INTRODUCCIÓN
La pandemia se inició en la provincia china de Wuhan con el brote de una enfermedad con un cuadro compuesto de síntomas respiratorios conocidos como Síndrome de Distrés Respiratorio Severo (SARS-CoV-2). Según la cronología y avance en la comprensión de la fisiopatología se vio que no solo afectaba a la parte respiratoria si no que el problema era sistémico con afección al sistema cardiovascular, hematológico, digestivo, músculo esquelético, neurológico entre otros1,2.
La presentación común y típica del coronavirus es a través de la afectación respiratoria3,4. Ocasionalmente se acompaña de síntomas gastrointestinales. Sin embargo, algunos pacientes presentan sintomatología neurológica tales como cefalea, alteraciones del estado de conciencia, crisis convulsivas, pérdida del olfato y síntomas relacionados con el sistema nervioso periférico como debilidad muscular y parestesias1,5,6. Estas manifestaciones a veces no son típicas y son poco comunes por lo que pasan desapercibidas. El conocimiento extenso sobre las manifestaciones neurológicas es fundamental para un pronto reconocimiento para un adecuado diagnóstico y tratamiento7.
El objetivo de esta revisión es determinar las principales manifestaciones neurológicas descritas en pacientes con COVID-19, así como las complicaciones neurológicas, para una detección temprana y un tratamiento oportuno de los pacientes afectos.
METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda en la literatura médica, con la recolección de estudios descriptivos y analíticos, además de estudios cualitativos de tipo revisiones sistemáticas y guías clínicas, publicados en el periodo de 2019 a 2021. Las bases de datos utilizadas en la búsqueda fueron: PubMed, Scopus, Embase, Cochrane Library, Scielo. Las palabras claves utilizadas en la estrategia de búsqueda fueron (manifestaciones neurológicas, COVID-19, SAR-CoV-2, neuropatología, complicaciones neurológicas, encefalopatía, enfermedad cerebrovascular, neurological manifestations, COVID-19, SARS-CoV-2, neuropathology, neurological complications, encephalopathy, cerebrovascular disease). Se realizó la búsqueda en el idioma inglés y español.
La búsqueda y recolección de los estudios fueron realizadas por los autores de la revisión. Los estudios seleccionados y duplicados se eliminaron, así como otros tipos de estudios que no contribuyeran a cumplir con el objetivo de la revisión.
Para evaluar la calidad de la evidencia solo se tuvieron en cuenta los artículos originales.
RESULTADOS
Definición del SARS-CoV-2 en el contexto de los síntomas neurológicos
Desde el inicio de la pandemia por SARS-CoV-2 se han reportado distintas patologías y secuelas por coronavirus y una de ellas son las manifestaciones neurológicas. Se ha demostrado que este virus puede invadir y penetrar en el sistema nervioso central por varios mecanismos de neuro invasión. Matschke J, en una serie de 43 casos postmortem en donde se estudió los cambios neuropatológicos en pacientes con SARS COV 2 en el 53% se detectó partículas virales en el cerebro8. Sin embargo, Solomon y colaboradores en una serie de casos de 18 autopsias de pacientes que presentaron síntomas neurológicos con COVID-19 en el examen neuropatológico no se logró detectar el virus por PCR ni inmunohistoquímica y las muestras solo mostraban cambios debido a hipoxia8-10.
Los coronavirus son virus encapsulados y tienen uno de los genomas más grandes entre los virus ARN de cadena única y sentido positivo, con una longitud que oscila entre 26 y 32 kilo bases11. El término ‘coronavirus’ se debe al peculiar aspecto en forma de corona de su envoltura, visible por microscopia electrónica, que está rodeada por glucoproteínas de membrana en forma de espícula3,6. Los coronavirus pertenecen a la subfamiliaOrthocoronavirinae, familiaCoronaviridae, orden Nidovirales. La familiaCoronaviridaeestá constituida por cuatro géneros, llamados alfa, beta, delta y gamma coronavirus11.
