INTRODUCCION

Se sabe desde hace varios años que el uso de sustancias es muy común en las personas con esquizofrenia y que el mismo se ha convertido en la afección comórbida más frecuentemente asociada con este trastorno mental, con tasas de comorbilidad comprendidas entre aproximadamente el 15% y el 65% ^{(1, 2)} y una prevalencia de trastorno por uso de sustancias en individuos con esquizofrenia 4,6 veces mayor que en la población general, según algunas series ³.

Por otra parte, el uso de sustancias es un factor de riesgo importante para el desarrollo de esquizofrenia de inicio más temprano. El uso continuo de sustancias se asocia con resultados negativos en la esquizofrenia, incluyendo períodos de hospitalización más frecuentes y más largos, mayores índices de recaída (incluso en individuos de primer episodio), tasas elevadas de síntomas motores extrapiramidales, menor adherencia al tratamiento, mayores tasas de desempleo, comportamiento violento y agresividad, mayor tasa de delincuencia y un mayor riesgo de suicidio ⁴.

A pesar de que el cannabis es la droga más utilizada por personas con esquizofrenia ⁵, la relación entre el consumo de cannabis y el desarrollo de esquizofrenia aún no ha sido completamente aclarada. Por lo tanto, el objetivo de esta comunicación corta es destacar algunos vínculos estudiados entre el consumo de cannabis y el desarrollo de este trastorno mental, y tratar de resumir algunos de los principales hallazgos de la investigación realizada sobre este tema.

EL VÍNCULO CON LA SUSTANCIA BLANCA CEREBRAL

Cookey y colaboradores ⁶ han demostrado que la esquizofrenia está altamente asociada con un deterioro temprano de la sustancia blanca cerebral y que el uso de cannabis puede causar una disfunción adicional de la sustancia blanca, especialmente si el mismo se inicia en la adolescencia temprana. Esto podría apoyar el modelo del neurodesarrollo de la esquizofrenia. Las investigaciones centradas en la búsqueda de asociaciones entre variables clínicas y anomalías de la imagen obtenidas mediante tensor de difusión digital están ayudando a caracterizar los tractos específicos de sustancia blanca que tienen un papel más prominente en la esquizofrenia ⁶. En la fase temprana, las fibras de asociación son las más frecuentemente implicadas (el fascículo fronto-occipital y el fascículo longitudinal superior, junto con el esplenio del cuerpo calloso). El primero conecta partes del para-estriado y la corteza parietal con el lóbulo frontal, con un papel significativo en el control motor y la atención espacial, fundamental para la coordinación y selección de algunos estímulos sobre otros. Se sabe que estas dos últimas funciones se alteran en la esquizofrenia. El fascículo longitudinal superior conecta partes del lóbulo frontal con los lóbulos parietal, occipital y temporal y está implicado en la memoria de trabajo. Actualmente, hay evidencia de que una memoria de trabajo deteriorada (en la etapa temprana de la esquizofrenia) y el consumo de cannabis llevan a una alteración significativa y generalizada de la sustancia blanca, al comparar individuos con el trastorno y controles sanos ⁶. En conclusión, existen evidencias de que el consumo de cannabis puede conducir a anomalías adicionales de la sustancia blanca cerebral en personas con esquizofrenia en fase temprana.

EL VÍNCULO CON EL CIRCUITO DE RECOMPENSA DEL CEREBRO

El trastorno por uso de cannabis ocurre en hasta un 42% de las personas con esquizofrenia, una tasa casi diez veces mayor que en la población general ⁷. Las investigaciones han demostrado que un circuito de recompensa cerebral desregulado puede reforzar el uso de cannabis en estos individuos. Fischer y colaboradores, evaluando la integridad de la conectividad dentro del circuito de recompensa del cerebro en personas con esquizofrenia y trastorno por uso de cannabis comórbido, demostraron un deterioro en la conectividad con regiones corticales prefrontales, implicadas en el procesamiento de recompensa, en los pacientes en comparación con los controles. Por otra parte, las personas con esquizofrenia también presentan disminución de la conectividad entre el núcleo accumbens y la corteza prefrontal dorsolateral, que es la fuente de control ejecutivo de las regiones subcorticales del circuito de recompensa del cerebro.

EL VÍNCULO HIPOCAMPAL

En los últimos años se ha analizado fisiopatología del hipocampo (evidente en diferentes trastornos) en personas con y sin esquizofrenia. Específicamente, Solowji y colaboradores ⁸ revelaron un mayor grado de alteraciones en la forma del hipocampo en personas con esquizofrenia y que consumían cannabis, y que estas alteraciones estaban asociadas con los patrones de consumo de la droga y la presencia de síntomas psicóticos.

