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INTRODUCCIÓN
En diciembre del 2019 aparece la enfermedad del COVID-19 causado por el virus SARS-CoV-2, se presenta en su forma más severa con un síndrome respiratorio agudo que requiere de hospitalización en cuida dos intensivos(1).
Una enfermedad grave, de casi cualquier etiología, es acompañada de una respuesta inflamatoria generalizada del huésped. Esta respuesta inmune del huésped se conoce como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Si este proceso no es controlado o es disfuncional, conducirá al síndrome de tormenta de citoquinas, que es uno de los posibles mecanismos subyacentes de la progresión rápida de la enfermedad del coronavirus(2,3). Esta respuesta inflamatoria activa los macrófagos, así como los linfocitos B y T que liberan sustancias proinflamatorias que promueven directamente el proceso inflamatorio con una gran cantidad de exudados y eritrocitos que ingresan a los alveolos produciendo el déficit en la oxigenación(4).
Se ha observado que las citoquinas inflamatorias son marcadamente más elevadas en casos severos que en los moderados(5); es muy importante contar con un marcador que permita detectar precozmente la evolución de pacientes con COVID-19 hacia una forma grave y eventualmente mortal. Por lo tanto, el dosaje de la interleucina 6 (IL-6) puede ayudar en la predicción de la gravedad y favorecer la planificación de un enfoque terapéutico más agresivo de lo habitual, previniendo morbilidad y mortalidad(6,7).
El objetivo de este estudio fue caracterizar una población de pacientes críticos con neumonía por COVID-19, en quienes se determinó los niveles de IL-6 (al ingreso y en el cuarto día), y evaluar esta citoquina y otros posibles factores pronósticos de mortalidad entre los marcadores inflamatorios dosados en los dias 1 y 4 de hospitalización.
MATERIAL Y MÉTODOS
En este estudio analítico longitudinal retrospectivo, se incluyeron pacientes mayores de 18 años confirmados con COVID-19 por PCR-RT en muestras obtenidas por hisopado nasofaríngeo, ingresados al Departamento de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas dependiente de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción (Paraguay) entre agosto del 2020 a setiembre del 2021 y en quienes se realizó dosaje de IL-6 en los dias 1 y 4 de hospitalización agrupando los pacientes en fallecidos y sobrevivientes y los niveles de IL-6 por encima y por debajo de 40 pg/mL, medidos en los días 1 y 4 de hospitalización. Se utilizó la prueba de Mann Whitney para comparar medianas. Aquellas variables asociadas a mortalidad en el análisis bivariado se incluyeron en el análisis multivariado por regresión logística. Se consideró un valor significativo al valor de p menor a 0,05.
Se registraron variables sociodemográficas, co- morbilidades, scores de gravedad como el APACHE II (AcutePhysiology And ChronicHealthEvaluation), SOFA (SequentialOrganFailureAssessment) al ingreso, estado de oxigenación al primer día de internación expresado por la SpO2/FIO2 (Saturación de Oxigeno/ Fracción Inspirada de Oxígeno) en los no intubados y la PaO2 / FIO2 (Presión Arterial de Oxigeno/Fracción Inspirada de Oxigeno) en los pacientes intubados con asistencia respiratoria mecánica (ARM). También fueron registradas variables laboratoriales de inflamación al ingreso y en el cuarto día de internación. Otras variables estudiadas fueron utilización de ARM, presencia de síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA), shock (utilización de noradrenalina) e infecciones bacterianas asociadas.
Análisis Estadístico: Se utilizó estadística descriptiva para caracterizar a la población. Las variables contínuas se expresaron como medianas y rango intercuartílico (RIC). Las dicotómicas fueron expresadas como frecuencias y porcentajes. Para el análisis de asociación entre el dosaje de IL6 y demás factores pronósticos de mortalidad se agruparon los pacientes en fallecidos y sobrevivientes y dicotomizándolos en aquellos que pre- sentaban un nivel de IL6 por encima y por debajo de 40 pg/mL, medidos en los días 1 y 4 de hospitalización. Se utilizó la prueba de Mann Whitney para comparar medianas. Aquellas variables asociadas a mortalidad en el análisis bivariado se incluyeron en el análisis multivariado por regresión logística. Se consideró un valor significativo al valor de p menor a 0,05.
