Las infecciones de las vías urinarias (IVU) como tema en simposios o conferencias o simplemente resúmenes en congresos o reuniones de sociedades científicas en el país, son sólo presentados esporádicamente, lo que resulta difícil de comprender dada la trascendencia de las IVU como motivo de consulta clínica de pacientes en la medicina asistencial. Su importancia también se debe a la elevada frecuencia clínica, así como por el impacto económico que genera y su incidencia en la salud pública del país ¹. La IVU constituye la infección bacteriana más común en las mujeres de todas las edades ².

Las publicaciones en el país, en forma de artículos originales, tampoco son numerosas. Nuestro grupo de trabajo se ha interesado en el tema y logró publicar recientemente artículos sobre las IVU tanto en revistas nacionales como internacionales, motivado en parte por la importancia de la patología pero también con el fin de complementar las informaciones que otros colegas de diferentes instituciones han proporcionado sobre las IVU a través de sus presentaciones en eventos científicos y con las publicaciones en revistas indexadas ^3-5.

La cistitis implica habitualmente el uso de antibióticos, con la eventual consecuencia de generación de bacterias resistentes a dichos fármacos. Los gérmenes resistentes a varios antibióticos de uso corriente se encuentran en aumento en los últimos tiempos ⁶.

El concepto de la elevada frecuencia de las IVU tanto en la comunidad como en el medio hospitalario es muy importante, porque obviamente genera el uso indiscriminado de antibióticos. Estos medicamentos son esencialmente diferentes a todas las otras drogas disponibles para la terapéutica, ya que afectan no solamente al paciente que lo utiliza, sino a la comunidad entera, a través de la selección de resistencia a su acción. Por lo tanto, su uso se encuentra en la intersección de la salud personal con la salud pública ⁷. Además, la aparición creciente de resistencia a los antibióticos representa un desafío transcendente para toda la medicina actual y la del futuro ⁸.

Las características de la droga ideal para el tratamiento de las cistitis no complicadas son ⁹:

Actividad in vitro ante los uropatógenos prevalentes

Porcentaje de resistencia mínima

Posibilidad de superar la resistencia a otras moléculas

Perfil óptimo famacocinético y farmacodinámico

Buena tolerancia y eficacia clínica documentada

A pesar de que los antibióticos utilizados en las cistitis en mayor o menor medida cumplen con estas características, la emergencia de bacterias resistentes a dichos fármacos ha motivado la publicación de alertas epidemiológicas por instituciones internacionales ¹⁰. En nuestro país también se han publicado datos importantes sobre el hallazgo de factores de resistencia específica de los gérmenes y las causas que lo producen. Estos hechos confirman la importancia de realizar controles sistemáticos y seguimiento adecuado de los gérmenes enteropatógenos que producen cistitis u otros tipos de IVU en nuestro medio ^11-15.

Además de estos hechos, debemos también tener presente que se han realizado múltiples estudios epidemiológicos que demuestran que el parto por cesárea y la exposición a antibióticos en el embarazo o durante la primera infancia se asocian con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades inmunes y metabólicas (incluida la obesidad, diabetes tipo 1, asma y alergias, y enfermedad inflamatoria del intestino) ¹⁶. Estos hechos abogan por la noción de que el uso de antibióticos produce un impacto en el individuo que lo utiliza, en otras personas y, finalmente, en la sociedad toda.

Entendemos como cistitis aguda no complicada a las infecciones que se encuentran limitadas a la vejiga, en la mujer, en ausencia de historia sugestiva de anormalidades estructurales o funcionales del tracto urinario y de embarazo.

Para la cistitis aguda no complicada, al considerar la antibióticoterapia, la elección de un agente antimicrobiano debe individualizarse en función a los antecedentes de alergia medicamentosa y la historia clínica del paciente, los patrones de práctica local, la prevalencia de resistencia en la comunidad local si la misma es conocida y se disponen de datos actualizados. También se debe tener en cuenta la disponibilidad, el costo y el umbral de fracaso del paciente y del proveedor, así como también la presencia o no de embarazo y la función renal del paciente ¹⁷.

Si un agente antimicrobiano de primera línea no es una buena opción sobre la base de uno o más de estos factores, las fluoroquinolonas o betalactámicos son alternativas razonables, aunque es preferible minimizar su uso debido a las preocupaciones sobre los efectos adversos ecológicos de estos antibióticos y, con respecto a los betalactámicos, las consideraciones sobre la eficacia de los mismos.

