Fisiopatología del daño al SNC inducida por la bilirrubina

La bilirrubina, producida por la degradación del hem, es una molécula compleja. Por un lado ejerce efecto protector, como antioxidante al interactuar con los radicales libres, especialmente el peroxinitrito, que tiene gran capacidad de producir daño tisular. De acuerdo a estudios preclínicos esta molécula tiene además funciones inmunomoduladoras, actuando tanto sobre los linfocitos T como los B⁴.

La neurotoxicidad inducida por ésta, depende de una compleja interacción entre el nivel y el tiempo de exposición del SNC a la bilirrubina libre por un lado, y de las características de la inmunidad innata del SNC inmaduro del neonato por el otro. La fracción libre de la bilirrubina es la que ejerce el efecto tóxico. Por tanto, la concentración de albúmina en el neonato así como los desplazamientos de su sitio de unión a la bilirrubina juegan un papel muy importante en la fisiopatología de la lesión neurológica⁵. Hay drogas que la desplazan de esta unión, como la furosemida, vancomicina, cefotaxima y fenobarbital entre otras⁶. La afinidad y la capacidad de unión de la bilirrubina a la albúmina es inestable en los recién nacidos sobre todo en pretérminos y en situaciones de acidosis. La bilirrubina se adhiere a la membrana celular de la célula blanco, la neurona, produciendo cambios a nivel de las mitocondrias, estrés oxidativo, falla energética y apoptosis celular. Sin embargo las células de la glía, incluyendo las células del endotelio vascular cerebral también pueden afectarse por la activación de las citoquinas inflamatorias⁷.

Los mediadores químicos y transportadores en la barrera hematoencefálica, juegan un papel importante en el ingreso del pigmento en las células del sistema nervioso central. En cultivos de células, la bilirrubina, impide la arborización neuronal, e induce la liberación de citoquinas pro inflamatorias por parte de la microglía y los astrocitos. Hay evidencias preclínicas que el pigmento puede concentrarse en la corteza cerebral, hipocampo, cerebro medio, hipotálamo, cerebelo y medula espinal⁸.

Tanto el efecto neuroprotector como el neurotóxico de la bilirrubina, al parecer dependen de su concentración en los tejidos. En escasa concentración puede beneficiar y presentar protección contra algunas enfermedades crónicas, mientras que en concentraciones elevadas produce daño tisular. Es interesante la línea de investigación de la Enfermedad de Arzheimer, considerando que han encontrado un aumento de la concentración del pigmento en el tejido cerebral de estos pacientes, sin producirse un incremento en la concentración plasmática⁴.

Estos conocimientos abren nuevos campos en la utilización de agentes anti inflamatorios y anti oxidantes en el tratamiento y prevención de la hiperbilirrubinemia severa en el futuro^8,9,10.

Epidemiología

En los países desarrollados, en los inicios del siglo XX la principal causa de hiperbilirrubinemia severa y Kernicterus era la enfermedad hemolítica por isoinmunización. Con la implementación del diagnóstico prenatal, de medidas preventivas y la utilización de la luminoterapia y la exanguinotrasfusión, los casos de encefalopatía bilirribínica en recién nacidos de término y casi término, se redujeron considerablemente¹¹. En los noventa, hubo un resurgimiento de casos de Kerrnicterus en neonatos de término sanos en los Estados Unidos (aunque algunos autores ponen en duda de que haya habido en realidad dicho incremento)^12,13, por lo que la Academia Americana de Pediatría (AAP) publicó las guías de manejo de la hiperbilirribinemia en recién nacidos de término y casi término en el año 1994 y las actualizó en el año 2004^14,15.

Casos de Kernicterus sigue reportándose en todo el mundo, hasta la fecha. La incidencia es muy difícil de conocer con precisión, porque no es una patología de reporte obligatorio, pero se estima es de entre 1,7 a 30 por 1000 nacidos vivos en países desarrollados¹⁶, siendo mucho mayor en países en vías de desarrollo. En algunas regiones de África, el 3% de los neonatos hospitalizados tienen signos de encefalopatía bilirrubínica y es una causa de mortalidad^17,18.

