INTRODUCCIÓN

La obesidad es una enfermedad crónica asociada con un incremento de la morbimortalidad a nivel mundial, con la pandemia de COVID-19 se ha incrementado su prevalencia lo que constituye un verdadero reto para los sistemas de salud¹. Esta enfermedad es uno de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, diabetes mellitus e hipertensión, con consecuencias directas en la calidad de vida de las personas^2,3. Especialmente en pacientes con obesidad que cursan con enfermedad pulmonar crónica, asma y/o inflamación sistémica por COVID-19 puede ser mortal⁴.

En la actualidad, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han determinado que la obesidad grado III (IMC ≥40 kg/m²) es un factor de riesgo clínico típico de peor pronóstico y mortalidad ampliada en pacientes con COVID-2019⁵. Asimismo, se considera que cualquier nivel de obesidad (IMC ≥30kg/m²) se relaciona con un mal pronóstico en los pacientes con esta infección².

La enfermedad provocada por la infección del SARS-CoV-2 tiene manifestaciones clínicas que varían ampliamente entre uno y otro paciente y especialmente en los pacientes con obesidad. Algunos pueden ser asintomáticos o presentar clínica leve, en cambio otros progresan a daño respiratorio severo con hipoxemia, una de las razones por la que la obesidad es considerada un agravante en la infección por este virus⁶. Además, la condición proinflamatoria de la obesidad facilita a que el virus ocasione una tormenta de citoquinas que incita al fallo multiorgánico⁷. Por lo tanto, los pacientes con obesidad son considerados de alto riesgo por la mayor probabilidad de presentar complicaciones severas y de mortalidad⁸.

Varios estudios han descrito diferentes cuadros clínicos en pacientes jóvenes con obesidad que requieren de hospitalización y, en ocasiones, de mayor riesgo de mortalidad, con una relación directa entre los valores del IMC y la severidad de COVID-19⁹. Estas investigaciones revelan que entre 70 y 90% de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 que padecían insuficiencia respiratoria y que ingresaron en la terapia intensiva tenían sobrepeso. Desde entonces, múltiples estudios han demostrado una fuerte correlación entre el ingreso en la terapia intensiva y el IMC, independientemente de otros factores de riesgo metabólicos¹⁰. En un estudio prospectivo se demostró que 90% de los pacientes infectados por SARS-CoV-2 con insuficiencia respiratoria tenían un IMC superior a 25 kg/m² y un IMC promedio de 30 kg/m² y que la gravedad de la enfermedad aumentaba significativamente con el valor del IMC. Los pacientes con obesidad y COVID-19 requieren un seguimiento continuo y un tratamiento temprano porque la relación de la obesidad con esta enfermedad no es sólo con una mayor gravedad, sino también con una mayor predisposición a infectarse por este virus¹¹. En un metaanálisis sobre la obesidad y la neumonía relacionada con la influenza se demostró que en contraste con las personas con un IMC normal, el riesgo de neumonía entre las personas con obesidad aumenta según el grado de obesidad 1,33 (IC 95% 1,05-1,63) y 4,6 (IC 95% 2,2-9,8)¹².

Los pacientes con obesidad son hospitalizados debido a su alto riesgo de tromboembolismo, necesidad de ventilación mecánica y mortalidad incrementada, especialmente en los menores de 50 años¹³. Por ello se dice que la obesidad se relaciona con un mayor riesgo de padecer COVID-19 severo^14).

Es importante revisar la literatura médica para conocer cuáles son los principales efectos fisiopatológicos que influyen en la severidad de COVID-19 en los pacientes con obesidad, sobre todo evaluar el papel fundamental que juega la enzima convertidora de angiotensina 2, la cual tiene mayor expresión en el tejido adiposo haciéndolo más vulnerable a la infección¹⁵. Por todo ello se necesita de más evidencia científica para comprobar la acción directa de esta proteína en la infección, no solo por COVID-19 sino en general y su repercusión en el paciente con obesidad. El objetivo de la siguiente revisión es categorizar de manera resumida los principales factores fisiopatológicos que influyen en la gravedad de COVID-19 en pacientes con obesidad.

METODOLOGÍA

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Se realizó una búsqueda sistemática de artículos publicados hasta el 11 de marzo de 2022 usando diferentes bases de datos (Scopus, Cochrane PubMed, Web of Science y Medline). La búsqueda incluyó artículos científicos, estudios longitudinales y transversales que tengan relación con la fisiopatología del efecto de la obesidad en la mortalidad en pacientes con COVID-19. Se excluyeron cartas al editor, comentarios, editoriales y solo se consideraron artículos en inglés o español.

RESULTADOS

INFECCIÓN POR COVID-19 Y OBESIDAD

El sedentarismo en el encierro por la pandemia por SARS-CoV-2 agudizó los problemas de los pacientes con obesidad y sus afectaciones comórbidas incrementando el peligro de gravedad si adquirían COVID-19¹⁰. Estudios han relacionado de manera significativa la gravedad de la enfermedad por coronavirus con el sobrepeso y la obesidad por ser uno de los predictores más importantes de complicaciones¹⁶ y de mal pronóstico¹⁷.

