INTRODUCCIÓN

A finales de diciembre de 2019, una enfermedad respiratoria aguda causada por un coronavirus beta previamente desconocido, surgió en la ciudad de Wuhan, China ^1,2. El 30 de enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció esta pandemia como una emergencia de salud pública de importancia internacional ^3,4. Con fecha de 21 de julio de 2021, el virus SARS-CoV-2 ha logrado infectar a 190.860.860 personas y 4.101.414 personas han fallecido por COVID-19 ⁵. En Paraguay, a la misma fecha, se han reportado 446.267 casos de COVID-19 confirmados y 14.394 fallecidos ⁶.

El SARS-CoV-2 se puede transmitir a través de gotitas respiratorias y aerosoles producidos como resultado de la respiración, además la saliva también posee una gran carga vírica. Esto aumenta el riesgo de contagio de COVID-19 por el personal dental en su entorno laboral ^7,8. Debido a esto, surgió entre las medidas para controlar el riesgo de infecciones cruzadas durante la práctica odontológica, el uso de enjuague bucal que contenga agentes oxidantes como Peróxido de Hidrógeno (H₂O₂), Povidona Yodada (PY) o Cloruro de Cetilpiridinio (CPC) ^9,10. Mientras que los enjuagues de Gluconato de Clorhexidina (CHX) no han demostrado efectividad viricida contra el SARS-CoV-2 en estudios in vitro^11,12.

Se cree que el uso de algunos enjuagues podría disminuir la carga viral de la salival y orofaríngea en pacientes COVID-19 positivos ^13,14. Esto reduciría el riesgo de contagio del personal de salud. No obstante, hay poca información al respecto y las revisiones existentes se basan únicamente en estudios in vitro, lo cual no representa un escenario clínico ¹⁵. Debido a esto, es necesario realizar una revisión de los estudios clínicos disponibles acerca del uso de colutorios para así conocer su efectividad real.

El objetivo de este estudio es conocer la efectividad de los distintos colutorios orales, en la disminución de la carga viral salival en pacientes adultos COVID-19 positivos.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión sistemática de la literatura siguiendo la pauta PRISMA ¹⁶.

La pregunta de investigación formulada fue “En pacientes COVID-19 positivos ¿Es efectivo el uso de colutorios para reducir la carga viral salival, en comparación a cuando no se utilizan?”.

Previo a la búsqueda, los revisores se sometieron a una calibración respecto al uso de los buscadores y la terminología referente al tema de investigación. Para recolectar la información, dos revisores (D.S., J.S.) realizaron búsquedas de manera independiente en las bases de datos MEDLINE, EBSCOhost y SciELO (Tabla 1).

Los criterios de inclusión fueron estudios clínicos en inglés sobre el uso de colutorios previo a la atención de pacientes COVID-19 positivos, publicados desde enero del 2020 hasta julio del 2021.

Se excluyeron estudios de otros tipos de coronavirus que no sean SARS-CoV-2. También se excluyeron artículos con temática no atingente al objetivo de este trabajo.

Ambos autores evaluaron los artículos encontrados de forma independiente y realizaron la selección basados en los criterios de elegibilidad, según lectura de título, resumen y de texto completo. Cuando no se tuvo acceso al artículo completo, se solicitó mediante correo electrónico al autor o coautor de correspondencia. Si no se obtuvo respuesta y el estudio no estuvo disponible para compra, éste fue descartado. Cualquier desacuerdo en la elegibilidad de algún artículo se resolvió mediante discusión y consenso.

Los autores extrajeron la información de forma independiente, basándose en las características de relevancia presentes en los estudios seleccionados.

Se definió como “colutorio” a una solución acuosa/viscosa usada para el tratamiento tópico de infecciones orofaríngeas. Este colutorio sería utilizado por medio de gárgaras por un tiempo determinado y luego escupido.

Se definió como “gárgaras” a la acción que consiste en mantener un líquido en la garganta sin tragarlo, poniendo la boca abierta hacia arriba y expulsando el aire lentamente para que el líquido se mueva.

Se definió como “efectivo” a todo colutorio que disminuya la carga viral salival a una cantidad considerada difícil para el contagio. Actualmente la carga viral se puede medir mediante el umbral de los ciclos de amplificación o copias del virus en mL en medios de cultivo.

El umbral de ciclo (CT) hace referencia al número de ciclos en un ensayo de reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) necesarios para amplificar el ARN viral y así alcanzar un nivel detectable de sus genes específicos. Los genes específicos del SARS-CoV-2 son E, RdRP y N. El gen E codifica una de las proteínas de la envoltura del virus, N codifica la proteína de la nucleocápside o armazón proteico del virus y por último, RdRP codifica la enzima que copia el ARN del virus, llamada transcriptasa dependiente de ARN ¹⁷.

