterina.

Mecanismo de acción

El ON, sintetizado en el endotelio, hepatocitos, macrófagos, plaquetas, placenta y vasos umbilicales, interactúa con la guanilil ciclasa lo que lleva al aumento del GMP cíclico que a su ve en el interior del músculo liso activa la proteincinasa de la cadena ligera de miosina produciendo inhibición del flujo de calcio desde el espacio extracelular, lo que resulta en la relajación del músculo liso ^66,67.

Farmacocinética

El trinitrato de glicerilo se absorbe rápidamente de la mucosa oral, lo hace bien desde el tracto gastrointestinal y a través de la piel. La biodisponibilidad es inferior al 100% cuando se administra por cualquiera de estas rutas debido al aclaramiento pre-sistémico; la biodisponibilidad se reduce aún más después del uso oral debido al extenso metabolismo de primer paso en el hígado.

El efecto terapéutico es evidente dentro de los 30 a 60 minutos de aplicar parche transdérmico. Estos parches están diseñados para liberar una cantidad establecida de medicamento durante 24 horas ⁶⁸.

Dosis y administración

La nitroglicerona se administran donantes a través de parches transdérmicos o por vía intravenosa. La dosis óptima es desconocida. En general, la dosis y el intervalo deben ajustarse al cese de las contracciones mientras se mantiene una presión arterial adecuada. Comúnmente, un parche de 10 mg de trinitrato de glicerilo se aplica transdérmicamente al abdomen. Si no hay reducción en la frecuencia y / o intensidad de la contracción en el transcurso de 1 hora, se puede aplicar un segundo parche y dejarlo en su lugar durante 24 horas. Un método alternativo de administración implica una infusión intravenosa a una velocidad de 20 mg / min hasta que cesen las contracciones ⁵ pero se utiliza muy poco por esta vía debido a la alta frecuencia de fallas e hipotensión materna, que obligan la suspensión de este agente ¹³.

Eficacia

En una revisión de Cochrane ⁶⁹ incluyó 12 estudios que incluyeron 1227 gestantes en riesgo de parto prematuro, 3 de ellos compararon los donantes de óxido nítrico (trinitrato de glicerilo) con placebo, resultando que los donantes de óxido nítrico no prolongaron el embarazo más de 48 horas (RR 1,19 IC 95% 0,74 - 1,90).

Cuando se compararon los donantes de óxido nítrico con otros fármacos tocolíticos, no hubo pruebas significativas de que los mismos obtuvieran mejores resultados que otros tocolíticos como betamiméticos, sulfato de magnesio, bloqueador de los canales de calcio o combinación de ellos) en términos de prolongación del embarazo. Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos para los resultados de morbilidad o mortalidad infantil.

Efectos adversos

Como los donantes de NO causan dilatación del músculo liso arterial en todo el cuerpo, pueden provocar cefaleas, mareos, náuseas, vómitos, enrojecimiento, palpitaciones o hipotensión materna ⁵.

No hay claras evidencias que indiquen afectar al neonato. Sin embargo, puede producir hipotensión, aunque no hay alteraciones significativas en el puntaje Apgar y gases del cordón umbilical ¹³.

Contraindicaciones

Deben evitarse gestantes con hipotensión, insuficiencia miocárdica, presión intracraneal aumentada e hipersensibilidad a estos agentes.

Sulfato de magnesio

Mecanismo de acción

Si bien el mecanismo de acción preciso no se comprende completamente a la fecha inclusive luego de muchos años de investigación, se postula que deprime la contractilidad uterina por cambios en la captación, unión y distribución del calcio en las células musculares lisas. El aumento de la concentración de magnesio (Mg) extracelular inhibe la entrada de calcio al interior de la célula muscular lisa (miometrial, sin al parecer alterar la liberación del calcio de los depósitos intracelulares; de esta forma el proceso contráctil dependiente de la entrada de calcio extracelular no tendría lugar, es decir que sería como antagonista fisiológico del calcio ⁷⁰.