EL VÍNCULO CON EL VOLUMEN CEREBRAL

La investigación sobre el volumen cerebral y sus cambios en personas con esquizofrenia y uso comórbido de cannabinoides ⁹ ha demostrado que una pérdida en el tiempo más pronunciada del volumen de materia gris cerebral está asociada con el consumo de cannabis, pero que el grosor cortical no difiere entre las personas consumidoras y no consumidoras. Sin embargo, los individuos que continúan usando cannabis muestran un adelgazamiento adicional en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, corteza cingulada anterior izquierda y lóbulo occipital izquierdo en comparación con aquellos que no lo hicieron. Además, el consumo constante de cannabis parece estar relacionado con niveles más altos de síntomas psicóticos después de 5 años (y esta asociación no podría explicarse sólo por un tratamiento deficiente con medicación antipsicótica) ¹⁰.

EL VÍNCULO CON LA EDAD DE INICIO DE LA PSICOSIS, LA FRECUENCIA DE USO Y LA POTENCIA DE LA DROGA

Di Forti y colaboradores han demostrado que las personas con antecedentes de uso de cannabis presentaron un primer episodio de psicosis a una edad más temprana que aquellas que nunca consumieron cannabis y que esta asociación siguió siendo significativa incluso después de ajustar algunas características como el género ¹¹. Además, mostraron que aquellas personas que habían comenzado a consumir cannabis a los 15 años de edad o menos tenían una aparición más temprana de psicosis en comparación con aquellas que habían comenzado el consumo después de los 15 años, y que el uso de cannabis de alta potencia también estaba relacionado con un inicio más temprano. Los usuarios diarios de cannabis de alta potencia tienen, según algunas series, un inicio medio de síntomas de esquizofrenia 6 años más temprano que el de los usuarios que no consumen cannabis ¹¹.

EL VÍNCULO CON LA PERSONALIDAD ESQUIZOTÍPICA

Davis y colaboradores ¹² exploraron la relación entre el consumo de cannabis y los síntomas psicóticos, mediante el examen del consumo de cannabis como correlato del trastorno esquizotípico de la personalidad. Encontraron que la prevalencia de psicosis y trastorno de la personalidad esquizotípica aumentaron significativamente con un mayor consumo de cannabis, de manera dependiente de la dosis, y que la probabilidad de poseer características individuales esquizotípicas también aumentó significativamente con el incremento del uso de cannabis.

EL VÍNCULO GENÉTICO

Hay pruebas considerables de que una predisposición genética a la esquizofrenia está asociada con un mayor uso de cannabis ¹³, lo que sugiere que parte de la asociación entre la esquizofrenia y el cannabis se debe a una etiología genética compartida. Además, la correlación gen-medio ambiente es una cuestión importante a tener en cuenta para calcular el impacto de los factores de riesgo ambiental, incluido el uso de cannabis. Todas estas consideraciones son dignas de atención teniendo en cuenta que durante el último cuarto del siglo XX, el consumo de cannabis ha aumentado hasta convertirse en la droga ilícita más utilizada en el mundo ¹⁴, siendo su uso mucho mayor en las personas con esquizofrenia que en la población general ¹⁵.

El hallazgo de que el consumo de cannabis está asociado con un elevado riesgo de esquizofrenia es el objetivo de múltiples estudios, aunque sólo una pequeña minoría de usuarios desarrollará síntomas psicóticos. Sin embargo, como el consumo de cannabis representa posiblemente el factor de riesgo ambiental más modificable para la esquizofrenia, se han dedicado muchos esfuerzos a identificar a aquellas personas que son vulnerables a los efectos de la droga ¹⁶ a través de la investigación de la susceptibilidad genética.

El uso de cannabis se asocia con un mayor riesgo de desarrollar trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia. Ese desarrollo puede tener un fenotipo clínico único, y varios polimorfismos genéticos pueden modular la relación entre el consumo de cannabis y la psicosis. El sistema endocannabinoide ha estado implicado en psicosis tanto relacionadas como no relacionadas con la exposición al cannabis: el estudio de este sistema tiene potencial para aumentar nuestra comprensión de la fisiopatología de la esquizofrenia. El papel de la señalización de anandamida en el sistema nervioso central podría ser importante. El Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), un compuesto presente en el cannabis, puede causar síntomas de esquizofrenia cuando se administra de forma aguda, y el cannabidiol (CBD), otro compuesto del cannabis, puede contrarrestar muchos de estos efectos, ofreciendo una opción terapéutica potencial para el tratamiento de la psicosis después del consumo de cannabis por sus propiedades anti-inflamatorias y neuroprotectoras ¹⁷. Por esta razón, el CBD muestra una gran promesa para el tratamiento de la psicosis y se asocia con menos efectos extrapiramidales ¹⁸. La evidencia sugiere que el CBD puede mejorar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia ¹⁹, además de poseer un perfil farmacológico similar a los antipsicóticos atípicos.