Desafortunadamente, las encuestas de los Estados Unidos muestran que las fluoroquinolonas son los antimicrobianos más utilizados para la infección del tracto urinario en el ámbito ambulatorio. Pero debemos mencionar y tener en cuenta para el uso de las fluoroquinolonas en la cistitis aguda no complicada de la mujer, el cuestionamiento que tuvo recientemente el mencionando fármaco en el sentido que sus potenciales efectos adversos sobrepasan los beneficios derivados de su uso ^18,19.

Dada la creciente resistencia antimicrobiana y la naturaleza benigna de la cistitis aguda, las estrategias de manejo no antimicrobiano son de interés creciente (p. ej., fármacos antiinflamatorios o tratamiento diferido, aunque ninguno de los cuales es de uso clínico común) ^20-22.

Las nuevas pautas de tratamiento para la cistitis aguda de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América recomiendan considerar los efectos adversos ecológicos de un agente antimicrobiano (selección de organismos resistentes a los antimicrobianos) junto con la eficacia para la selección de la terapia antimicrobiana a utilizar en un caso dado ²³. Por el contrario, en la pielonefritis aguda la efectividad de la terapia antimicrobiana predomina sobre los efectos ecológicos potenciales por lo que debe iniciarse de inmediato ²⁴.

La eficacia de la administración de un medicamento en los casos de pielonefritis aguda depende de que se logren concentraciones adecuadas en el sitio de la infección (tejido renal, sangre o ambos, no solo la orina), el fármaco debe ser predeciblemente activo contra el organismo infectante, debe tener eficacia clínica comprobada para la pielonefritis aguda y no debe estar contraindicado por alergias o interacciones medicamentosas. La nitrofurantoína y la fosfomicina oral alcanzan concentraciones adecuadas solo en la orina, por lo que deben evitarse en los casos de pielonefritis aguda. Por el contrario, las fluoroquinolonas y el trimetoprim-sulfametoxazol, si son activos contra el patógeno, resultan ser altamente eficaces. Estos agentes alcanzan altas concentraciones en la orina y en el tejido renal, tienen un perfil aceptable de efectos secundarios y se han desempeñado de manera excelente (porcentaje de éxito ≥90%) en ensayos clínicos ²⁵.

Con este estudio pretendemos identificar los antibióticos considerados de segunda línea disponibles en el país para el uso en las cistitis no complicadas de la mujer. Posteriormente nos proponemos presentar la prevalencia de resistencia a los antibióticos de segunda línea, de los gérmenes más frecuentemente encontrados en las IVU en el Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción (Paraguay).

Se realizó un estudio retrospectivo, observacional, de corte transversal de los urocultivos de mujeres adultas que acudieron a la consulta ambulatoria en el Hospital de Clínicas de la ciudad de San Lorenzo, Paraguay, y que presentaban el diagnóstico de IVU. Se incluyó el lapso comprendido entre enero de 2010 y febrero de 2017, exceptuando las muestras de la Escherichia coli del año 2016 por datos incompletos. Se obtuvieron 2548 muestras de orina, en ambos sexos, que fueron procesadas y analizadas en el Laboratorio de Microbiología del mencionado Hospital. Para el estudio de las resistencias a los antibióticos, fueron examinadas solo las muestras de pacientes del sexo femenino que contabilizaron 2236.

Fueron excluidas las muestras de pacientes menores de 18 años, los cultivos polimicrobianos o con recuentos de unidades formadoras de colonias (UFC) menores a 10⁵ UFC/mL.

Las orinas fueron cultivadas en agar sangre (Liofilchem, Italia) y agar eosina azul de metileno (Liofilchem, Italia), incubadas en aerobiosis a 35±2 °C por 24-48 horas, siguiendo el protocolo de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2002 ⁵.

Para el estudio de la sensibilidad in vitro se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de acuerdo con las recomendaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)⁵.

Para la a identificación de los antibióticos recurrimos a publicaciones recientes sobre el uso de antibióticos en pacientes del sexo femenino con cistitis aguda no complicada (tabla 1).

Para la identificación de gérmenes hemos recurrido a los datos del Laboratorio de Microbiología del Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción, sede San Lorenzo. Las técnicas disponibles en el Laboratorio Central la publicamos recientemente ⁵.

