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Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica y autoinmune, cuya etiopatogenia aún no se conoce con precisión 1. Los pacientes con LES presentan manifestaciones clínicas muy variadas, que pueden ir desde formas leves con afectación de piel y articulaciones, hasta formas graves y potencialmente mortales que comprometen órganos vitales como los riñones o el sistema nervioso central 2-23.
Una característica distintiva del LES es la presencia de autoanticuerpos, los cuales se asocian a una amplia gama de manifestaciones clínicas 1-5. Los biomarcadores clínicos e inmunológicos desempeñan un papel clave en el diagnóstico, la evaluación de la actividad de la enfermedad y el seguimiento de los pacientes. Estos permiten comprender mejor la implicancia de los autoanticuerpos en una enfermedad compleja y difícil de predecir como el LES 6-20.
Dentro de los criterios actuales de clasificación del LES, se establece que la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos en títulos ≥1:80 en cualquier momento es un criterio de entrada obligatorio. Esto implica que los pacientes persistentemente negativos para ANA no pueden ser clasificados como LES, aunque se reconoce la existencia de un pequeño subgrupo con estas características 8.
Entre los autoanticuerpos más relevantes en LES se encuentran el anti-ADN de doble cadena y el anti-Sm, frecuentemente asociados con anticuerpos anti-U1RNP. Estos son específicos del LES y tienen un rol fundamental en la formación de complejos inmunes y en el proceso inflamatorio que afecta a órganos como los riñones, la piel y el sistema nervioso central 8-13. El anti-ADN de doble cadena está presente en aproximadamente el 70 % de los pacientes, y su positividad suele aumentar durante los períodos de actividad de la enfermedad, particularmente en los casos de nefritis lúpica 6.
Por otra parte, el síndrome antifosfolípido (SAF) es otra enfermedad autoinmune y sistémica, caracterizada clínicamente por dos dominios principales: los eventos trombóticos (venosos y/o arteriales) y la morbilidad obstétrica. Las manifestaciones obstétricas incluyen pérdidas gestacionales recurrentes en el primer trimestre, muerte fetal, preeclampsia, parto prematuro y restricción del crecimiento fetal 1-3. Estas complicaciones se asocian con la presencia persistente (detectada con al menos 12 semanas de intervalo) de anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina (IgG/IgM) y/o anticuerpos anti-β2-glicoproteína I (IgG/IgM).
Los anticuerpos antifosfolípidos forman parte de los criterios diagnósticos del LES 8, y pueden encontrarse en aproximadamente el 40 % de los pacientes. En estos casos se habla de síndrome antifosfolipídico secundario. No obstante, la presentación clínica completa del SAF es menos frecuente: se estima que solo alrededor del 15 % de los pacientes con LES desarrollan el síndrome de forma manifiesta 14.
El objetivo del estudio es determinar las características clínicas y la frecuencia de los autoanticuerpos y su relación con las manifestaciones clínicas en pacientes con LES hospitalizados en el Hospital Nacional entre enero de 2018 a octubre de 2023.
Metodología
Estudio observacional descriptivo de corte transversal con asociación cruzada de pacientes con el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico hospitalizados en el Hospital Nacional en el periodo de enero 2018 al mes de octubre del año 2023. Se incluyeron los pacientes adultos con diagnóstico de LES que contaban con el dosaje de los diferentes auto anticuerpos. Se consideró LES según los criterios del conceso EULAR 2019 (the European League Against Rheumatism (EULAR)7. Se excluyeron aquellos pacientes con diagnóstico confirmado de LES sin dosaje de anticuerpos, pacientes con fichas incompletas. El tipo de muestreo fue no probabilístico de casos consecutivos.
Se analizaron las variables sociodemográficas (edad, sexo, nivel educativo, situación laboral), características clínicas del LES, los auto anticuerpos (anti DNA, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La, anti jo, factor reumatoide, anti p ribosomal, anti histona, anticardiolipina, anticoagulante lúpico.
La actividad de la enfermedad lúpica fue evaluada mediante el índice de actividad del lupus eritematoso sistémico SLEDAI-2K, calculado en el momento de la internación de los pacientes19. La clasificación del índice fue la siguiente: actividad leve (puntaje 2-4), moderada (puntaje 4-8) y severa (puntaje >8).
La determinación del anticuerpo antinuclear (ANA) se realizó por inmunofluorescencia indirecta utilizando el kit AESKUSLIDES®. Se consideró positivo un título igual o superior a una dilución 1:80.
