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Memorias del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud

versión On-line ISSN 1812-9528

Mem. Inst. Investig. Cienc. Salud vol.19 no.2 Asunción ago. 2021

https://doi.org/10.18004/mem.iics/1812-9528/2021.019.02.49 

Artículo Original

Caracterización molecular de carbapenemasas en bacilos gramnegativos circulantes en hospitales de Paraguay. Primer cuatrimestre 2021.

Molecular characterization of carbapenemases in Gram-negative bacilli circulating in hospitals of Paraguay. First quarter of 2021.

1Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social, Laboratorio Central de Salud Pública, Dpto. Bacteriología y Micología. Av. Venezuela y Teniente Escurra, Asunción, Paraguay.

2Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social, Hospital Nacional de Itaugua. Av. Itaugua Guazu, Itaugua, Paraguay.

3Instituto de Previsión Social “Hospital Central”, Av. Sacramento y Capitán Lombardo, Asunción, Paraguay.

4Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Hospital Regional de Ciudad del Este. Ciudad del Este, Paraguay.

5Universidad Nacional de Asunción, Facultad de Ciencias Médicas, Hospital de Clínicas. Avenida Mariscal López y Coronel Cazal, San Lorenzo, Paraguay.

6Hospital del Trauma “Dr. Manuel Giani”. Av. General Santos y Teodoro Mongelós, Asunción, Paraguay.

7Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Hospital General Pediátrico “Niños de Acosta Ñu”. Av. Arnaldo Bacigalupo, San Lorenzo, Paraguay.

8Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social. Instituto de Medicina Tropical. Av. Venezuela y Florida, Asunción, Paraguay.

9Centro Médico Bautista. Av. República Argentina y Campos Cervera, Asunción, Paraguay.

10Sanatorio AMSA. Teniente Fariña y Capitán Figari, Asunción, Paraguay.

11Meyer Lab. Coronel Irazábal y Mariscal Estigarribia, Asunción, Paraguay.

12Sanatorio Migone. Eligio Ayala 1293, Asunción, Paraguay.

13Universidad Nacional del Este, Facultad de Ciencias de la Salud, Laboratorio Epidemiológico Regional de Alto Paraná. Calle Andre Moleón, Minga Guazu, Paraguay.


RESUMEN

La resistencia a los antimicrobianos (RAM), representa un grave problema por el uso indiscriminado de antimicrobianos de amplio espectro. En nuestro país, durante el primer cuatrimestre del año, se observó un aumento inusual en el número de aislamiento de gérmenes multirresistentes, sobre todo de bacilos gramnegativos, los cuales fueron remitidos al laboratorio de referencia con el objetivo de caracterizar los genes de resistencia a los carbapenemes. Estudio observacional y prospectivo de corte transversal en 456 aislamientos de bacilos gramnegativos provenientes de 11 centros colaboradores de la Red Nacional de Vigilancia de la RAM, remitidos al Laboratorio Central de Salud Pública entre enero y abril de 2021, para la detección molecular (reacción en cadena de la polimerasa múltiple) de los genes de resistencia enzimática bla OXA-51, bla OXA-23, bla OXA-24, bla OXA-48, bla OXA-58, bla NDM, bla KPC, bla IMP, bla VIM. Trescientos sesenta correspondieron a bacilos gramnegativos no fermentadores: 346 Acinetobacter baumannii y 14 Pseudomonas aeruginosa; 96 fueron miembros de Enterobacterales, siendo prevalente Klebsiella pneumoniae (81). Todos los aislamientos de Acinetobacter baumannii resultaron ser productores de carbapenemasas: OXA-23 (94%), NDM (4%), NMD+OXA-58 (2%); en Pseudomonas aeruginosa, 7 de los 14 aislamientos (50%) fueron portadores de metalobetalactamasa del genotipo NDM (100%). Los genotipos NDM (92%) y KPC (8%) fueron confirmados en Enterobacterales. La resistencia plasmídica a carbapenemes es endémica en nuestro país, siendo prevalentes los genotipos OXA-23 en Acinetobacter baumannii y NDM en Pseudomonas aeruginosa y Enterobacterales.