Asuntos Éticos: Se respetaron en todo momento los principios básicos de la ética como el respeto por los sujetos, el principio de beneficencia, la confidenciali dad de los datos y el de justicia.
RESULTADOS
Durante el período de estudio fueron admitidos 209 pacientes con COVID-19, de los cuales cumplieron con los criterios de inclusión 107 pacientes, en quienes se determinó el dosaje de IL 6 en el día 1 y/o cuarto día de internación, el 56,1% de los pacientes era del sexo masculino, 35,5% tenían 60 años o más de edad.
Tabla 1 Características socio demográficas y clínicas de pacientes con COVID-19 con dosaje de IL6 internados en el Departamento de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas de agosto de 2020 a Setiembre de 2021. San Lorenzo.
| Características | n: 107 |
|---|---|
| Sexo masculino, n° (%) | 60 (56,1) |
| Edad, n° (%) | |
| <40 | 18 (16,82) |
| 40 - 59 | 51 (47,6) |
| ≥60 | 38 (35,5) |
| Comorbilidad, n° (%) | |
| Hipertensión arterial | 61 (57) |
| Obesidad | 57 (53,3) |
| Diabetes Mellitus | 27 (25,2) |
| Enfermedad renal crónica | 6 (5,6) |
| Cardiopatía | 7 (6,5) |
| Signos y síntomas, n° (%) | |
| Tos | 92(86) |
| Fiebre | 91(85) |
| Disnea | 84(78) |
| Congestión nasal/rinorrea | 50(47) |
| Anosmia/disgeusia | 34(32) |
| Cefalea | 27(25) |
| APACHE II, mediana (RIC) | 11 (7) |
| SOFA inicial, mediana (RIC) | 4 (4) |
| SpO2/FIO2 al ingreso, mediana (RIC) | 150 (64) |
| PaO2 /FIO2, mediana (RIC) | 100 (77) |
| ARM, n° (%) | 68 (63,6) |
| Adrenalina (Shock), n° (%) | 60 (56,1) |
| SDRA, n° (%) | 57 (53,3 |
| Sobre infección pulmonar, n (%) | 89 (83,2) |
| Duración de estadía en UCI en días, mediana (RIC) | 11 (11) |
| Mortalidad, n° (%) | 42 (39,25) |
RIC: rango intercuartilico, APACHE II: Acute Physiology And Chronic Health Evaluation, SOFA inicial: Sequential Organ Failure Assessment, SpO2/FIO2: Saturación de Oxigeno/Fracción Inspirada de Oxígeno, PaO2 /FIO2: Presión Arterial de Oxigeno/Fracción Inspirada de Oxigeno, ARM: asistencia respiratoria mecánica, SDRA: Síndrome de Distres respiratorio del Adulto, UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.
El 96,2 % de los pacientes presentó alguna comorbilidad, las más frecuentes fueron: hipertensión arterial (57%), obesidad (53,3%), diabetes mellitus (25,2%) y cardiopatías (6,5%). En cuanto a criterios de gravedad la mediana de APACHE II fue de 11 (RIC: 7) y la de SOFA al ingreso 4 (RIC: 4). Requirieron ARM 68 pacientes (63,6%), con una mediana de PaO2/FIO2 de 100 (RIC: 77) y los no intubados al ingreso con una mediana de SaO2/FIO2 de 150 (RIC:64). Las complicaciones más frecuentes fueron SDRA (53,3%), shock (56,1%), e infecciones pulmonares asociadas (83,2%), con una mediana de días de internación de 11 (RIC:9,5). La mortalidad de este grupo fue de 39% (Tabla 1).