El anticuerpo anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA) fue evaluado mediante inmunofluorescencia indirecta con el kit AESKUSLIDES®, estableciéndose un punto de corte en una dilución 1:10. Adicionalmente, se utilizó el método de inmunofluorescencia indirecta con el protozoo Crithidia luciliae como sustrato para la detección específica del anti-dsDNA.
La cuantificación de los componentes del complemento C3 y C4 se llevó a cabo por el método turbidimétrico. Los valores de referencia considerados fueron: C3 entre 90 y 180 mg/dL, y C4 entre 10 y 40 mg/dL.
Los anticuerpos anti-antígenos nucleares extraíbles (ENA) fueron determinados mediante el método ELISA automatizado, utilizando reactivos de la marca ORGENTEC®. Se definieron los siguientes puntos de corte: resultado negativo con un índice <1,0 e índice positivo >1,0. Para los anticuerpos anti-Ro y anti-Sm se establecieron los siguientes puntos de corte: negativo <15 U/mL, indeterminado entre 15-25 U/mL, y positivo >25 U/mL.
Los anticuerpos, anticardiolipina (ACA) y anti-β2-glicoproteína I (aβ2GP1), fueron medidos mediante la técnica ELISA. El anticoagulante lúpico (LA) fue evaluado mediante ensayos funcionales de coagulación, utilizando dos pruebas de tamizaje sensibles: el tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (dRVVT) y el tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA) sensible a anticoagulante lúpico. Las pruebas se realizaron siguiendo las recomendaciones de ISTH (2009), BCSH (2012) y CLSI (2014). Los resultados se expresaron como razón normalizada (screen/confirm ratio, S/C) tanto para dRVVT como para SCT.
Se tomó como proporción esperada 50 % de positividad del anticuerpo anti DNA) y un error de 5 %. Para un nivel de confianza de 95 %, el tamaño mínimo a estudiar fue de 164 pacientes con LES.
Los datos se registraron en una planilla electrónica Microsoft EXCEL, posteriormente fueron analizadas con EPI INFO 7 (Atlanta- CDC). Se utilizó estadística descriptiva para la descripción de las variables. Para establecer asociaciones entre las variables se utilizó la prueba de chi cuadrado, a un nivel de significancia de 0,05. La fuerza de la asociación fue expresada como odd ratio con su intervalo de confianza del 95 %.
El protocolo de investigación fue aprobado por el comité de ética de la Universidad Nacional de Itapuá. Se respetaron los principios básicos de la ética en investigación, formulados en la declaración de Helsinki que involucra a seres humanos. Se mantuvo la confidencialidad de los sujetos y no fue dado a conocer a terceros fuera de la investigación. Se solicitó autorización a las autoridades de la Institución para la realización de la investigación.
Resultados
Se incluyeron en el estudio 164 pacientes entre 13 a 87 años, con una edad mediana de 29,6 y rango intercuartílico de 20 años, mujeres 87 % (n=143). El 53 % de los pacientes (n=87) eran del departamento Central, tenían estudios secundarios 52 % (n=86), ama de casa 40 % (n=66) y estudiante (n=35). (Tabla 1).
La mayoría de los pacientes se encontraban con actividad severa (51,8 %), seguida de moderada (32,9 %) de la enfermedad. Las principales manifestaciones clínicas presentadas por los pacientes con LES fueron la alopecia (81,7 %), artralgias (75,6 %), cefalea (67,7 %), eritema malar (58,5 %), artritis (34,8 %), en igual proporción (31,7 %) nefritis y fiebre prolongada. (Tabla 2).
Los principales auto anticuerpos observados fueron el anti DNA en el 59,8 % (n=98), anti Ro 43,9 % (n=72), presentaron niveles bajos de C3 en un 59 % de los pacientes y C4 (51,2 %). El anticuerpo anticardiolipina se determinó en 113 pacientes, 12 (10,6 %) fueron positivos, y el anticoagulante lúpico de 144 pacientes, 13 (9,7 %). Ningún paciente presentó al anticuerpo anti Jo. Tabla 3
Todos los anticuerpos analizados fueron estadísticamente significativos además son factores de riesgo para complicaciones de la enfermedad como la nefritis lúpica y el síndrome de Raynaud. (Tabla 4)
Discusión
LES es una enfermedad autoinmune compleja, que se caracteriza por su capacidad de afectar a diversos órganos, por la producción de una variedad de autoanticuerpos, lo que determina las diferentes manifestaciones clínicas objetivadas durante la evolución de la enfermedad 16-20. En este estudio, se caracterizó a los pacientes con el diagnóstico de LES que acudieron al Hospital Nacional entre 2018 a octubre de 2023. Hubo predominancia del sexo femenino, la proporción de mujer:hombre fue de 7:1, como se reporta en la literatura 21. Los pacientes eran jóvenes con una mediana de 29,6 años, similar a lo reportado por Maloney et al. 22.