Un colutorio efectivo debe aumentar el CT a 35 o más ciclos, pues se estima que, si no se detecta una señal positiva después de 37 a 40 ciclos, la prueba es negativa ¹⁸.

También se consideraron efectivos aquellos colutorios que disminuían el número de copias de virus en cultivo a menos de 1 x 10³ copias/mL, pues con valores menores se considera bajo el riesgo de contagio ¹⁹.

Para evaluar el riesgo de sesgo y calidad metodológica de los artículos se utilizó la pauta QUADAS “Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies” para estudios clínicos ²⁰. Ésta incluye 14 preguntas con respuestas: "Si" o "No", de acuerdo a la presencia del parámetro; "No claro", si no está declarado; y, "No aplica", en caso de no ser atingente al estudio, sin ser considerado en el puntaje final.

DESARROLLO Y DISCUSIÓN

Posterior a la etapa de identificación y tras la eliminación de duplicados, 75 artículos se analizaron aplicando los criterios de elegibilidad preestablecidos. 38 artículos se descartaron por idioma y lectura de título, 22 por lectura de resumen y 12 por lectura de texto completo. Finalmente, 5 artículos fueron incluidos en la revisión sistemática (Figura 1).

Figura 1 Diagrama de flujo de selección de artículos. 

Se eligieron estos artículos porque fueron los únicos estudios clínicos encontrados en las bases de datos seleccionadas, respecto a la efectividad de colutorios en la reducción del riesgo de contagio de COVID-19, a la fecha de Julio del 2021.

A pesar de que los estudios clínicos resultaron con una metodología aceptable, el estudio de Martínez et al. ²¹ presentó limitaciones en relación con los criterios de selección y las pérdidas o retiradas del estudio. Los estudios de Martínez et al. y Gottsauner et al. ²² no informaron los resultados no concluyentes (Tabla 2).

El tamaño muestral, los colutorios y su forma de empleo en cada estudio, se encuentran en la Tabla 3.

El estudio de Martínez et al. seleccionó 4 pacientes COVID-19 positivos, 2 hombres de 74 y 73 años, y 2 mujeres de 43 y 54 años. Lo primero que se realizó fue un cultivo con muestras de saliva de todos los pacientes como muestras basales, después los pacientes realizaron un enjuague bucal con una solución de PY al 1%. Finalmente se tomaron 4 muestras seriadas de saliva, siendo la última a las 3 horas después del enjuague. Todas las muestras fueron analizadas por medio de RT-PCR. Se utilizó el CT para medir la carga viral de las muestras amplificadas, evaluando los genes E, RdRP y N del virus.

En las muestras salivales, la media basal del CT fue de 32.70 ciclos para el gen N; 32.36 ciclos para el gen RdRP y 28.98 ciclos para el gen E.

Posterior al enjuague, hubo una disminución significativa en la carga viral para el gen N, dando una media de CT de 36.06 ciclos después de 1 hora; 37.46 ciclos después de 2 horas y 36.62 ciclos después de 3 horas. Sin embargo, no hubo diferencias significativas para los genes RdRP y E, entre las medias basales y después del enjuague.

El estudio de Gottsauner et al. seleccionó a 12 pacientes, 6 hombres y 6 mujeres, diagnosticados con COVID-19, 3 a 5 días antes del estudio. Se pidió a los pacientes que hicieran gárgaras con 20 mL de NaCl al 0.9% durante 30 segundos para obtener una muestra salival de referencia para la prueba de RT-PCR. Inmediatamente después, los pacientes debían realizar un enjuague bucal con una solución de H₂O₂ al 1%. Treinta minutos después de este enjuague bucal, se adquirió otra muestra salival para la prueba de RT-PCR del SARS-CoV-2.

En 2 pacientes, no se pudo detectar ARN del SARS-CoV-2 en las muestras de referencia, por lo que fueron excluidos del estudio. Las muestras basales exhibieron una carga viral promedio de 4.9 x 10⁴ (+/- 1.5 x 10⁶) copias/mL de ARN del SARS-CoV-2.

El segundo análisis 30 minutos después del enjuague bucal con H₂O₂ al 1%, mostró una carga viral promedio de 2.2 x 10⁴ (+/- 4.0 x 10⁴) copias/mL de ARN del SARS-CoV-2. Estos resultados reflejan que no hubo diferencias significativas entre la carga viral basal y la carga viral 30 minutos después del enjuague bucal con H₂O₂ al 1% (p = 0.96).

El estudio de Yoon et al. ²³ incluyó 2 pacientes diagnosticados con COVID-19, 2 mujeres de 46 y 65 años, a los cuales se le tomaron muestras seriadas cada dos días desde el día 1 a 9 de hospitalización. En los días 3 y 6, los pacientes se enjuagaron con 15 mL de CHX 0.12% por 30 segundos. Además, se tomaron muestras salivales antes del enjuague como referencia, en la primera hora, a las 2 horas y 4 horas posteriores al enjuague bucal.

