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1.-INTRODUCCIÓN
Streptococcus pneumoniae es el principal agente patógeno de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en niños y adultos, es responsable de la elevada morbilidad y mortalidad ya que es uno de los principales causales de una gran variedad de cuadros clínicos1, desde infecciones benignas como otitis media y sinusitis agudas, hasta infecciones severas como septicemia, meningitis y neumonía. Su principal factor de virulencia es la capsula polisacárida que permite la clasificación en diferentes serotipos. Se han identificado más de 90 serotipos, pero solo unos pocos causan la mayoría de las ENI.
Es la primera causa de neumonía adquirida de la comunidad y la segunda de meningitis bacteriana después de la introducción de la vacuna H influenzae b en los programas de inmunización. Streptococcus pneumoniaees el germen que con mayor frecuencia ocasiona meningitis en los adultos, con una mortalidad aproximada de 25.0 %, la cual supera la mortalidad causada por meningitis por otros agentes2, las secuelas neurológicas se estiman en 52.0% de los adultos supervivientes. El 95.0% de las muertes por neumonía se produce en adultos mayores de 65 años3,4 y la mayoría de estas muertes son atribuibles a S. pneumoniae como agente único o asociado a virus respiratorios5,6.
En los últimos años se ha producido un cambio en la epidemiología de las infecciones por este agente, con un aumento de casos de meningitis, en países en desarrollo7,8, además se observó un aumento de cepas resistentes a penicilina, antibiótico que constituía el tratamiento de elección9,10.
La ENI es en la actualidad una enfermedad imuno prevenible con el desarrollo de vacunas antineumocócicas polisacáridas en primera instancia y actualmente las vacunas conjugadas. La vacuna polisacárida neumocócica 23 valente ha sido recomendada para todos los adultos ≥65 años de edad y en pacientes más jóvenes que tienen una condición que aumenta el riesgo de desarrollar neumonía neumocócica o enfermedad neumocócica invasiva11.
El objetivo de este estudio es describir la frecuencia de aislamientos de S. pneumoniae causante de ENI en adultos, la distribución de los serotipos y su sensibilidad antimicrobiana en Paraguay durante el periodo 2013-2018.
2.-MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio descriptivo observacional retrospectivo de corte transversal en el que se estudiaron un total de 269 cepas de S. pneumoniae aisladas en líquido cefalorraquídeo (LCR) (76/269), líquido pleural (174/269) y hemocultivo 19/269), provenientes de los diferentes centros centinelas y colaboradores de la vigilancia de meningitis y neumonías bacterianas en Paraguay durante el periodo 2013 a setiembre de 2018.
La identificación de S. pneumoniaese realizó mediante metodología estándar sensibilidad a optoquina y solubilidad en bilis. La identificación a partir de LCR (sin aislamiento) se realizó por PCR en tiempo real detectando el gen lytA, descrito previamente(12). La serotipificación se realizó mediante la reacción de Quellung (antisueros del Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark). Para la tipificación de muestras sin aislamiento se realizó una PCR múltiple ya descrita13.
Sensibilidad antimicrobiana
El estudio de susceptibilidad se realizó mediante E-test (determinación de la concentración mínima inhibitoria) en placa de agar Muller Hintoncon 5.0% de sangre de cordero. Se evaluó la penicilina, teniendo en cuenta los puntos de corte para meningitis y no meningitis. Las cepas fueron clasificadas como sensibles o resistentes (intermedia o elevada) según las normas CLSI. Se utilizó como cepa control, Streptococcus pneumoniae ATCC 49619. En meningitis, los puntos de corte para considerar cepas sensibles a penicilina son CIM ≤0,06 ug/ml y CIM para resistencia (CMI ≥0.125 ug/ml). En no meningitis, los puntos de corte para considerar cepas sensibles a penicilina son CIM ≤2 ug/ml, para sensibilidad intermedia CIM 4 ug/ml y para resistencia CMI ≥8 ug/ml)
Análisis de datos
Base de datos formato Excel adecuado al programa Stata 11.0 (Stata Stadistical Software: Release 11. College Station, TX: Stata Corp LP). Este estudio se limitó a la descripción de los datos, sin incluir ningún análisis de inferencia estadística. Se realizaron los cálculos de proporciones de frecuencias absolutas y de porcentaje
Aspectos éticos
La revisión y aprobación del protocolo de investigación fue realizada por parte del comité de ética en investigación del Laboratorio Central de Salud Pública (CEI). Como este es un estudio con procedimientos invasivos mínimos, no se esperan eventos adversos directamente relacionados con la participación en el estudio.
3.-RESULTADOS
Se estudiaron 247 aislamientos de S. pneumoniae por métodos microbiológicos convencionales y 22 muestras de líquido cefalorraquídeo con presencia de ADN de S. pneumoniae identificados por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El 28.0% de los casos correspondieron a meningitis bacteriana aguda (MBA) (76/269), 65.0% a neumonías (174/269) y 7.0% a sepsis (19/269). Se observó una mayor frecuencia de casos en adultos mayores de 60 años en MBA 29.0%, en neumonías 46.0% y en sepsis 42.0%. Cuadro 1.