Los coronavirus son capaces de inducir una infección tanto aguda como persistente en linajes de células neuronales, oligodendrocitos y neuroglia humanos12. El coronavirus ha mostrado ser neuroinvasivo y causar parálisis flácida y desmielinización3,11. Las hipótesis plantean que el coronavirus se disemina desde el bulbo olfatorio hasta el tronco del encéfalo y la médula espinal12,13. El ARN del SARS-CoV-2 se ha detectado en el sistema nervioso central (SNC) ya que tiene un tropismo selectivo por las neuronas del cerebro plexo coroideo y el bulbo olfatorio, las mismas que expresan el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2) y es capaz de usar el sistema de transporte axonal como medio de propagación de neurona a neurona a través del receptor ACE 28,13,14. Tanto la difusión pasiva de partículas virales como el transporte axonal son estrategias de propagación neurona-neurona observadas en cultivos celulares pues se vio el virus penetró en el SNC por el bulbo olfatorio y la infección se extendió por vía transneuronal a otras regiones del cerebro14-16.
Fisiopatología
La fisiopatología de la infección por SARS-CoV-2 es compleja al ser una infección sistémica en donde el coronavirus ingresa a las células a través de varios receptores, tales como dipeptidil peptidasa 4 y el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 211,12. Esta interacciona con la proteína de unión a membrana del coronavirus iniciando el proceso de replicación en el interior de las células de las mucosas. A su vez, por el neurotropismo, empieza su potencial replicación a nivel de las células neuronales desencadenando las manifestaciones neurológicas14,17,18. Por lo tanto, la infección viral del SNC va a depender de las condiciones del huésped y el factor de virulencia5.
Los coronavirus son neuroinvasores y neurotrópicos con posibles consecuencias neuropatológicas en poblaciones vulnerables3. Las manifestaciones neurológicas presentes en los pacientes con infección por coronavirus son probablemente causadas por la tormenta de citocinas en donde existe un aumento en la producción de IL6, incluida la respuesta proinflamatoria y la respuesta a citocinas antiinflamatorias como una reacción inmune1,7,18. Esto puede causar daños a nivel del sistema nervioso tales como meningitis, encefalitis y meningoencefalitis además el virus puede ingresar al SNC a través de rutas hematógenas o neuronales que desencadena patologías inmunomediadas directas debilitantes, aunque la invasión del sistema nervioso no tiene una ventaja selectiva para la huésped o el patógeno2,8. En otras ocasiones se ha propuesto que el virus puede infectar el sistema nervioso periférico o el SNC, ya sea por infección directa de las terminaciones nerviosas en los tejidos y utilizando la maquinaria de transporte axonal para acceder al SNC, o por medio de células del sistema circulatorio como los leucocitos para la diseminación dentro de este sistema1,7,19,20. Cuando el coronavirus invade el SNC, la primera línea de defensa es la activación de la microglía en donde puede provocar respuestas proinflamatorias lo que a su vez podría generar apoptosis de dichas células siendo un mediador potencial de las manifestaciones neurológicas producidas por COVID-1910,20.
Los virus (SARS-CoV-2, MERS-COV, COV-229E, COV-OC43) tienen capacidades neuroinvasivas y se han documentado manifestaciones neurológicas. Las vías de diseminación son los terminales nerviosas periféricas, especialmente los nervios olfatorio y vago, que conducen a la infección del SNC15,16. Tanto el SARS-CoV-2 y el MERS-COV se unen al receptor ACE 2 (enzima convertidora de angiotensina) para acceder a las células, debido a las similitudes estructurales con dicho receptor los cuales se encuentran a nivel del endotelio vascular, neuronas del cerebro plexo coroideo y el bulbo olfatorio ocasionando manifestaciones neurológicas3.
Complicaciones neurológicas asociadas al SARS-CoV-2
La infección por SARS-CoV-2 está asociada a manifestaciones neurológicas a nivel central, a nivel periférico, ya que el 36% de los pacientes con esta infección presenta alguna sintomatología neurológica21-23. A continuación, se detallan las manifestaciones neurológicas inespecíficas y específicas.