Las principales manifestaciones clínicas presentadas por los pacientes fueron la alopecia, artralgias, cefalea, eritema malar, artritis, nefritis y fiebre prolongada. La alopecia es una manifestación frecuente (45-60 %) y se asocia con actividad inflamatoria en el cuero cabelludo 20. El eritema malar fue una de las manifestaciones clínicas principales presentadas por las pacientes, se considera una manifestación clásica del LES y es un criterio diagnóstico, sugiere actividad de la enfermedad, se exacerba por la exposición al sol 2.
Artralgias y artritis son de las manifestaciones más frecuentes en LES (70-95 %) 20. La cefalea que se presenta entre 30-50 % de los pacientes puede presentarse como migraña o cefalea tensional, pero también puede ser un síntoma de compromiso neurológico en LES 20. Estos hallazgos son similares a lo reportado por Renée et al. 21.
La nefritis lúpica se observó en el 31,7 % de los pacientes. La prevalencia de nefritis lúpica es diferente de acuerdo a la raza y el origen étnico, así los africanos/caribeños y asiáticos/isleños del Pacífico presentan un riesgo mayor de desarrollar nefritis (35-80 %), los hispanos (30-50 %) y los caucásicos un riesgo menor (15-25 %) 23. Es una de las manifestaciones más severas de la enfermedad, se asocia con un mal pronóstico, el riñón puede afectarse en cualquier momento durante la evolución de la enfermedad, es más frecuente en las fases iniciales de la enfermedad, en los varones la afectación puede ser más severa 22. Los pacientes de raza negra con ancestros africanos presentan una enfermedad renal más agresiva, con actividad de la enfermedad más severa, presentan una menor respuesta al tratamiento y un peor pronóstico comparado con los pacientes blancos 23. La biopsia renal es esencial para el diagnóstico y seguimiento 22-23, pero no se realizó en estos pacientes por falta de disponibilidad en el Hospital Nacional.
La fiebre aguda como prolongada fue observada en nuestro estudio, puede ser un signo de actividad inflamatoria sistémica o estar asociada con infecciones secundarias debido a la inmunosupresión ya sea por el tratamiento o por la propia enfermedad. Es un síntoma inespecífico, la causa debe evaluarse según el contexto clínico, y con la presencia de biomarcadores de actividad lúpica 1,7,9. En 2019, la fiebre se incluyó dentro de los criterios de clasificación EULAR/ACR para el LES, por su mayor frecuencia en el lupus que en las enfermedades que lo simulan 4. El fenómeno de Raynaud se presentó en el 26,8 % de los pacientes, puede presentarse hasta en el 50 % de los pacientes, se ha asociado con pacientes de mayor edad y con menor afectación renal 24.
El autoanticuerpo más frecuente en nuestro estudio fue el anticuerpo anti-DNA. Su frecuencia alta se podría explicar pues la mayoría de los pacientes presentaban actividad severa de la enfermedad. El título del anti-DNA fluctúa durante el curso de la enfermedad, puede negativizarse con el tratamiento y positivarse durante las recaídas, especialmente en pacientes con nefritis activa. Tiene una alta especificidad (96 %), pero una baja sensibilidad (52-70 %); sin embargo, los títulos del anticuerpo anti-DNA no siempre se correlacionan con una nefritis lúpica activa o con la actividad de la enfermedad 4-11.
La nefritis se asoció con la positividad del anticuerpo anti-DNA, anti-RNP y anti-p ribosomal. Los autoanticuerpos anti-DNA son característicos de la enfermedad, favorecen la formación de complejos inmunes circulantes que se depositan en los riñones, activan el proceso inflamatorio propiciando la disfunción renal 23.
El anticuerpo anti-Ro se observó en más del 40 %. Este anticuerpo se describe en el síndrome de Sjögren, lupus cutáneo subagudo, lupus neonatal; el bloqueo cardíaco congénito se puede presentar en hijos de madres con anticuerpo anti-Ro positivas, trombopenia y vasculitis 1,5. El anticuerpo anti-La se observó en casi el 20 %, su presencia en pacientes con lupus es de un 15 % aproximadamente y se lo asocia con lesiones cutáneas, artritis, serositis, fenómeno de Raynaud y miocarditis 1,3-8.
El anticuerpo anti-RNP fue positivo en un poco más del 20 %. Puede estar presente en el 50 % de los pacientes con LES y las manifestaciones clínicas asociadas con este anticuerpo son artritis, fenómeno de Raynaud, miositis, esclerodactilia y afectación pulmonar 11.