En el 2014, se han reportado 7 casos de Kernicterus, diagnosticados en el consultorio del departamento de Neurología pediátrica de un hospital pediátrico. Todos fueron diagnosticados tardíamente y tenían antecedentes de niveles de bilirrubina mayor a 22 mg/dl dentro de los 6 días de vida¹⁹.

El neonato con ictericia y el riesgo de encefalopatía bilirrubínica

La evaluación del recién nacido ictérico fue objeto de varios estudios y se han elaborado guías de manejo en varios países^15,20,21,22. En todas ellas se incluye la búsqueda y reconocimiento de los factores de riesgo de hiperbilirrubinemia severa, búsqueda de ictericia durante la estadía hospitalaria y a las 48 horas del alta e incentivo de la lactancia materna para asegurar una adecuada hidratación y alimentación. La AAP en las guías de manejo publicada en 2004, sugirió como medida preventiva, el control de los niveles de bilirrubina a todos los recién nacidos al alta y utilizar el nomograma propuesto por Bhutani y cols, que predice el riesgo (bajo, intermedio, alto) de tener hiperbilirrubinemia severa²³. Sin embargo, no se encontró suficiente evidencias para recomendar el screening universal de bilirrubina como un medio de evitar daño neurológico por la bilirrubina^24,25.

Un estudio brasileño analizó, por medio de un cuestionario validado, el contenido académico mínimo requerido para que un pediatra pueda reconocer el riesgo de encefalopatía bilirrubínica en un neonato con hiperbilirrubinemia severa. Concluyeron que es fundamental que el profesional sea capaz de reconocer los factores de riesgo epidemiológicos y tener conocimiento acabado de variables muy importantes, como la edad gestacional, edad postnatal, el peso de nacimiento y el valor de la bilirrubina total²⁶.

Johnson y cols, analizando los antecedentes perinatales y la clínica de los pacientes incluidos en el reporte voluntario de casos de Kernicterus en EEUU (Pylot USA Kernicterus Registry), concluyeron que evidentemente en muchos de los casos de kernicterus reportados hubo fallas evidentes en los servicios médicos prestados a los pacientes^27,28.

No solo el neonatólogo, sino también el pediatra debe conocer el manejo de la hiperbilirrubinemia severa, porque de acuerdo a la literatura, 1 de cada 650 a 1000 neonatos presentarán niveles de bilirrubina mayor a 25 mg/dl, y 1 de cada 10.000 neonatos, niveles mayor a 30 mg/dl²⁹. Se desconoce cuál es el umbral de bilirrubina para producir daño neurológico. Hay estudios retrospectivos de estimaciones de kernicterus de acuerdo al nivel de bilirrubina realizados en países desarrollados. El riesgo de kernictetrus en neonatos con bilirrubina > 25 mg/dl es de 1 /17,6, en Canadá y de 1 en 16,2 en Dinamarca. En cambio el riesgo en neonatos con valores mayores a 30mg /dl, es de 1 en 7^30,31. No obstante, el tratamiento de la hiperbilirrubinemia severa basado solo en el nivel de bilirrubina tiene un valor limitado para prevenir daño neurológico, porque existen otros factores biológicos, que estarían implicados en la patogenia³². Existen complicaciones clínicas que pueden incrementar la vulnerabilidad a la neurotoxicidad, como la sepsis neonatal, la deshidratación y la enfermedad hemolíticas, la hipoalbuminemia acidosis metabólica, la asfixia perinatal³³⁾ y algunas enfermedades genéticas con trastornos del metabolismo de la bilirrubina como el Crigler Najer Tipo I y II (UGT1 y UGTII deficiencias de la uridil amino trasglutaminasa), la deficiencia de la G6PD (Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa)^34,35.

Signos y síntomas de la encefalopatía

Actualmente se sabe que esta patología tiene un amplio espectro de síntomas caracterizado por alteraciones motoras, anormalidades de los movimientos y del tono muscular, disfunciones auditivas con o sin pérdida de audición, alteraciones oculomotoras y displasia del esmalte de los dientes deciduos entre otros^36,37. También se han descrito disfunciones neurológicas mínimas atribuidas a la bilirrubina, con afectación mínima del SNC, no compatibles con el diagnóstico de Kernicterus. Son alteraciones del neurodesarrollo, cognitivas, del lenguaje, de la audición, visuales y desórdenes conductuales, que necesitan de más estudios para precisar el potencial de toxicidad neurológico de la bilirrubina^38,39.