Farmacocinética

Con el uso del sulfato de magnesio como uteroinhivodor, los niveles séricos eficaces de magnesio se sitúan entre 5,5-7,5 mg/dl o de 6 a 8 mEq/litro (1,2 mg/dl equivale a 1 mEq/litro). Sin embargo, pareciera que los niveles séricos del fármaco no guardan correlación con el efecto tocolítico y que no deben ser utilizados como criterio para ajustar la dosis ⁷¹.

Se elimina por completo por vía renal, por lo que se debe ajustar la dosis cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal. Cruza libremente a través de la placenta y los niveles fetales son similares o algo inferiores a los maternos (70-100%). Tras el nacimiento los niveles altos de Mg en sangre del recién nacido pueden persistir hasta 7 días, con una vida media de eliminación de 43,2 horas ⁷¹.

Dosis y administración

Se administra un bolo intravenoso de 4 a 6 gr administrado durante 20 a 30 minutos, seguido de una infusión intravenosa continua de 1 a 2 gr/h ⁷². La velocidad de perfusión se titula en función de la evaluación de la frecuencia de contracción y la toxicidad materna. El régimen óptimo no ha sido determinado ⁷³.

Se debe monitorizar continuamente el gasto urinario (mantener una diuresis >30 ml/hora), la presencia de los reflejos osteotendinosos, el pulso, la frecuencia respiratoria (mantener una frecuencia respiratoria >12/minuto) y auscultar campos pulmonares buscando edema pulmonar. La disminución del reflejo patelar se puede presentar con niveles séricos de 8 a 12 mg/dL, y dificultad respiratoria con niveles séricos mayores de 15 mg/dL ⁷⁸.

Como se excreta por los riñones, en gestantes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse. Deben recibir la dosis de carga estándar (porque el volumen de distribución no cambia) pero con una dosis disminuida o incluso sin mantenimiento. Dichos pacientes deben controlar su estado clínico y su producción de orina de cerca, y se debe considerar la posibilidad de seguir las concentraciones séricas de magnesio cada 6 a 8 horas.

En gestantes con función renal normal, los signos y síntomas de toxicidad por magnesio se evalúan mediante la historia clínica y el examen físico. Los niveles de magnesio sérico de rutina no están indicados, pero si se presentan síntomas potencialmente mortales de toxicidad por magnesio, se debe administrar de forma urgente gluconato de calcio por vía intravenosa a dosis de 1 gr durante 5 a 10 minutos.

Eficacia

No hay evidencia en la literatura de que el sulfato de magnesio inhiba el trabajo de parto pretérmino o disminuya la morbilidad fetal. Una revisión sistemática de de Cochrane ⁷⁴ que comparó el sulfato de magnesio con ningún tratamiento o placebo, resulto que éste no disminuyó estadísticamente la tasa de partos prematuros en menos de 48 horas después de su inicio (RR 0,56 IC 95% 0,27-1,14) y no mejoró los resultados neonatales y maternos. En tanto que la incidencia de partos prematuros 48 horas después del inicio y menos de 37 semanas de gestación fueron similares entre los grupos tratados con magnesio y sin tratar.

Efectos adversos

Entre los efectos maternos se describen diaforesis, bochornos, náusea, vómito, cefalea, letargia, nistagmus, visión borrosa, diplopía, palpitaciones y edema pulmonar ^75,76 en especial relacionado a una administración muy rápida del fármaco.

Los efectos secundarios fetales incluyen disminución de los movimientos respiratorios fetales en el perfil biofísico fetal, así como una disminución en la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal evaluada por cardiotocografía ³⁸.

Desde el punto de vista neonatal, pueden presentar letargo, dificultad respiratoria o bien alteraciones en la mineralización de los huesos detectados por radiografías en aquellos que han sido expuestos al fármaco durante más de 7 días. Así mismo, se evidenció diferencias estadísticamente significativas en los valores séricos neonatales de magnesio, fósforo, calcio y osteocalcina al nacimiento ^77,78.