Manifestaciones inespecíficas
Cefalea, mialgias, mareo y fatiga son los síntomas inespecíficos más frecuentemente descritos24-26. En un estudio retrospectivo de 214 pacientes ingresados con en un hospital de Wuhan, 36,4% presentó algún tipo de manifestación neurológica, que fue categorizada como afectación del SNC (24,8%), periférico (10,7%) y musculoesquelético (10,7%)20. Los síntomas neurológicos más comunes fueron mareo (36 casos), cefalea (28 casos), hipogeusia (12 casos) e hiposmia (5 casos). Los síntomas neurológicos fueron más frecuentes en pacientes graves de (45,5% frente a 30%)20. En la serie de Guan de más de 1.000 enfermos de COVID-19, 13,6% relataba cefalea (el 15% en las formas graves)27. La intensidad de la cefalea se describe como leve, aun cuando los detalles clínicos son incompletos. En estos estudios no se menciona si los pacientes tenían historia previa de cefalea primaria (migraña) o signos meníngeos. En la serie de Guan et al, 15% de los pacientes relataba mialgias, 13,7% presentaba niveles elevados de creatincinasa (19% en los casos graves) y se citan dos casos de rabdomiólisis (0,2%) en pacientes con no grave27.
Manifestaciones específicas
Convulsiones
Las convulsiones no son una manifestación común en COVID-19. En estos pacientes se han descrito las convulsiones con dos variantes: estado epiléptico convulsivo y convulsiones aisladas7,28. Sin embargo, la convulsión no es una característica común del coronavirus y se debe investigar otras causas entre las cuales las alteraciones hidroelectrolíticas son la principal causa7.
Waters y colaboradores en una serie de casos retrospectiva analizaron 79 pacientes con movimiento anormales de los cuales el 6 pacientes el 8% mostraron actividad epileptiforme en el electroencefalograma, en este grupo de estudio la electroencefalografía mostró descargas epileptiformes intermitentes en la zona temporal izquierda29. En los pacientes que presentan convulsiones la mayoría de los reportes describen las características del líquido cefalorraquídeo como un patrón normal. Las neuroimágenes pueden o no mostrar alteraciones o cambios poscríticos/post convulsión en pacientes con infección por COVID-198,20.
Se han descrito descargas electroencefalográficas epileptiformes esporádicas en pacientes agudos de COVID-19. Las descargas epileptiformes se localizaron predominantemente en los lóbulos frontales21. Estos pacientes nunca tuvieron un episodio convulsivo definido antes de la infección. La electroencefalografía se realizó a los pacientes porque tenían encefalopatía o había tenido algún episodio similar a una convulsión con el cual se valoró la actividad epileptiforme30.
Cefalea
La cefalea se ha reconocido como uno de los síntomas iniciales comunes de COVID-19. La incidencia de cefalea osciló entre 10% y 15% según algunos estudios28,31,32. El aumento del estrés mental, la ansiedad excesiva, generado por el hecho de estar cursando la enfermedad y/o la hospitalización además de factores como, sedentarismo, tabaquismo, son posibles razones de los primeros dolores de cabeza6. La migraña preexistente puede empeorar debido al estrés relacionado con COVID-1933,34. La cefalea primaria por tos y la cefalea de tipo tensional también se pueden exacerbar por la infección28. La cefalea de inicio temprano responde bien al acetaminofén y los analgésicos comunes. Las cefaleas que aparecen entre el séptimo y el décimo día de la enfermedad pueden estar relacionados con la tormenta de citocinas y la neuroinflamación está relacionada con la liberación de interleucina 8, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 6. Este tipo de cefalea podría responder de manera adecuada a la corticoterapia para bloquear dicha respuesta18,34.
Pérdida del olfato (anosmia) y el gusto (ageusia)
La pérdida total o parcial de la sensación olfativa (anosmia) y del gusto (ageusia) son manifestaciones neurológicas frecuentes en pacientes infectados con COVID-19. Sin embargo, los casos se pueden acompañar de una sola manifestación o de las dos al momento de la evaluación. Además se debe mencionar que la evaluación gustativa y olfatoria generalmente no es valorada, lo cual podría subestimar la incidencia de dichas manifestaciones26,35. La anosmia y la ageusia son comunes incluso en casos leves a moderados, Mao y colaboradores analizaron las manifestaciones neurológica de 214 pacientes con infección de SARS CoV2 de los cuales el 5,6% presentaron ageusia y el 5,1% anosmia23. La anosmia en muchos pacientes fue la primera manifestación de COVID-19. Diversos estudios notificaron que la anosmia y la ageusia eran más frecuentes en esta infección que en la influenza6.