Palabras clave: Resistencia a fármacos; bacteriana; Carbapenemasa; Reacción en Cadena de la Polimerasa; genotipo; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa; Enterobacterales; Paraguay

ABSTRACT

Antimicrobial resistance (AMR) represents a serious problem due to the indiscriminate use of broad-spectrum antimicrobials. During the first quarter of the year, an unusual increase in the number of isolation multi-resistant germs, especially gram-negative bacilli was observed, specially of Gram-negative bacilli which were referred to the reference laboratory in order to characterize the carbapenems resistance genes. Observational and prospective cross-sectional study in 456 isolates of Gram-negative bacilli from 11 collaborating centers of the National AMR Surveillance Network, referred to the Central Public Health Laboratory (LCSP) between January and April 2021, for molecular detection (multiple polymerase chain reaction) targeting the enzymatic resistance genes: bla OXA-51, bla OXA-23, bla OXA-24, bla OXA-48, bla OXA-58, bla NDM, bla KPC, bla IMP, bla VIM. Of the 456 isolates studied, 360 corresponded to non-fermenting Gram-negative bacilli, of which 346 were confirmed as Acinetobacter baumannii and 14 Pseudomonas aeruginosa; 96 were Enterobacterales, being Klebsiella pneumoniae (81) the most prevalent. All isolates of Acinetobacter baumannii carried genes encoding carbapenemases, being the OXA-23 (94%) followed by NDM (4%) and NDM +OXA-58 (2%). In Pseudomonas aeruginosa strains, 7 of the 14 isolates (50%) were carriers of NDM metallobetalactamase (100%). No carbapenemase gene was detected in the remaining 7. In all Enterobacterales strains, the presence of carbapenemases of the NDM (92%) and KPC (8%) genotypes were confirmed. Plasmid resistance to carbapenems is endemic in our country, being the OXA-23 genotypes prevalent in Acinetobacter baumannii and NDM in Pseudomonas aeruginosa and Enterobacterales.

Keywords: antibacterial drug resistance; carbapenemase; Polymerase Chain Reaction; Genotype; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa; Enterobacterales; Paraguay

INTRODUCCIÓN

Las infecciones asociadas a la atención de la salud (IAAS) generan grandes preocupaciones en todo el mundo, debido a la amplia diseminación de la resistencia a diferentes antimicrobianos de elección, agotando las opciones terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, con la consecuente elevada mortalidad e incremento significativo de los costos de atención1,2.

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es una pandemia de lenta evolución y estrechamente relacionada a las IAAS, que precede a la pandemia ocasionada por el SARS-CoV-2 y continuará aun después de ésta; representando para el futuro un problema de gran índole por el uso inapropiado e indiscriminado de los antimicrobianos de amplio espectro en la profilaxis de las co-infecciones en pacientes internados por COVID-193,4.

En bacilos gramnegativos, la resistencia a los carbapenémicos está dada principalmente por la producción de carbapenemasas, ampliamente diseminadas en bacterias de importancia clínica, de diferentes géneros y especies, tales como Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. y Enterobacterales. Estas enzimas son variadas y se clasifican según el sustrato utilizado para su detección en los laboratorios de microbiología5-7.

La primera carbapenemasa detectada fue Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) en el año 1996 en Carolina del Norte, Estados Unidos8. Posterior a este hallazgo, varios países en diferentes partes del mundo, y en la región, han comunicado la detección de esta enzima9-13. Paraguay, en el año 2009 reportó su primer hallazgo en aislamientos de Enterobacter sp.14. Hasta la fecha, en el país sólo se ha confirmado la presencia de KPC en miembros de Enterobacterales15-17, a diferencia de países vecinos como Argentina y Brasil que la han descrito en Pseudomonas aeruginosa18,19.