La frecuencia de ENI mostró una tendencia ascendente, observándose el menor número de casos en el año 2014 (17 casos) y el mayor número de casos en el año 2017 (65 casos) Figura 1.
Cuadro 1: Frecuencia de Streptococcus pneumoniae aislados de enfermedad invasiva en adultos según diagnóstico, Paraguay (2013-2018).
| Edad (años) | MBA1 | Sepsis | NBA/NAC2 | Total |
|---|---|---|---|---|
| 19-30 | 20 | 1 | 23 | 44 |
| 31-40 | 11 | 3 | 12 | 26 |
| 41-50 | 12 | 4 | 20 | 36 |
| 51-60 | 11 | 3 | 39 | 53 |
| >60 | 22 | 8 | 80 | 110 |
| Total | 76 | 19 | 174 | 269 |
MBA1 Meningitis bacteriana aguda
NBA/NAC2 Neumonía bacteriana aguda/Neumonía adquirida de la comunidad
Figura 1: Frecuencia de enfermedad neumocócica invasiva en adultos por año. Paraguay (2013-2018) (n=269)
Fueron identificados 24 serotipos vacunales, 22 serotipos no vacunales, 16 resultaron no tipificables (NT) y 4 cepas no viables de un total de 269 S. pneumoniae durante el periodo de estudio (2013-2018).
Los serotipos más frecuentes fueron el 3 con 13.0% (34/269), el 19A 10.0% (26/269), el 14 con 5.0% (12/269), el 12F con 4.0% (11/269) y los NT con 6.0% (16/269). Los otros serotipos (no vacunales) correspondieron al 32.0% (85/269). Cuadro 2.
Se encontraron 43/269 (15.0%) serotipos incluidos en la PCV10, 118/269 (44.0%) incluidos en la PCV13 y 165/269 (61.0%) incluidos en la PCV23.
Cuadro 2: Distribución de serotipos de Streptococcus pneumoniae aislados de adultos, según diagnóstico en Paraguay (2013-2018).
| Vacuna conjugada (PCV)5 | Serotipos | MBA1 | Sepsis | NBA/NAC2 | Total |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 5 | 1 | 1 | 0 | 2 | |
| 6B | 2 | 0 | 5 | 7 | |
| PCV106 | 7F | 1 | 1 | 2 | 4 |
| 9V | 1 | 0 | 1 | 2 | |
| 14 | 3 | 3 | 6 | 12 | |
| 18C | 0 | 0 | 1 | 1 | |
| 19F | 4 | 0 | 2 | 6 | |
| 23F | 1 | 0 | 8 | 9 | |
| 3 | 10 | 2 | 22 | 34 | |
| PCV137 | 6A | 3 | 1 | 11 | 15 |
| 19A | 6 | 4 | 16 | 26 | |
| PCV238 | 2 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| 8 | 0 | 0 | 2 | 2 | |
| 9N | 0 | 1 | 1 | 2 | |
| 10A | 1 | 0 | 5 | 6 | |
| 11A | 1 | 0 | 4 | 5 | |
| 12F | 5 | 0 | 6 | 11 | |
| 15B | 3 | 0 | 4 | 7 | |
| 17F | 1 | 0 | 1 | 2 | |
| 22F | 2 | 2 | 3 | 7 | |
| 33F | 1 | 0 | 0 | 1 | |
| NT3 | 4 | 0 | 12 | 16 | |
| Serotipos novacunales | 25 | 4 | 57 | 86 | |
| NV4 | 0 | 0 | 2 | 2 | |
| Total | 76 | 19 | 174 | 269 |
MBA1 Meningitis bacteriana aguda
NBA/NAC2 Neumonía bacteriana aguda/Neumonía adquirida de la comunidad NT3 No tipable o no tipificable
NV4 No viable
PCV5 Vacuna conjugada antineumocócica
PCV106 Incluye los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F.
PCV137 Incluye los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 3, 6A, 19A.
PCV238 Incluye los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 3, 19A, 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20, 22F, 33F.
En los casos de meningitis se detectaron 20 aislamientos de S. pneumoniae resistentes a penicilina (38.5%) y en los casos de no meningitis el 100.0 % resultó sensible a penicilina por lo que no se vio sensibilidad intermedia ni resistencia.
Los serotipos 23B (6/24) y 19A (4/20) fueron prevalentes en las cepas resistentes a penicilina, seguidos del 15A (2/20) y 24F (2/20). Se encontró un 60.0% (12/20) de serotipos no vacunales con esta resistencia (ver Cuadro 3).