Se ha propuesto que el virus SARS-CoV-2 podría utilizar los receptores 2 de la enzima convertidora de angiotensina, presentes en el epitelio olfatorio, para ingresar a las células neuronales y luego, a través del nervio olfatorio, se disemina al bulbo olfatorio causando esta sintomatología36-38. La duración de estas alteraciones sensoriales es variable, generalmente se ha visto una recuperación espontánea y en algunos casos persistente en los cuales los esteroides podrían ayudar a su recuperación, sin embargo por la falta de evidencia no se recomienda en la actualidad36,39.
Encefalopatía y delirio por coronavirus
La encefalopatía se informa comúnmente en la infección por SARS-CoV-2 y su etiología es por varios factores: dificultad respiratoria hipóxica, alteraciones tóxico-metabólicas, efectos de la medicación principalmente corticoides utilizados ampliamente en el tratamiento, sepsis con falla multiorgánica e hipoperfusión cerebral, convulsiones, estado postictal5,6,32. Además de los factores mencionados los pacientes presentan encefalopatía asociada con hiperinflamación sistémica provocada principalmente por una respuesta inmune innata aberrantemente excesiva28. La misma se caracteriza por disfunción cerebral global con un nivel reducido de alerta y conciencia, a menudo en asociación con hiperactividad, delirio y agitación o, alternativamente, retraso psicomotor severo con abulia y estado similar a catatonia7,21. A veces progresa rápidamente a un estado de coma persistente11. Esta alteración no puede ser completamente explicable por convulsiones en curso o estado postictal prolongado, anomalías metabólicas o efectos de la medicación15. Suele ser más intenso, tiene más características neuropsiquiátricas evidentes (por ejemplo, delirios, agitación, cambios de humor e irritabilidad) y, generalmente, responde menos a los antipsicóticos tradicionales, en comparación con el espectro común de encefalopatías en críticos40.
Enfermedades cerebrovasculares e infecciones por SARS-CoV-2
La enfermedad cerebrovascular, tanto en sus dos formas isquémica y hemorrágica, son manifestaciones relacionadas al coronavirus. Los pacientes con mayor susceptibilidad a estas complicaciones, son aquellos con enfermedades crónicas o comorbilidades como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y las enfermedades cardiovasculares compartiendo estos factores de riesgo con COVID-1935. Hay una fuerte evidencia que la gravedad de la infección por está directamente relacionada con la presencia de comorbilidades cardiovasculares y así una mayor probabilidad de tener algún tipo de complicación encefálica28.
Los pacientes con riesgo cardiovascular desarrollan con frecuencia un accidente cerebrovascular. El mecanismo del daño vascular en estos pacientes fue la enfermedad de los vasos. Esta se da por diferentes mecanismos, de los cuales la vasoconstricción producida por la infección es el principal factor, el mismo que descompensa las probables enfermedades concomitantes de estos pacientes. A su vez, los fenómenos inflamatorios y la elevación de factores protrombóticos tales como fibrinógeno, dímero D, IL 6, anticuerpos antifosfolípido, factor de necrosis tumoral podrían tener un papel primordial en la formación de trombos y el desarrollo de infartos cerebrales oclusivos41. La endotelitis causada por COVID-19, que afecta a las arterias de la circulación cerebral, podría ser responsable de las manifestaciones neurológicas y el daño cerebrovascular tanto hemorrágico como trombótico según estudios anatomopatológicos42. Varios estudios observacionales demostraron que en pacientes con COVID-19, 5% desarrolló un accidente cerebrovascular isquémico agudo, 0,5% hemorragia cerebral y 0,5% de trombosis venosa cerebral20,32. La incidencia fue mayor en pacientes añosos con enfermedades cardiovasculares32.
Esclerosis múltiple y COVID-19
Alonso R y colaboradores en su estudio descriptivo en pacientes con esclerosis múltiple y neuromielitis óptica describieron las características clínicas de 145 pacientes con COVID-19, de los cuales 15,8% necesitaron hospitalización, 6,2% tuvieron insuficiencia respiratoria grave que fueron admitidos en la unidad de terapia intensiva, y 3,4% fallecieron por COVID-1943.
En el tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple se detectaron antígenos de coronavirus. El ARN viral estaba presente en un gran número de muestras 48% (44 de 90), en ambos núcleos vagales y los sitios circundantes, incluido el centro de control respiratorio, lo que puede provocar más disfunción respiratoria que agrava aún más el daño causado por infección primaria en los pulmones por el coronavirus7,21. Además, el uso de fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores en pacientes con esclerosis múltiple pueden tener un rol importante en la gravedad de cómo se presente dicha infección44,45.