Los anticuerpos antifosfolipídicos fueron positivos en el 10 % de los pacientes. Su frecuencia en el lupus eritematoso sistémico (LES) es alrededor del 40 % 11. Su expresión clínica, el síndrome antifosfolipídico, se caracteriza por dos principales dominios: los eventos trombóticos, con trombosis venosa y/o arterial, y la morbilidad obstétrica, cuyas manifestaciones clínicas principales son la pérdida recurrente en el primer trimestre del embarazo, muerte fetal, preeclampsia, parto prematuro y restricción del crecimiento fetal, asociadas con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina IgG/IgM y/o anticuerpos anti-β2-glicoproteína I IgG/IgM), realizadas con al menos 12 semanas de diferencia 11, pueden producir microangiopatía trombótica renal. En pacientes con nefritis lúpica el pronóstico puede agravarse ante la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos 6. En nuestro estudio, ningún paciente presentó eventos trombóticos ni morbilidad obstétrica.
El factor reumatoide fue positivo en más del 20 %. Este autoanticuerpo puede ser positivo en diversas enfermedades autoinmunes, no es específico del LES 1.
El anticuerpo p ribosomal fue positivo en el 13,4 %. Su frecuencia en pacientes con LES es del 10 % y se lo asocia con manifestaciones neuropsiquiátricas, LES infantil y con la actividad de la enfermedad 1,13.
El anticuerpo anti-histona fue positivo en el 10 % de los pacientes. Se detectan en aproximadamente el 75 % de los pacientes con lupus inducido por fármacos; también pueden estar presentes en pacientes con LES y no son patognomónicos; se observan en el 50 % de los pacientes con lupus y manifestaciones neuropsiquiátricas 14.
El anticuerpo anti-centrómero y el anticuerpo anti-Scl 70 se observaron en pocos pacientes, alrededor del 5 %. Su presencia en pacientes con LES es baja, se asocia con hipertensión pulmonar, nefropatía y manifestaciones neurológicas 1.
El anticuerpo anti-Sm forma parte de los criterios de clasificación del LES. Son específicos del lupus, su positividad está asociada con la actividad de la enfermedad y con la presencia de nefritis lúpica. Su presencia en pacientes con lupus puede indicar el desarrollo de nefritis lúpica, además altos títulos de anticuerpo anti-Sm fueron identificados como predictor de nefritis lúpica silente y pueden asociarse con un mal pronóstico. El anticuerpo anti-Sm podría encontrarse hasta en el 40 % de los pacientes con LES y se relaciona con el fenómeno de Raynaud, vasculitis, leucopenia, trombosis, nefropatía y las manifestaciones neurológicas 1,11.
El anticuerpo anti-Jo-1 no se detectó en nuestro estudio. No es característico del LES, está asociado con miositis idiopáticas inflamatorias, en particular con el síndrome antisintetasa. Su presencia en LES podría indicar un mayor riesgo de afectación pulmonar intersticial o miopatía inflamatoria 20.
Los anticuerpos analizados (anti-DNA, anti-Ro, anti-Sm, anti-RNP, anti-p ribosomal) son factores de riesgo para complicaciones de la enfermedad como la nefritis lúpica y el síndrome de Raynaud. Los autoanticuerpos pueden contribuir a mejorar el diagnóstico del lupus, favorecer la evaluación de los órganos afectados, informar sobre el control de la enfermedad y el curso clínico de la misma 11-20. Su identificación podría reconocer precozmente las afecciones y favorecer tratarlas oportunamente con la finalidad de controlar adecuadamente la actividad de la enfermedad, lo que permitiría disminuir la morbimortalidad asociada con esta patología.
Este estudio presenta limitaciones por ser de un solo centro, lo que impide hacer generalizaciones de los hallazgos. La fortaleza del estudio es que nos permite conocer la frecuencia de seropositividad de autoanticuerpos y su relación con las manifestaciones clínicas, lo que nos ayudará a adoptar las medidas terapéuticas oportunas de esta patología.
El presente estudio permitió caracterizar las manifestaciones clínicas y la frecuencia de autoanticuerpos en pacientes con LES hospitalizados en el Hospital Nacional. Se observó una alta prevalencia de actividad severa de la enfermedad, con síntomas predominantes como alopecia, artralgias y cefalea. Los autoanticuerpos más frecuentes fueron el anti-DNA, anti-Ro y anti-Sm, destacándose la asociación entre ciertos autoanticuerpos y manifestaciones específicas, como la nefritis y el síndrome de Raynaud. Estos hallazgos refuerzan la importancia de los biomarcadores en la evaluación y manejo del LES, contribuyendo a un mejor abordaje clínico de la enfermedad.