En resumen, si la exposición al cannabis durante la adolescencia podría jugar un papel en el inicio de la esquizofrenia en personas con predisposición genética, la intervención en la señalización endocannabinoide durante la adolescencia podría ser una estrategia útil para la prevención de la esquizofrenia, en una población determinada. Muchos factores de riesgo genético para la esquizofrenia, incluyendo el gen DISC1 (“Disrupted in schizophrenia 1”) y la neuregulina-1, están involucrados en las funciones sinápticas ²¹. Es fundamental comprender cómo estos factores de riesgo genético pueden tener un efecto convergente con el consumo de cannabis en la maduración de la red neuronal durante la adolescencia y cuáles pueden ser las causas del inicio de la esquizofrenia. Por ejemplo, la administración crónica de Δ9-THC durante la adolescencia deteriora los déficits en la memoria de trabajo en ratones carentes de catecol-O-metil transferasa (COMT), un gen de riesgo para la esquizofrenia ²². Por todo lo anterior, investigaciones adicionales podrían ser útiles para descubrir nuevas intervenciones terapéuticas y mecanismos de prevención de la esquizofrenia.

EL VÍNCULO NEUROQUÍMICO

El vínculo entre el cannabis y la esquizofrenia también implica una alteración de la neurotransmisión dopaminérgica, y se sabe que dicha asociación interactúa con los sistemas mesolímbico y mesocortical de recompensa del cerebro, el área tegmental ventral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal mediana ^{(23, 24)}.

Además, el receptor cannabinoide CB1 está ampliamente distribuido a través del prosencéfalo y una interacción similar entre los estimulantes cannabinoides y la dopamina es posible de encontrar en cualquier parte donde existan receptores de dopamina (por ejemplo, en la corteza prefrontal dorsolateral). Un ratón de laboratorio sin el gen COMT, en etapa adolescente, muestra más fenotipos relacionados con la esquizofrenia, incluidos los déficits de memoria de trabajo espacial, después de la administración de cannabinoides, en comparación con ratones de tipo salvaje ²⁵. Esto apoya la hipótesis de que la modificación de la función de la dopamina puede intensificar los efectos del consumo de cannabis durante la adolescencia y ser la causa de cambios a largo plazo en la función cortical prefrontal.

Por otra parte, como señalan Selemon y Zecevic, no está claro que la ingesta de cannabis pueda modificar la neurotransmisión prefrontal de dopamina cortical con consecuencias similares a largo plazo (23), por lo que se necesita más investigación sobre este tema.

EL VÍNCULO CON LA RESPUESTA AL ESTRÉS

El sistema endógeno de respuesta al estrés, incluido el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), podría desempeñar un papel en la predisposición de algunos individuos a desarrollar esquizofrenia, después de la exposición a factores de estrés, mediante la conexión entre estrés y psicosis ²⁶; los factores de estrés ambientales pueden no sólo exacerbar los síntomas psicóticos existentes, incluso pueden provocar una recaída de la enfermedad, sino que podrían tener un papel potencial en la etiología de la esquizofrenia. Monteleone y colaboradores argumentaron que el cannabis y sus derivados afectan la actividad del eje HPA. Esto último hace de este eje un contribuyente potencial al riesgo que presentan algunos individuos de desarrollar esquizofrenia luego de la exposición al cannabis. Un índice de la actividad del eje HPA es la respuesta del cortisol al despertar (RCD), un aumento inmediato de los niveles de cortisol después que una persona despierta, y que se cree que proporciona información confiable sobre la sensibilidad individual a los factores estresantes naturales. Se piensa que una RCD embotada perjudica la capacidad del individuo de lidiar con situaciones estresantes, aumentando así su vulnerabilidad a problemas de salud relacionados con el estrés. En personas con esquizofrenia, cuyo trastorno comenzó después de la utilización del cannabis, Monteleone y colaboradores demostraron una RCD aplanada en la saliva de individuos con esquizofrenia crónica. Lo anterior no se demostró en personas con esquizofrenia y ausencia de exposición al cannabis ²⁶.

CONCLUSIONES

Por el momento, pocos estudios ofrecen una respuesta clara y contundente sobre la asociación entre el uso de cannabis y el desarrollo de esquizofrenia psicosis. Después de varias investigaciones realizadas en individuos con esquizofrenia y de estudios de primer episodio psicótico, han surgido dos hipótesis más convincentes sobre el vínculo entre el cannabis y la esquizofrenia: 1. Cannabis como causa contribuyente y, 2. Vulnerabilidad compartida.

Ksir y Hart sugieren que el consumo de cannabis no causa por sí mismo un trastorno psicótico ²⁷; sin embargo, tanto el uso temprano como el uso intensivo de cannabis son más probables en individuos con vulnerabilidad a la psicosis. En general, los resultados de estudios epidemiológicos proporcionan evidencia suficientemente sólida para justificar una advertencia de salud pública de que el consumo de cannabis puede aumentar el riesgo de trastornos psicóticos ²⁸.

El interés en los vínculos entre el consumo de cannabis y el desarrollo de esquizofrenia ha aumentado en los últimos años, en parte debido a las preocupaciones relacionadas con la creciente disponibilidad de cannabis y los posibles riesgos para la salud física y mental que representa. Es responsabilidad de los médicos e investigadores continuar explorando los vínculos antedichos y realizar investigaciones adicionales con el fin de dilucidar completamente la asociación entre el uso de cannabis y el desarrollo de esquizofrenia.