Encefalitis por coronavirus
El virus SARS-CoV-2 tiene el potencial de ingresar al cerebro y se han informado casos de encefalitis, encefalopatía o meningitis asociadas46. El aislamiento del virus en el líquido cefalorraquídeo no es común y estas afecciones se diagnostican a través de la sintomatología clínica y al descartar otras causas precipitantes1. Las neuroimágenes, en pacientes con encefalitis por SARS-CoV-2 generalmente no muestran alteraciones2. La resonancia magnética es la neuroimagen con mayor sensibilidad y especificidad para detectar alteraciones a nivel del sistema nervioso central que con mayor frecuencia se encuentran a nivel del sistema límbico20,21.
La hipótesis para la invasión del encéfalo se ha relacionado con el virus SARS-CoV-2 puede difundir desde la mucosa nasal hasta el bulbo olfatorio y luego se extendiera a la corteza piriforme.
En un porcentaje elevado de los pacientes con encefalitis, la tomografía computarizada de tórax demostró la apariencia de vidrio esmerilado de los pulmones indicando que la afectación pulmonar es común en pacientes con encefalitis32. Estudios han reportado casos de encefalomielitis diseminada aguda y encefalopatía necrotizante hemorrágica aguda inmunomediada7. En el caso de encefalopatía necrotizante hemorrágica, se observaron lesiones hemorrágicas en el tálamo8.
Síndrome de Guillain Barré
La infección por COVID-19 se asociado con síndrome de Guillain Barré una complicación posinfecciosa, secundaria a una respuesta inmune desregulada con daño e inflamación al sistema nervioso periférico47,48. El síndrome de Guillain Barré es una polineuropatía que se ha descrito posterior a varias infecciones generalmente respiraciones y del tracto gastrointestinal desencadenadas por virus o bacterias, de los cuales existen reportes que el COVID-19 puede generar dicho síndrome49,50. En una serie de casos de 73 pacientes con diagnóstico de síndrome de Guillain Barré, posterior a infección por COVID-19, 72 pacientes fueron sintomáticos, los principales síntomas fueron la tos con 72,2% y la fiebre con 73,6%, y dos casos fueron asintomáticos51. Las manifestaciones de polineuropatía del sistema nervioso periférico desarrollaron en una media de 14 días posterior a la infección por COVID-19, estas fueron paraparesia o tetraparesia, arreflexia, con debilidad ascendente, las manifestaciones de falla respiratoria con alteraciones disautonómicas fueron menores51. El estudio del líquido cefalorraquídeo generalmente demuestra proteinorraquia sin pleocitosis conocido como disociación albumino citológica49,50,52. Las alteraciones electroneuronales demuestran retraso característico de la latencia motora distal y la latencia de la onda F con disminución de la velocidad de conducción que son compatibles con neuropatía axonal motora aguda desmielinizante52. El tratamiento realizado es a través de inmunoglobulina, Abu-Rumeileh y colaboradores describieron a 72 pacientes con diagnóstico de síndrome de Guillain Barré por COVID-19 de los cuales 70 pacientes recibieron inmunoglobulina intravenosa, de los cuales el 72,1% tuvo una adecuada respuesta con remisión parcial o completa, las terapias de segunda línea fueron recambio plasmático para los casos que no mejoraron 11,8%51.
Mielitis
La afectación de la médula espinal es infrecuente35. Algunos estudios describieron la mielitis aguda en pacientes mayores a 65 años por lo que es un trastorno poco frecuente, reportado como casos aislados1,35. Un paciente desarrolló paraplejía flácida aguda con nivel sensitivo espinal en T10 e incontinencia urinaria. El caso fue tratado con inmunoglobulina intravenosa y corticoide y respondió bien al tratamiento52,53. La tormenta de citocinas y los cambios inflamatorios exagerados tal vez provocaron una mielitis transversa aguda12.
DISCUSIÓN
Los síntomas neurológicos asociados a son comunes en la presentación aguda de la enfermedad y se han clasificado en manifestaciones relacionadas con el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. Es primordial conocer las manifestaciones neurológicas para una adecuada valoración del paciente, además los síntomas y los signos pueden ir desde leves y moderados hasta severos, con consecuencias fatales y discapacidad55.