La carbapenemasa del tipo metalobetalactamasa (Clase B), genotipo NDM, fue identificada por primera vez en el año 2008 en un aislado de Klebsiella pneumoniae recuperado de un paciente sueco con antecedente de internación en la India20. A partir de dicha publicación, la misma fue confirmada en varios países del mundo, principalmente en Enterobacterales21. En América Latina, Guatemala fue el primer país en notificar esta carbapenemasa en aislamientos de Klebsiella pneumoniae el año 2011, por lo que la Organización Panamericana de la Salud emitió una alerta regional el 22 de noviembre de 201122. En el año 2014, dicha alerta fue actualizada, ya que varios países de la región (Colombia, Paraguay, Uruguay, Argentina, Brasil, Honduras, México, Nicaragua, Costa Rica) notificaron aislamientos, e incluso brotes ocasionadas por bacterias productoras de dicha carbapenemasa23.

En Paraguay fue detectada en el año 2012 en aislamientos de Acinetobacter pittii24,25 y en Enterobacterales, específicamente en Escherichia coli, en el 2015. En la actualidad, este genotipo es de gran diseminación a nivel nacional, en patógenos de importancia clínica, como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Enterobacterales26.

A nivel regional, los países han confirmado la presencia de varias familias de estas enzimas (Clase A, B y D) en proporciones diversas27-30.

La vigilancia laboratorial es fundamental para la detección de estos mecanismos inusuales y emergentes de resistencia. En Paraguay, esta vigilancia tuvo sus inicios en el año 1996 con la conformación de la Red Nacional de Vigilancia de la RAM, coordinada por el Laboratorio Central de Salud Pública (LCSP); desde entonces, todos los hallazgos de importancia fueron detectados por los centros colaboradores, y remitidos al LCSP para la confirmación fenotípica y molecular.

Teniendo en cuenta la situación referida anteriormente y con el objetivo de caracterizar molecularmente las carbapenemasas en los bacilos gramnegativos circulantes en hospitales de Paraguay en el primer cuatrimestre del año 2021, se realizó el presente trabajo.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio prospectivo, observacional, descriptivo de corte transversal realizado en aislamientos de bacilos gramnegativos provenientes de 11 centros colaboradores de la Red Nacional de Vigilancia de la RAM, remitidos al LCSP entre enero y abril de 2021, para la confirmación de portación de carbapenemasas, y su genotipificación.

Los criterios de derivación de las cepas fueron:

En Enterobacterales:

  • Halo de inhibición de imipenem ≤ 22 mm, o

  • Concentración inhibitoria mínima (CIM) en equipo automatizado (Vitek®2 C) de imipenem ≥ 2 ug/mL31.

En Pseudomonas aeruginosa:

  • Halos de inhibición de ceftazidima ≤ 22 mm y meropenem ≤ 23 mm, o

  • CIM en equipo automatizado (Vitek®2 C) de imipenem ≥ 2 ug/mL, meropenem ≥ 1 ug/mL y ceftazidima ≥ 16 ug/mL32.

En Acinetobacter spp:

  • Halo de inhibición de imipenem ≤ 21 mm o meropenem ≤ 18 mm, o

  • CIM en equipo automatizado (Vitek®2 C) de imipenem ≥ 4 ug/mL33.

Fueron estudiados un total de 456 aislamientos remitidos, 360 correspondieron a bacilos gramnegativos no fermentadores y 96 a fermentadores. Las identificaciones de las mismas fueron realizadas por pruebas bioquímicas manuales, automatizadas Vitek®2 Compact (BioMérieux, Francia) y genotípicas (detección de bla OXA-51-like en Acinetobacter spp.).

Tamizaje fenotípico de la producción de carbapenemasas: Fue realizado por el test colorimétrico rápido blue carba34, y las sinergias entre los discos de carbapenemes con los de ácido fenilborónico (APB) y ácido etilendiaminotetraacético/ácido mercaptoacético de sodio (EDTA/SMA).