Mecánicamente, la obesidad deteriora la función pulmonar caracterizada por una disminución en la distensibilidad pulmonar y en el volumen de reserva respiratorio¹⁸. De manera particular la obesidad abdominal aumenta el deterioro respiratorio por disminución de la distensión diafragmática⁵.

En casos de COVID-19, un IMC alto se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria y, por lo tanto, aumentar la necesidad de ventilación mecánica¹⁹. Los pacientes con obesidad ingresan en la terapia intensiva con hipoventilación como consecuencia de una insuficiencia respiratoria hipercápnica, pero en casos de COVID-19 la presentación clásica es insuficiencia respiratoria hipóxica. Estos hallazgos sugieren que el virus provoca una respuesta inusual¹¹, aunque las comorbilidades asociadas a la obesidad contribuyen indirectamente a una mayor gravedad de la patología. Se ha descubierto una relación independiente entre la obesidad y la severidad de COVID-19²⁰.

Se ha demostrado que la aglomeración de grasa en las vísceras y las alteraciones inmunológicas asociadas con la obesidad pueden estar involucradas en el desarrollo de un curso más severo de la enfermedad²¹. En algunos estudios se ha comprobado que la obesidad abdominal se asocia con la resistencia a la insulina²² y con el desarrollo de otras enfermedades crónicas que complican esta infección al mantener los niveles altos de leptina y niveles bajos de adiponectina²³ que junto con la hipercoagulabilidad aumentan la gravedad de los pacientes con COVID-19²⁴.

Por lo descrito, se hace necesario que se evalúen las medidas antropométricas de los enfermos con COVID-19, de manera estricta en todos ellos, especialmente los jóvenes²⁵, porque es un indicador que ayuda a valorar el riesgo individual de cada paciente y quizás ha reducir complicaciones futuras asociadas en los pacientes con obesidad²⁶.

RESPUESTA INMUNE EN EL PACIENTE OBESO CON COVID-19

La obesidad como enfermedad implica un estado proinflamatorio que produce una desregulación del sistema inmunológico ya que el tejido adiposo ocasiona una inflamación crónica lo que agrava el cuadro inflamatorio por COVID-19¹⁹.

Dentro de la inmunidad innata los adipocitos hipertróficos reclutan macrófagos polarizados que inducen una inflamación sistémica de bajo grado a través de la producción de cantidades excesivas de citoquinas inflamatorias, de las cuales IL-6, TNF-α, IL-1, IL-10 y MCP-1 son los más importantes^28,29. COVID-19 puede provocar una tormenta de citoquinas³⁰. Los altos niveles de citoquinas secretadas por las células grasas hipertróficas en el torrente sanguíneo contrarrestan la terminación de la respuesta inmunitaria antiviral en los pulmones y, por lo tanto, promueven a esa tormenta de citoquinas en la infección por SARS-CoV-2 con una mayor severidad de la enfermedad³¹. Otra glucoproteína, la IL-6 secretada especialmente por los macrófagos células T, tejido endotelial y los fibroblastos, también se relaciona con una mayor gravedad de la infección³². El tejido graso es el reservorio para la producción y secreción de estas sustancias y desencadena la tormenta de citoquinas³³.

También se ve afectado el sistema inmune adaptativo³⁴. Normalmente la iniciación y capacidad de las células T CD4⁺ y CD8⁺ están disminuidas en personas con sobrepeso u obesidad, lo que las hace propensas a enfermedades infectocontagiosas³⁵. El cuadro clínico de COVID-19 comparte varias características de una respuesta inmune adaptativa alterada por la obesidad. La enfermedad provoca reducción significativa de los linfocitos y las células T circulantes³⁴. Se observa linfopenia en más de 80% de los pacientes infectados³⁶. Las células T-helper 1 y T-helper 17 específicas que pertenecen al sistema inmune adaptativo se activan con la presencia del SARS-CoV-2 y contribuyen a aumentar la inflamación, inducen a fibrosis y a resistencia a la insulina³⁷.

OBESIDAD Y POSIBLES MECANISMOS QUE AUMENTAN LA MORTALIDAD POR COVID-19

El SARS-CoV-2 se infiltra en las células del organismo de manera directa en la superficie a través de los receptores de angiotensina II³⁸. Los niveles de la angiotensina II en el tejido graso son más altos que en el pulmón, órgano diana de esta infección, debido a que los pacientes con obesidad tienen abundante tejido adiposo y, por ende, niveles más altos de angiotensina II³⁹. La presencia de angiotensina II permite el ingreso del SARS-CoV-2 en las células del tejido adiposo convirtiéndolo en un depósito importante del mismo⁴⁰. La afinidad entre angiotensina II y SARS-CoV-2 es varias veces mayor que la afinidad entre angiotensina II y el antiguo SARS-CoV³⁸. En consecuencia, el tejido adiposo también puede ser un reservorio del SARS-CoV-2 y permitir la diseminación del mismo a otros órganos⁴⁰.