Las manifestaciones neurológicas inespecíficas forman parte de la sintomatología inicial de la infección aguda, tales como cefalea y mialgias. En los pacientes que presentaban mialgias, en la analítica de sangre se evidencia valores elevados de creatinfosfoquinasa (CPK), indicando daño muscular leve hasta grave como rabdomiólisis56.
Entre las manifestaciones neurológicas específicas relacionadas con COVID-19, la cefalea de tipo tensional se presentó con mayor frecuencia en los diferentes estudios, caracterizado por el inicio temprano de los síntomas y una buena respuesta a acetaminofén39. Las convulsiones se han descrito en pacientes críticamente enfermos. Aunque no es una manifestación común del coronavirus, se debe filiar otras etiologías como el desequilibrio hidroelectrolítico. Sin embargo, se han descrito descargas electroencefalográficas epileptiformes esporádicas en pacientes agudos de COVID-19, localizadas predominantemente en los lóbulos frontales. El tratamiento utilizado fue levetiracetam con una adecuada respuesta, sin embargo hay que tener presente la utilidad de fármacos anticonvulsivos de amplio espectro como el ácido valproico, fenitoína, carbamazepina que generalmente su uso esta algo limitado por las interacciones farmacológicas que podría generarse con los tratamientos para COVID-1948-50.
La encefalopatía por infección de SARS-COV-2 se debe a varios factores, tales como hipoxia, inducida por corticoides, falla multiorgánica e hiperinflamación sistémica. Estos pacientes presentan delirio hipoactivo como delirio hiperactivo (agitación, cambios de humor e irritabilidad), que no tienen una adecuada respuesta a los antipsicóticos57-60.
La enfermedad cerebro vascular isquémica y hemorrágica comparte factores de riesgo similares con la infección grave por coronavirus (hipertensión arterial, síndrome metabólico, dislipidemia, sedentarismo). El mecanismo del daño vascular es la intensa inflamación a nivel del endotelio arterial, generando signos de endotelitis a nivel del sistema nervioso central produciendo dichas manifestaciones20,32. La incidencia de enfermedad cerebrovascular fue mayor en pacientes con enfermedades cardiovasculares32.
Los pacientes con manifestaciones neurológicas sugerentes de esclerosis múltiple que presentaron COVID-19 son pacientes con tratamiento inmunosupresor el mismo que puede generar susceptibilidad a que dichos pacientes presenten un cuadro más severo con ingresos a terapia intensiva. Además, se ha propuesto que la neuro invasión por el virus al centro de control respiratorio agrava aún más el daño causado por infección primaria en los pulmones7,21.
La encefalitis, encefalopatía o meningitis asociadas al SARS-CoV-2 no es común. Las neuroimágenes son fundamentales en el diagnóstico, en especial la resonancia magnética, sobre todo si se encuentran alteraciones a nivel del sistema límbico y encefalopatía necrotizante hemorrágica aguda en el tálamo. Otra alteración eventuales es la hiperintensidad a nivel de los lóbulos temporales que podrían estar relacionadas con enfermedades inflamatorias inmunomediadas8,52,53. La afectación de la médula espinal es infrecuente.
El síndrome de Guillain Barré una complicación posinfecciosa, secundaria a una respuesta inmune desregulada a la inflamación del sistema nervioso periférico por infección COVID-19, esta manifestación que afecta a la vaina de mielina de los nervios periféricos tiene una característica inflamatoria inmunomediada que se desarrolla a los 14 días después de la infección61-63.
Se manifiesta por paraparesia o tetraparesia, arreflexia, con debilidad ascendente, en el estudio de LCR se observa, disociación albumino citológica64-66. El tratamiento de elección es la inmunoglobulina intravenosa, y el recambio plasmático como segunda línea51,67.
CONCLUSION
Es una patología en la que su principal característica es la sintomatología pulmonar. Sin embargo, con los diferentes estudios se evidencia no solo afectación pulmonar sino sistémica especialmente a nivel neurológico. Se describen manifestaciones neurológicas específicas las cuales son menos frecuentes, pero tienen un carácter más grave, en contraste con las manifestaciones neurológicas inespecíficas que son más frecuentes, pero no ponen en riesgo la vida del paciente. Tal sintomatología es crucial para el internista al momento de abordar a un paciente con pues debe tener presente dichas manifestaciones en la atención médica oportuna.