Se analizaron durante el periodo estudiado 2548 urocultivos, de los cuales 2236 correspondían a mujeres que presentaban síntomas de infecciones urinarias no complicadas.

En la tabla 2 se muestran los uropatógenos aislados en los urocultivos de las pacientes que acudieron a la consulta ambulatoria del Hospital de Clínicas. El germen más frecuentemente encontrado es Escherichia coli, seguido por Klebsiella pneumoniae. Sobre estos gérmenes, por su elevada frecuencia, haremos las disquisiciones sobre las resistencias a antibióticos considerados como de segunda línea para el tratamiento de la cistitis.

En la tabla 3 se muestra la resistencia de Escherichia coli a los antibióticos de segunda línea en pacientes de la consulta ambulatoria, del sexo femenino. El año 2016 no fue considerado para este gráfico. Cabe resaltar además que la resistencia a la cefuroxima en el año 2011 no fue testada, así como la resistencia a la ampicilina en el año 2015.

En la tabla 4 se muestra la resistencia de Klebsiella pneumoniae sp. a los antibióticos de segunda línea, en el sexo femenino. Cabe resaltar además que la resistencia a la ampicilina del 2015 al 2017 no fue testada, así como la resistencia a la cefuroxima en el 2011.

Se han dado progresos en la identificación de los factores responsables de la defensa del huésped contra las infecciones bacterianas en el organismo, como por ejemplo las sustancias producidas por las células intercaladas del túbulo contorneado distal, ya reconocidas como críticas para la homeostasia ácido-básica. Pero recientemente fue identificada la producción de la proteína bacteriostática lipocalina 2 por dichas células, y su presencia en la orina fue necesaria y suficiente para el control de la IVU a través del secuestro de hierro, incluso en las duras condiciones de acidificación de la orina ³³. Pero los mecanismos de defensa del organismo son insuficientes para lograr la curación de todos los casos de cistitis y otras infecciones, por lo que el médico necesita de los antibióticos para la erradicación de los gérmenes localizados en las vías urinarias.

Es indudable que el desarrollo de los antibióticos ha sido uno de los hitos más importantes en la Medicina, su uso ha salvado millones de vidas, pero la emergencia de resistencia a su acción representa un riesgo significativo para la salud humana. El aumento de la resistencia ha sido impulsado por variados factores, que incluyen la prescripción inadecuada, la venta irrestricta de los mismos, la utilización de los mismos fuera del sector de los cuidados de la salud y los factores intrínsecos genéticos de las bacterias ³⁴. Es posible que en nuestro país jueguen un rol significativo la automedicación y el acceso a los antibióticos sin control médico, tema que debe objetivarse en futuras investigaciones. Las cistitis constituyen un campo de frecuente utilización de antibióticos, dada la importante prevalencia de infecciones urinarias en la población general ¹⁷.

Escherichia coli fue la bacteria predominante en el lapso escogido de la muestra del Hospital de Clínicas acá presentada (61% de la muestra) en los urocultivos. Como era de esperar, en los urocultivos tomados solo en mujeres, las publicaciones de otros autores encuentran dicho germen en 75% a 95% de los casos de cistitis y pielonefritis no complicadas ¹⁷. Si bien los resultados de las muestras de orina que presentamos se dieron en pacientes no hospitalizados, no se puede descartar ni confirmar que los enfermos no hubiesen tenido una internación en el Hospital de Clínicas u otros hospitales o sanatorios del país en los meses previos a la obtención de la muestra y además fueron muestras de ambos sexos.

Presentamos datos sobre la resistencia a los antibióticos de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae identificados en pacientes del sexo femenino, por constituir los dos gérmenes identificados con mayor frecuencia en la muestra observada para este trabajo y, ante la presentación de estas pacientes en las consultas, nos obligarán a iniciar una terapéutica empírica antes de contar con el resultado final de un urocultivo con la sensibilidad correspondiente a los antibióticos.

Escherichia coli y resistencia a antibióticos de segunda línea.

En la tabla 3 Escherichia coli presenta una resistencia inferior al 20% en promedio para la cefuroxima, que se mantiene en el lapso observado (2010 - 2017). Esto constituye un mensaje interesante para la práctica médica en el momento de escoger un antibiótico para tratamiento inicial (empírico) de la cistitis aguda no complicada de la mujer.