Estudio genotípico para la detección de genes de resistencia: Realizado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple de punto final. Para la detección de los genes bla KPC, bla NDM, bla IMP, bla VIM y bla OXA-48-like fue utilizado el protocolo validado por el Laboratorio Regional de Referencia INEI-ANLIS Dr. Carlos G. Malbrán de Argentina35; y para la detección de los genes bla OXA-like (bla OXA-51 , bla OXA-23 , bla OXA-24 , bla OXA-58) en Acinetobacter spp. fue utilizado el protocolo validado por Woodfor Neil y colaboradores36. Para la obtención del ADN se utilizó el método de lisis bacteriana por ebullición durante 10 minutos de una suspensión bacteriana de aproximadamente 0,5 Mac Farland en 300 uL de agua libre de RNAsa y centrifugada posteriormente a 10.000 rpm por 10 minutos Las reacciones de amplificación de los genes se realizaron en un termociclador TC-PRO (BOECO Germany) y los productos de amplificación se analizaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 2% en tampón TAE buffer (PanReac AppliChem - ITW Reagents). Las imágenes de los patrones electroforéticos fueron obtenidas con el equipo fotodocumentador Gel DocTM EZ Imager (BIO-RAD) y analizadas con el programa Image Lab 6.0 (BIO-RAD).

RESULTADOS

De los 456 bacilos gramnegativos, 346 fueron confirmados como Acinetobacter baumannii a través de la detección del gen bla OXA-51-like, 14 como Pseudomonas aeruginosa y 96 miembros de Enterobacterales.

Los resultados moleculares de los distintos grupos bacterianos fueron:

  • En el 100% de las cepas de Acinetobacter baumannii confirmadas (n:346) fueron detectados genes de resistencia enzimática a los carbapenemes: bla OXA-23 (94%), bla NDM (4%) y la combinación de bla OXA-58 y bla NDM (2%).

  • En el 50 % de las cepas de Pseudomonas aeruginosa (n:7) fueron detectados los genes de resistencia a los carbapenemes bla NDM. Las 7 cepas restantes fueron negativas para la portación de carbapenemasas.

  • En el 100% de las cepas de Enterobacterales (n: 96) fueron detectados los genes de resistencia a carbapenemes: bla NDM (92%) y bla KPC (8%).

Los resultados de los estudios fenotípicos y genotípicos se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1: Aislamientos de bacilos gramnegativos remitidos al LCSP para estudios de caracterización molecular de carbapenemasas. Enero a abril de 2021. Paraguay. N: 456. 

Grupo bacteriano Identificación del microorganismo Genotipo de carbapenemasa detectadoa
Bacilos gramnegativos no fermentadores (BGN-NF) (n: 360) Acinetobacter baumannii (aba) (n: 346) OXA-23 (94%) NDM (4%) NDM + OXA-58 (2%) OXA-51 (100%)
Pseudomonas aeruginosa (pae) (n: 14) NDM (50%) *Negativo (50%)
Enterobacterales (ETB) (n: 96) Klebsiella pneumoniae (kpn) (n: 81) NDM (92%) KPC (8%)
Enterobacter cloacae (ecl) (n: 4)
Escherichia coli (eco) (n: 3)
Klebsiella oxytoca (kox) (n: 2)
Serratia marcescens (sma) (n: 2)
Klebsiella aerogenes(eae) (n:1)
Citrobacter freundii (cfr) (n:1)
Citrobacter diversus(cdi) (n:1)
Providencia stuartii (pst) (n:1)

a Realizado por reacción en cadena de la polimerasa múltiple; *Probable impermeabilidad/eflujo.

En cuanto al origen de los aislamientos:

  • Los bacilos gramnegativos no fermentadores (A. baumannii y P. aeruginosa) fueron recuperados mayoritariamente de muestras respiratorias (64%); además de sangre (13%), catéter (9%), secreciones (8%), entre otras.