Los signos y síntomas de Kernicterus y otras afectaciones neurológicas crónicas llevan un tiempo para manifestarse, generalmente mucho después del periodo neonatal. La manifestación inmediata es la encefalopatía bilirubínica aguda (EBA), que puede manifestarse como hipertonía, irritabilidad y llanto agudo. La búsqueda de signos y síntomas de la afectación neurológica se debe realizar en todos los neonatos hospitalizados con hiperbilirrubinemia severa. En algunos países en vías de desarrollo se ha implementado un sistema de score basado en algoritmo que les ha sido útil para diagnóstico temprano⁴⁰. De acuerdo a algunos reportes no todos los pacientes con kernicterus tuvieron diagnóstico de EBA. Hay autores que sostienen que la EBA puede ser reversible, y por lo tanto no todos los casos evolucionarán hacia la forma crónica⁴¹.

El nervio auditivo es el más sensible a los efectos tóxicos de la bilirrubina, por ello es muy importante la evaluación auditiva de los neonatos con hiperbilirrubinemia severa. Actualmente se habla de trastornos del espectro de neuropatía (ANSD por sus siglas en inglés Auditory neuropathy Spectrum Disorders), cuyo diagnóstico puede realizarse precozmente en neonatos con hiperbilirrubinemia severa, al tener las Otoemisones Acústicas Normales (OAE Otoacoustic Emission Test), pero con alteración de los potenciales evocados de tronco (ABR Auditory Brainsten Evoked Response)⁴².

El diagnóstico de Kernicterus se realiza por los antecedentes, manifestaciones clínicas y los estudios de imágenes, principalmente la resonancia magnética nuclear cerebral (RMN), gracias a la cual se ha podido visualizar las lesiones anteriormente descriptas en el Kernicterus a partir de estudios anatomopatológicos. Las imágenes muestran frecuentemente hiperintensidad a nivel del globo pálido, tálamo y núcleos subtalámicos^43,44,45.

Hiperbilirrubinemia severa como un problema de salud pública

A pesar de todas las guías de prevención, y tratamiento de la hiperbilirrubinemia severa, publicadas y validadas, la encefalopatía bilirrubínica, sigue afectando a numerosos recién nacidos principalmente en países en vías de desarrollo. El reporte del Lancet Every Newborn Study Group señala que la hiperbilirrubinemia del neonato debe ser considerada como un problema de salud pública en estos países, considerando que está entre los 3 factores de riesgo de mortalidad y discapacidad después de las lesiones del SNC durante el parto y las infecciones bacterianas severas⁴⁶. De acuerdo a un metanálisis realizado recientemente , en pacientes de Asia y África, los factores de riesgo de hiperbilirrubinemia severa se relacionan con deficiencias en la atención perinatal (control prenatal, parto y cuidados neonatales), y la enfermedad hemolítica⁴⁷. Muchas de estas causas se puede prevenir mejorando la calidad de la atención perinatal⁴⁸.

En el año 2005 en una encuesta realizada en Asunción, a profesionales médicos que realizan atención inmediata de recién nacidos (pediatras, neonatólogos y residentes de pediatría), con el objetivo de evaluar el conocimiento de las guías de manejo de la hiperbilirrubinemia, de la AAP, publicada el año anterior, solo el 16% de los encuestados manifestaron haberla leído. La evaluación de la presencia de ictericia al alta lo realizaban solo el 20%⁴⁹.

La hiperbilirrubinemia, sigue siendo un problema de salud neonatal en la actualidad. En una revisión realizada en el año 2016 en el departamento de urgencias pediátricas de un hospital pediátrico, de 1370 consultas neonatales 64 lo hicieron por ictericia (4,6%). En 42 neonatos se midió los niveles de bilirrubina, y se encontró que en el 25% de los mismos los valores se encontraban en la curva de riesgo medio y alto de Buthani. Dos neonatos presentaban incompatibilidad por ABO que no fueron diagnosticados oportunamente⁵⁰.

En necesario impulsar futuros estudios para conocer la magnitud de la hiperbilirrubinemia severa en el país, y evaluar las estrategias para mejorar la atención de las madres y de los neonatos con ictericia, discriminando adecuadamente a aquellos con riesgo alto de neurotoxicidad.