Los pacientes con obesidad muestran resistencia a la insulina e hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que está relacionado con los resultados desfavorables en casos de COVID-19⁴¹. La obesidad provoca modificaciones en el eje renina-angiotensina-aldosterona que induce a mayores alteraciones en esta infección⁴². En un estudio realizado por Liu et al. se demostró que aquellos pacientes con COVID-19 que tenían niveles elevados de angiotensina II hubo una correlación con la gravedad de la lesión pulmonar⁴³. Los valores incrementados de angiotensina II en el pulmón pueden inducir vasoconstricción local que conduce a un desajuste de ventilación/perfusión e hipoxemia, así como a inflamación y daño oxidativo, lo que promueve una lesión pulmonar aguda⁴⁴. Por ende, el incremento de la angiotensina II en pacientes con obesidad pueden exacerbar el aumento del nivel de angiotensina II inducido por COVID-19, lo que lleva a una lesión pulmonar más grave⁴⁵.

La obesidad constituye un factor de riesgo para el desarrollo de fibrilación auricular que es una condición comórbida común en casos de COVID-19 severo, que induce a peor pronóstico y mayor mortalidad⁴⁶. En un informe publicado por el Instituto Nacional de Salud de Italia, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que fallecieron a causa de COVID-19 tenían fibrilación auricular y, de ellos, 34% presentaban obesidad⁴³. En Estados Unidos, los datos proporcionados por el Departamento de Salud del Estado de Nueva York sugieren que la fibrilación auricular se encuentra entre las 10 principales condiciones comórbidas de COVID-19 de las cuales 27% estaban asociados con la obesidad⁴⁷.

En condiciones normales, sin la presencia del SARS-CoV-2, en la obesidad existe evidencia de disfunción endotelial lo que conduce a mayor potencial de infección de células endoteliales⁴³. Entre los mecanismos de la disfunción endotelial tenemos la inflamación de bajo grado producida por el tejido adiposo perivascular o por la propia vasculatura, lo que provoca un desequilibrio en la producción de agentes vasodilatadores y vasoconstrictores⁴⁷. Estas alteraciones inducen al endotelio vascular a estados protrombóticos y proaterogénicos, reflejados por hiperactivación plaquetaria, aumento de la adhesividad de los leucocitos, vasoconstricción, prooxidación, mitogénesis, inflamación vascular, alteración de la hemostasia, aterosclerosis y trombosis, con el subsiguiente aumento de enfermedad cardiovascular¹⁴. Todos estos factores provocan el desarrollo y la mayor progresión de la disfunción del endotelio vascular, con daño posterior a algunos órganos vitales⁴⁸.

Nizzoli et al. demostraron recientemente la implicación de células endoteliales de diferentes órganos en casos de COVID-19⁴⁹. Encontraron células endoteliales infectadas con SARS-CoV-2 e inflamación endotelial difusa, lo que sugiere que los receptores de angiotensina II se encuentran altamente distribuidos en las células endoteliales de múltiples órganos. La infección por este virus provoca daño endotelial extenso relacionado con la apoptosis, que finalmente conduce a la inducción de endotelitis en varios órganos⁵⁰. Por eso se cree que los fármacos antiinflamatorios anticitocinas, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y las estatinas pueden representar estrategias relevantes para el manejo de COVID-19⁵¹, en particular para los pacientes más vulnerables y con peor pronóstico, como aquellos con disfunción endotelial preexistente asociada con sexo masculino, enfermedades respiratorias crónicas, hipertensión arterial, diabetes mellitus 2 y obesidad³⁹.

Uno de los mecanismos más controversiales es que en la obesidad existe una mayor probabilidad de padecer tromboembolismo venoso¹³. Este fenómeno se explica porque en casos de COVID-19 y obesidad^52,53, la baja producción de antitrombina promueve la formación de microcoágulos, los cuales por el proceso infeccioso colapsan los vasos sanguíneos a nivel capilar⁴⁶, siendo la concentración de éstos más densa en el pulmón donde se da el intercambio gaseoso, sobre todo en los alveolos, causando extravasación de líquidos y el consiguiente daño pulmonar que se traduce con distrés respiratorio y neumonías fulminantes^54-59.

CONCLUSIÓN

El tejido adiposo sirve de reservorio para la angiotensina II, que es la proteína utilizada por el SARS-CoV-2 para poder ingresar a la célula y causar la infección. La obesidad predispone a un estado proinflamatorio de bajo grado, lo que produce una alteración del sistema inmune que compromete su capacidad de respuesta ante casos de COVID-19 y propicia un empeoramiento de la enfermedad. Por lo tanto, la obesidad influye de manera frecuente en la severidad de la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, faltan evidencias científicas para esclarecer los procesos metabólicos responsables del deterioro de la respuesta inmune en el paciente con obesidad.