  • Los miembros de Enterobacterales fueron recuperados de muestras de orina (32%), muestras respiratorias (27%), sangre (20%), secreciones (9%), catéter (6%), entre otras.

DISCUSIÓN

Las enzimas con acción hidrolítica sobre los carbapenémicos; antimicrobianos de amplio espectro para el tratamiento de las enfermedades infecciosas ocasionadas por gérmenes resistentes a múltiples drogas; se encuentran ampliamente distribuidas en nuestro país, tanto en bacilos gramnegativos fermentadores como no fermentadores. Este año, los centros colabores de la Red Nacional de Vigilancia de la RAM han reportado incremento en el número de aislamiento de cepas con esas características, remitiendo un gran número de las mismas al LCSP para la confirmación de estos mecanismos de resistencias inusuales.

Las cepas de A. baumannii remitidas bajo los criterios de sospecha de portación de carbapenemasas, resultaron positivas para la misma en su totalidad (100%), siendo mayoritariamente oxacilinasas del genotipo OXA-23 (94%), encontrándose en menor cantidad la metalobetalactamasa genotipo NDM (4%) y la asociación de la metalobetalactamasa NDM con la oxacilinasa OXA-58 (2%). Además, fue detectada en el 100% de las mismas el gen bla OXA-51, una oxacilinasa cromosómica característica de A. baumannii. Varios investigadores han reportado de manera coincidente que OXA-23 es la carbapenemasa prevalente en esta especie bacteriana en varios países de la región. En el año 2016, Rodríguez CH y colaboradores publicaron los resultados de un trabajo llevado a cabo en cepas aisladas en varios países de Latinoamérica; siendo las correspondientes a Paraguay, recuperadas en un centro en el periodo 2013-2014, productoras de carbapemasa OXA-23 en el 100%. Sin embargo, en el mismo reporte fueron publicados hallazgos de otros genotipos de oxacilinasas y metalobetalactamasa NDM en otros países que participaron del estudio37,38.

En nuestro país, la carbapenemasa NDM fue reportada por primera vez en Acinetobacter pittii en el año 201224,25; sin embargo, en A. baumannii recién fue confirmada en el año 201539.

En P. aeruginosa, el número de aislamientos sometidos al estudio fue bajo, pudiendo ello generar sesgos en los resultados obtenidos. 50 % de los aislamientos resistentes a carbapenemes resultaron ser portadores de carbapenemasa, de los cuales en su totalidad (100%) del tipo metalobetalactamasa genotipo NDM y 50 % de las cepas restantes, fueron negativas para la portación de carbapenemasas (todas ellas con resultados negativos para las pruebas colorimétricas de blue carba test y sinergias con inhibidores) con características fenotípicas de resistencia debida a la interacción de mecanismos como impermeabilidad y eflujo, ampliamente descritas a nivel regional y mundial40,41. Hasta la fecha no hemos encontrado los genotipos SPM y KPC reportados por los países vecinos como Brasil y Argentina19,42,43.

Publicaciones realizadas por varios investigadores de la región revelan las diferencias epidemiológicas entre los países en cuanto a los genes de resistencia diseminados en elementos móviles en P. aeruginosa: en el año 2014, Rizek C. y colaboradores han publicado resultados de un trabajo llevado a cabo en Brasil (bla SPM (32%) sobre bla KPC y bla VIM (3,9%)), en el que reportaron incluso coproducción de carbapenemasas (SPM-1 y KPC)19; sin embargo, resultados muy diferentes han obtenido Mayta-Barrios y colaboradores en aislamientos del año 2019 en Perú, en los que la carbapenemasa mayoritaria en P. aeruginosa fue la metalobetalactamasa del genotipo IMP (17,3%) y la minoritaria la NDM (1,1%)44.