Sin embargo, estos hallazgos podrían ser temporales ⁵ se precisan de más estudios para poder confirmarlos o descartar secuelas a lo lago el tiempo. En base a estos hallazgos, se recomienda que el sulfato de magnesio se use por no más de 48 horas y solo en mujeres entre las 24 y 34 semanas de gestación con un diagnóstico clínico de parto prematuro ^79,80.

Contraindicaciones

Está contraindicado en mujeres con diagnóstico de miastenia gravis y en aquellas con compromiso miocárdico. Debe usarse con precaución en mujeres con insuficiencia renal porque la toxicidad por magnesio puede desarrollarse incluso con dosis estándar ⁵.

Combinación de varios uteroinhibidores

La posibilidad de utilizar más de dos uteroinhibidores no está recomendada, ya que no ha sido demostrada su eficacia y seguridad por lo que se necesitan más estudios antes de llegar a conclusiones específicas sobre el uso de la terapia tocolítica combinada para el parto prematuro ⁸¹; contrario a esto, existen estudios donde se ha visto que incrementan la morbilidad materna ¹³.

Tocolisis de mantenimiento

Se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento con nifedipino ^82-83 o betadrenérgicos ⁸⁴ principalmente, cuando se utilizan para prevenir la recurrencia del trabajo de parto prematuro después de un ciclo inicial de tratamiento exitoso, no mejora los resultados perinatales ni prolonga de forma efectiva el embarazo ⁸⁵. Por lo tanto, eliminar o reducir dicha terapia de mantenimiento de rutina podría disminuir sustancialmente los costos y los efectos secundarios asociados con el manejo del trabajo de parto prematuro sin comprometer los resultados perinatales.

Gestaciones gemelares

En gestaciones múltiples, no existen suficientes pruebas que demuestren su utilidad o al menos una mejoría en los resultados neonatales con el uso de los tocolíticos, incluso se ha postulado un mayor riesgo de edema pulmonar materno. Pero debido al beneficio comprobado de retrasar el parto al menos 48 horas en gestaciones únicas, se recomienda su uso en gestaciones múltiples complicadas con amenaza de parto pretérmino ⁴.

CONCLUSION

Hay un abanico de opciones con diversos principios activos para la tocólisis en el tratamiento de la APP, cada uno con su posología y vía de administración. La eficacia de estos fármacos se abordó mediante estudios que comparan un fármaco tocolítico con otro, o con menor frecuencia, que comparan un fármaco con un placebo en su capacidad para prolongar el embarazo durante 48 horas (tiempo suficiente para lograr el beneficio de los corticosteroides prenatales) o 7 días (tiempo considerado suficiente para obtener una maduración fetal in utero adicional significativa).

Ningún estudio ha demostrado que cualquier tocolítico pueda reducir la tasa de parto prematuro. La mayoría han sido demasiado pequeños para permitir conclusiones firmes, por lo que las revisiones o metanálisis son los mejores medios disponibles para juzgar la eficacia.

Los metanálisis Cochrane recientes de agentes tocolíticos indican que los bloqueadores de los canales de calcio y los antagonistas de la oxitocina pueden retrasar la administración de 2 a 7 días con la relación más favorable entre beneficio y riesgo, que los fármacos β-miméticos retrasan la administración 48 horas, pero conllevan mayores efectos secundarios. que la evidencia es insuficiente con respecto a los inhibidores de la ciclooxigenasa y que el sulfato de magnesio es ineficaz.

La indometacina se halla limitada por sus efectos sobre el feto, como el cierre precoz del ductus arterioso, y por ello su uso se restringe a casos en edades gestacionales tempranas. El sulfato de magnesio por su parte se considera ineficaz para retrasar el parto y para prevenir el parto pretérmino, por lo que no se recomienda su uso en caso de APP, aunque sí se ha demostrado eficacia como neuroprotector en caso de prematuridad.