La resistencia a la ampicilina-sulbactam de Escherichia coli ha mostrado una mejoría importante en cuanto a la disminución de la misma en los últimos años y así, de una resistencia elevada en los años iniciales de la observación, se acerca progresivamente en los años precedentes al 30% (en promedio 34%).

La resistencia de Escherichia coli a la ciprofloxacina presenta una tasa superior al 25% en los años de estudiados. Recordamos que este germen presenta una resistencia a la ciprofloxacina de alrededor del 30% en otras publicaciones ^32,35. Las quinolonas son un grupo de antimicrobianos que ha presentado un aumento progresivo de consumo ambulatorio a través de los años. Gracias a la farmacovigilancia se han detectado reacciones adversas graves que han obligado incluso a retirar del mercado varias fluoroquinolonas, como la grepafloxacina y la gatifloxacina. El grupo de las quinolonas es considerado seguro para los pacientes, pero el conocimiento del perfil de seguridad es necesario para que los profesionales estén en conocimiento de lo que es necesario reportar a las unidades de farmacovigilancia ^18,19,36.

Klebsiella pneumoniae y resistencia a antibióticos de segunda línea.

En la tabla 4 se muestra la resistencia de Klebsiella pneumoniae a los antibióticos de segunda línea. En los últimos dos años de observación, tanto al grupo de las cefalosporinas, de la ampicilina sulbactam y la ciprofloxacina se encontró una resistencia mayor al 30%.

Si bien ya esbozamos la presencia de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en las bacterias aisladas en el laboratorio, particularmente en referencia a Klebsiella pneumoniae no hacemos un comentario extendido sobre este tema en la presente publicación, pero volveremos sobre el mismo en el futuro inmediato ³.

La importancia de la resistencia a los antibióticos se refleja en el nuevo Sistema Mundial de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), denominado GLASS por sus siglas en inglés (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System). El mismo ha revelado la presencia generalizada de resistencia a los antibióticos en muestras de 500.000 personas de 22 países en las que se sospechaban infecciones bacterianas ³⁷.

Las bacterias resistentes más frecuentes eranEscherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, seguidas de Salmonella spp. El Sistema no incluye datos sobre las resistencias deMycobacterium tuberculosis³⁷.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EEUU, FDA, exige cambios de etiquetado de seguridad para las fluoroquinolonas de manera a reforzar las advertencias sobre los riesgos de los efectos secundarios sobre la salud mental y las alteraciones de la glucemia ¹⁹.

El uso de antibióticos tiene conocidas consecuencias sobre el microbioma intestinal y, a diferencia de otros fármacos, tiene efectos no solo en las personas que las utilizan, sino también en toda la comunidad, a través de la selección de resistencia de los gérmenes a su acción ¹⁶. Los antibióticos producen efectos sociales y ecológicos que no se producen con otros fármacos, por lo que necesitamos nuevas técnicas y reglamentaciones para su utilización clínica ³⁸.

Límites del estudio.

No disponemos de datos clínicos de los pacientes para poder establecer una correlación clínico-laboratorial, entre la situación clínica de los enfermos y los resultados de los urocultivos. Por ejemplo, no tenemos certeza de que los pacientes no hayan tenido contacto con un medio hospitalario en los últimos meses antes de presentar una cistitis aguda y tomarse el urocultivo. Además, en el periodo 2016 - 2017 hubo una disminución de la realización de estudios bacteriológicos a pacientes que acudían a la consulta ambulatoria, por lo que la muestra en ese periodo es menor comparada con años anteriores.

Aspectos éticos

Los urocultivos fueron solicitados en el marco de la asistencia clínica de los pacientes, no de un protocolo de investigación. Hemos guardado estrictamente la confidencialidad de los datos presentados, por lo que no resulta posible la identificación de los pacientes a partir los resultados publicados por el Laboratorio en la presente publicación.

Los datos que presentamos muestran una importante resistencia de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae aislados en los urocultivos a los antibióticos identificados como de segunda línea para el tratamiento de las cistitis no complicadas de las mujeres. Estos antibióticos deben ser usados con criterios adecuados y como no existen datos que favorezcan netamente a alguno de ellos, debe otorgársele un gran peso a los resultados de los urocultivos para su utilización precisa.