En Enterobacterales, la carbapenemasa del tipo metalobetalactamasa genotipo NDM (96 %) ha desplazado a la primera carbapenemasa detectada en el país (KPC) en el año 200914,15; hallazgo coincidente con lo publicado en el 2019 por Martínez M. y colaboradores de un estudio llevado a cabo en aislamientos de 10 años (2009-2019) en un centro hospitalario de la capital del país45.

Desde la confirmación del genotipo NDM en E. coli por el laboratorio de referencia en el año 2015, hemos detectado este genotipo en varios miembros de Enterobacterales en los diferentes nosocomios del país, siendo K. pneumoniae el agente prevalente.

Recientemente, en abril de este año, el Laboratorio de Referencia Regional “Dr. Carlos Malbrán”. INEI. ANLIS, emitió una Alerta Epidemiológica: Emergencia de dobles productores de carbapenemasa KPC+MBL”, en la que se describe la confirmación en la primera ola de la pandemia por COVID-19 la emergencia y diseminación de colonización/infección de Enterobacterales productores de combinaciones de carbapenemasas en la Argentina46. Publicaciones de hallazgos de coproducción de carbapenemasas en K. pneumoniae fueron realizadas por investigadores de Brasil, como Nava RG y colaboradores en el 201947; y, Oliveira EM y colaboradores en el 202048. Estos hallazgos dificultan aún más el tratamiento de las enfermedades infecciosas, teniendo en cuenta los diferentes fármacos de elección para los distintos genotipos. En Paraguay, Rivas M y colaboradores en un estudio llevado a cabo en el 2017 en un centro hospitalario, con bacilos gramnegativos resistentes a los carbapenemes, reportaron la coproducción en 1 de 101 cepas estudiadas, sin referir a que grupo ni especie bacteriana correspondía49. En este estudio, no hemos encontrado la doble producción de carbapenemasas en Enterobacterales.

La epidemiología de las carbapenemasas es muy variable, observándose grandes diversidades según regiones, países, nosocomios y en constante cambio a través del tiempo, por la gran capacidad de diseminación en elementos genéticos móviles. Ello constituye un permanente desafío para el control de las enfermedades infecciosas, ya que los microorganismos son capaces de albergar y combinar genes de resistencia a carbapenémicos, incluso asociados a otros genes de resistencia a diferentes familias de antibióticos.

La detección oportuna de estos mecanismos de resistencia de rápida diseminación constituye uno de los pilares fundamentales para la contención de la propagación de los mismos; por lo que es fundamental proveer de capacidades técnicas y logísticas a los laboratorios de Microbiología.

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CONTRIBUCIÓN DE AUTORES

1Melgarejo Touchet Nancy: Autor principal. Idea, Elaboración del Protocolo, recolección y análisis de los datos, presentación de resultados, redacción del manuscrito.

2Martínez Mario: Asesoría, revisión crítica del manuscrito.

3Brítez Mariel: Estudios fenotípicos y genotípicos completos de los aislamientos bajo investigación.

4Busignani Sofía: Estudios fenotípicos y genotípicos completos de los aislamientos bajo investigación.

5Falcón Miryan, López Evelyn, Laconich Marcela, Blasco Raquel, Arguello Rocío, Kawabata Anibal, Olmedo Martin, Rojas Carolina, González Marta, Salinas Juana, Abreu Karina, Pereira Jazmín, Mereles Eva: Detección fenotípica de resistencias inusuales en las cepas de interés; y remisión de las mismas al Laboratorio de Referencia.

Recibido: 01 de Junio de 2021; Aprobado: 01 de Julio de 2021

Autor correspondiente: Dra Nancy Lorena Melgarejo Touchet. Laboratorio Central de Salud Pública, Dpto. Bacteriología y Micología. Av. Venezuela y Teniente Escurra, Asunción, Paraguay Correo personal: nmtouchet@gmail.com Correo institucional: antimicrobiano.lcsp@mspbs.gov.py Teléfono personal: +595 981 173450 - Teléfono institucional: +595 21 292653

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