Cuadro 3: Perfil de sensibilidad antimicrobiana a la penicilina de S. pneumoniae en adultos por año. Paraguay (2013-2018)
| Meningitis | No meningitis | ||||
| Año | Sensible ≤ 0,06 µg/ml | Resistente ≥ 0,12 µg/ml | Sensible ≤ 2,0 µg/ml | Intermedio 4,0 µg/ml | Resistente ≥ 8,0 µg/ml |
| 2013 | 6 | 0 | 25 | 0 | 0 |
| 2014 | 2 | 1 | 14 | 0 | 0 |
| 2015 | 4 | 0 | 31 | 0 | 0 |
| 2016 | 6 | 3 | 42 | 0 | 0 |
| 2017 | 9 | 8 | 44 | 0 | 0 |
| 2018 | 5 | 8 | 39 | 0 | 0 |
| Total | 32 | 20 | 195 | 0 | 0 |
CIM 1Concentración inhibitoria mínima.
4.-DISCUSIÓN
La incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva en cualquier población se ve afectada por varios factores como la ubicación geográfica, la época del año, la prevalencia del serotipo, la edad, las comorbilidades y el estado de vacunación. La mayor incidencia de enfermedad neumocócica invasiva ocurre en adultos ≥65 años, en niños <2 años y en aquellos con ciertas afecciones subyacentes, como la infección por VIH. En Estados Unidos, en 2010 la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en individuos ≥65 años de edad fue de 36.4 casos por 100,000 habitantes14. En América latina hay datos limitados de carga de enfermedad.
Uno de los factores relacionados con la patogenia de la enfermedad incluye la cápsula de polisacárido que es el determinante del serotipo. Estudios anteriores han demostrado una asociación entre los serotipos neumocócicos y la mortalidad en adultos15,16.
Los datos de este estudio muestran un aumento progresivo de ENI en adultos, a diferencia de lo referido en otro estudio donde se observó una disminución de la enfermedad neumocócica17. Se conoce que el mayor descenso de los casos es en niños menores de 5 años debido al empleo sistemático de las vacunas conjugadas lo que provoca una disminución de la incidencia de ENI, no solo en niños sino también en adultos no vacunados18.
En este estudio los serotipos más frecuentes fueron el 3 con 13.0% (34/269), el 19A 10.0%(26/269),el14con5.0%(12/269),el12Fcon4.0%(11/269)ylosNTcon6.0%
(16/269). Un grupo de investigación de los países bajos reveló que el grupo de los serotipos 3, 19F, 23A, 16F, 6B, 9N y 18C está asociado con un aumento de las tasas de letalidad (15). Un artículo evaluó resultados clínicos en adultos y los siguientes serotipos se asociaron con riesgo elevado de empiema (serotipos 1, 3, 5, 7F, 8, 19A), neumonía necrotizante (serotipo 3), shock séptico (serotipos 3, 19A), meningitis (repetidamente los serotipos 10A, 15B, 19F, 23F), años de vida reducidos (serotipos 15B, 3, 10A, 9N, 19F, 11A, 31) y mayores tasas de letalidad (repetidamente los serotipos 3, 6B, 9N, 11A, 16F, 19F, 19A)19.
En este estudio se obtuvo una resistencia global a penicilina del 38.5%, resistencia comparable con otros países de América Latina20. La prevalencia de cepas resistentes a la penicilina ha ido aumentando en todo el mundo, con una distribución irregular según los países, grupos de edad y localización de la infección. Los neumococos resistentes a la penicilina presentan, en mayor o menor grado, resistencia a múltiples antibióticos21. Los serotipos 23B y 19A fueron prevalentes en las cepas resistentes a penicilina, seguidos del 15A y 24F. Se encontró un 60.0% (12/20) de serotipos no vacunales con resistencia a la penicilina. La vacuna conjugada antineumocócica protege contra los serotipos más frecuentes en el mundo y que a su vez son los mismos serotipos que presentan una mayor resistencia a los antibióticos de uso frecuente, por lo que se ha visto que la resistencia disminuye tras las campañas de vacunación22.
La edad, los serotipos, el tiempo de colonización, la rápida recolonización después de un tratamiento, el uso previo de antibióticos y la hospitalización previa han sido los factores asociados con la presencia de cepas resistentes. El aumento de la resistencia se suma a la carga económica de esta enfermedad al hacer que sea necesario modificar la terapia establecida. La resistencia a la penicilina a menudo se asocia con resistencia cruzada a otros antibióticos creando la necesidad de nuevos antibióticos, aumentando el costo de las terapias existentes. Un estudio realizado en Brasil reveló aumentos sustanciales en laresistencia a la penicilina en cepas de S. pneumoniae: un aumento del 300.0% en la resistencia alta y un aumento del 61% en la resistencia intermedia de 1998 a 200323.
5.-CONCLUSIÓN
Se necesita una vigilancia continua para evaluar la carga de enfermedad, el cambio y reemplazo de serotipos de neumococos por serotipos no vacunales, el aumento de la resistencia a los antibióticos, así como para medir el impacto de la vacuna en esta población a fin de comprender la plena magnitud de la ENI en Paraguay, incluyendo su impacto económico, y definir estrategias eficaces para prevenirla.