En relación a los marcadores de inflamación, la me- diana de dímero D al ingreso fue 2,78 mcg/ml (RIC: 13,88) y al cuarto día fue 7 mcg/ml (RIC: 11,55), observándose diferencia significativa entre fallecidos y sobrevivientes tanto al ingreso como al cuarto día. La ferritina fue significativamente más alta en los fallecidos al cuarto día, pero no al ingreso. Con respecto a la IL-6, la mediana al ingreso fue de 43,6 pg/ml (RIC: 136,3) y al cuarto día fue 35,5 pg/ml (RIC: 4,3), la diferencia no fue significativa entre fallecidos y sobrevivientes (Tabla 2).
Tabla 2 Marcadores inflamatorios en pacientes con COVID-19 en el Departamento de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas desde agosto 2020 a Setiembre 2021.San Lorenzo, Paraguay.
| Marcadores inflamatorios | Total | Fallecidos | Sobrevivientes | Valor p |
|---|---|---|---|---|
| Dímero D al ingreso (mcg/ml), mediana (RIC) | 1,96 (3,71) | 2.78 (13.875) | 1.57 (2.3) | 0,011 |
| Dímero D (día 4), mediana (RIC) | 3,5 (8,6) | 7 (11.55) | 2.5 (5,16) | <0.001 |
| Ferritina al ingreso (ng/ml), mediana (RIC) | 1303 (1454) | 1736.5 (1434.5) | 1111 (1260) | 0.082 |
| Ferritina (día 4), mediana (RIC) | 1296 (1174) | 1844 (2586) | 1165.5 (906) | 0.007 |
| Linfocitos al ingreso (por ml) , mediana (RIC) | 1489 (1123) | 1546 (1186.5) | 1479.5 (1082.75) | 0.737 |
| Linfocitos (día 4), mediana (RIC) | 1550 (1076) | 1550 (1111.25) | 1591.5 (1031.5) | 0.686 |
| PCR cuantitativa al ingreso (mg/l), mediana (RIC) | 140,5 (144) | 135.5 (111.25) | 140.5 (164.825) | 0.94 |
| PCR cuantitativa (día 4), mediana (RIC) | 93,5 (110) | 109 (120.5) | 87 (92) | 0.297 |
| IL 6 al ingreso (pg/ml), mediana (RIC) | 43,6 (136,3) | 41,0 (157,0) | 60 (130,5) | 0,239 |
| IL 6 (día 4), mediana (RIC) | 35,5 (4,3) | 52,7 (61,1) | 28,6 (4,3) | 0,061 |
Tabla 3 Utilidad pronóstica de mortalidad de IL-6 en pacientes con COVID-19 en el Departamento de Cuidados Intensivos Adultos del Hospital de Clínicas desde agosto 2020 a Setiembre 2021.San Lorenzo, Paraguay.
| Variable | Total | Fallecidos n =42 | Sobreviviente n =65 | OR (IC95%) | P |
|---|---|---|---|---|---|
| IL 6 >40 pg/ml al ingreso | 49/86 (57,0) | 20/33 (60,6) | 29/53 (54,7) | 1,27 (0,52-3,08) | 0,592 |
| IL 6 >40 pg/ml día 4 | 33/70 (47,1) | 16/24 (66,7) | 17/46 (37,0) | 3,4 (1,2-9,6) | 0,018 |
Para valorar la utilidad pronóstica de mortalidad de IL-6 en los pacientes con COVID-19 se tomó como punto de corte 40 pg/ml. Se observó significativamente (p=0,018) mayor proporción de fallecidos con niveles mayores de 40 pg/ml de Il-6 en el cuarto día comparado a los sobrevivientes (66,7% vs 37%), pero no se encontró diferencia significativa al ingreso (Tabla 3).
DISCUSIÓN
Este estudio incluye pacientes críticos con COVID-19 a quienes se determinaron los niveles de Interleucina 6 al ingreso y al cuarto día de internación. Presentamos la caracterización de este grupo de pacientes en cuanto a sus datos socio demográficos, clínicos y laboratoriales. No se encontró ningún marcador inflamatorio como factor pronóstico independiente de mortalidad, sin embargo, por análisis bivariado el único marcador que mostró diferencia significativa entre ambos grupos tanto al ingreso como al cuarto día fue el Dímero
D. En cuanto a la IL-6 hubo significativamente mayor proporción de fallecidos en aquellos cuyos niveles permanecían por encima de 40 pg/ml al día 4 de hospitalización. El dosaje de ferritina también se asoció a mayor mortalidad si persistía elevada al cuarto día de internación. El desenlace fatal del grupo de estudio fue de 39%.
Los síntomas iniciales más como la tos, fiebre y disnea han sido los más comunes al igual lo hallado en otras publicaciones relacionadas a pacientes con CO-VID-19 ingresados a terapia intensiva(8,9,10,11).
La gravedad de los sujetos, reflejada en los pun- tajes scores de severidad APACHE II y SOFA inicial, la presencia de SDRA y la necesidad de asistencia respiratoria mecánica con sus complicaciones explicarían la elevada mortalidad del grupo en estudio en concordancia con diversos reportes que los identifican como factores de riesgo de mortalidad en pacientes con COVID-19(12,13,14,15).
En estos pacientes críticamente enfermos, los niveles de IL6 al ingreso se encontraban elevados 5 a 6 veces más, constatándose una producción anormal y una regulación probablemente no controlada. Esta tormenta de citoquinas fuera de control no es solo el factor central responsable para la progresión de la enfermedad y el deterioro de los síntomas en pacientes con Covid-19 sino también probablemente constituye el factor principal que conduce a la muerte(16).Varios trabajos han mencionado que los niveles de IL-6 al momento del ingreso del paciente al hospital, parece ser un buen predictor de progreso a enfermedad severa(17,18).
En nuestro trabajo no existió diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a los niveles elevados al ingreso, sin embargo, aquellos pacientes con persistencia de valores de IL6 mayor a 40 pg/ml luego del cuarto día de internación presentaron tres veces más posibilidades de un desenlace desfavorable. Una publicación identificó a pacientes con alto riesgo de COVID-19 severo con un valor superior de IL-6 de 42 pg/ml, los pacientes críticos se caracterizaron por presentar niveles significativamente más altos de IL-6 en comparación con los cuadros moderados y graves(5). Otro estudio encontró que la mortalidad estaba asocia- da con un valor de IL-6 ≥ 100 pg/ml(20).
Todo proceso infeccioso desencadena una respuesta inflamatoria, que en los pacientes con COVID-19 afectados críticamente puede acompañarse de una coagulopatía por sepsis desencadenando un mayor riesgo de fenómenos tromboembólicos, esta situación ha sido reportada por varios trabajos que mencionan concentraciones elevadas de Dímero D en pacientes graves y lo asocian con gravedad y mortalidad, lo cual también encontramos en nuestro estudio, observando un aumento significativo de estos valores en los fallecidos tanto al ingreso como al cuarto día(20,21). De igual modo la ferritina ha sido mencionada como factor asociada a gravedad y mortalidad(22). No fue hallado ningún factor independiente de mortalidad por análisis multivariado.
Este estudio tuvo varias limitaciones, es un estudio retrospectivo, realizado en una sola institución. Por razones socioeconómicas los dosajes de la IL6 y demás marcadores inflamatorios no pudieron ser realizados en la población total de pacientes ingresados en el período estudiado, lo cual pudo haber influido en nuestros hallazgos, debido a la limitación en el tamaño de la muestra. Otra limitación que es importante comentar es que no hemos analizado los resultados en relación al tratamiento recibido por cada paciente.
CONCLUSIÓN
La población estudiada estuvo constituida por pacientes afectados por COVID-19 críticamente enfermos con neumonía complicada en la mitad de los casos con SDRA y Shock, que presentaron dosajes levados de IL6 al ingreso, constituyendo un factor pronóstico de mortalidad en aquellos pacientes con dosajes superiores a 40 pg/ml al cuarto día de internación. El dímero D y ferritina también se presentaron elevados en estos pacientes reflejando la severidad del cuadro y la probabilidad de desenlace desfavorable. Consideramos que este trabajo es un aporte interesante debido a que no existe publicación al respecto en nuestro país.