La presencia del SARS-CoV-2 se confirmaba con RT-PCR en tiempo real para el gen RdRP. La prueba era negativa si el umbral de ciclo (CT) supera los 35 ciclos. Los resultados fueron convertidos a copias/mL.

El día 1 de hospitalización, se detectó SARS-CoV-2 (muestras tomadas en nasofaringe, orofaringe, saliva, esputo y orina) en ambos pacientes.

La carga viral más alta fue en la nasofaringe (paciente 1 = 8.41 log₁₀ copias/mL; paciente 2 = 7.49 log₁₀ copias/mL), pero también fue notablemente alta en la orofaringe (paciente 1 = 6.65 log₁₀ copias/mL; paciente 2 = 5.99 log₁₀ copias/mL), saliva (paciente 1 = 6.63 log₁₀ copias/mL; paciente 2 = 7.10 log₁₀ copias/mL) y esputo (paciente 1 = 8.22 log₁₀ copias/mL; paciente 2 = 7.33 log₁₀ copias/mL). La carga viral disminuyó gradualmente en cada muestra seriada. Se detectó SARS-CoV-2 hasta el día 6 en la saliva de ambos pacientes.

La carga viral en la saliva disminuyó transitoriamente por 2 horas después de usar el enjuague bucal de CHX, pero volvió a aumentar de 2 a 4 horas después del enjuague bucal.

El estudio de Seneviratne et al. ²⁴ evaluó la eficacia de 3 enjuagues bucales. Para esto reclutó a un total de 16 pacientes COVID-19 positivos, los cuales fueron asignados aleatoriamente a cuatro grupos de colutorios distintos, los cuales eran soluciones de PY (n = 4), CHX (n = 6), CPC (n = 4) y agua como grupo control (n = 2).

Antes de la recolección de saliva, se les pidió a los pacientes que se abstuvieran de comer, beber o realizar procedimientos de higiene bucal durante al menos 30 minutos. Al pasar este tiempo, se recolectaron 3 mL de saliva mediante la técnica de salivación pasiva como muestra basal para todos los inscritos. Inmediatamente después, se pidió a los pacientes que se enjuagaran la boca con el colutorio asignado. Se recolectaron nuevamente 3 mL de saliva a todos los sujetos a los 5 minutos, 3 horas y 6 horas después del uso de los colutorios.

Las muestras de saliva recolectadas fueron transportadas inmediatamente al laboratorio, donde se realizaron las pruebas diagnóstico de rutina para COVID-19, utilizando un ensayo validado de RT-PCR del SARS-CoV-2. Finalmente se utilizó el CT para medir la carga viral de las muestras amplificadas, evaluando sólo el gen E del virus.

Un aumento estadísticamente significativo se observó en el valor de CT a los 5 minutos y 6 horas después del enjuague con CPC en comparación con el grupo de agua (p < 0.05). Sin embargo, los cambios en los valores de CT a las 3 horas en el grupo CPC, no alcanzaron a tener significación estadística (p = 0.20). De manera similar, el grupo PY mostró cambios en los valores de CT a los 5 minutos y 3 horas después del enjuague, en comparación con el grupo de agua, pero solo hubo significancia estadística a las 6 horas del enjuague (p < 0.01). El grupo CHX no mostró mayores cambios a los 5 minutos después del enjuague, pero sí a las 3 horas.

En el estudio de Elzein et al. ²⁵, se evaluó la efectividad de 2 enjuagues bucales. Se reclutaron en total 61 participantes COVID-19 positivos, los cuales fueron divididos en 3 grupos de forma aleatoria. El grupo A era el grupo control al que se le daba agua destilada como enjuague (n = 9), el grupo B debía enjuagarse con CHX (n = 25) y el grupo C con PY (n = 27). Se realizaron toma de muestras salivales antes del enjuague, está hizo en la mañana con los pacientes en ayuno y antes del cepillado dental. La siguiente toma de muestras se realizó 5 minutos después de los enjuagues.

Las muestras de saliva recolectadas fueron analizadas en laboratorio, utilizando un ensayo validado de RT-PCR del SARS-CoV-2. Finalmente se utilizó el CT para medir la carga viral de las muestras amplificadas. A diferencia de los estudios anteriores, los autores de este trabajo decidieron analizar una región del gen RNasa P como control interno endógeno para el análisis de muestras biológicas, mientras que el gen objetivo fue el RdRP.

Posterior al enjuague, hubo una disminución significativa en la carga viral en los grupos CHX y PY a diferencia del grupo control que no tuvo mayores diferencias antes y después del enjuague. Pese a los buenos resultados obtenidos, ningún colutorio superó el valor CT de 35.

La alta heterogeneidad metodológica encontrada entre los estudios dificulta la comparación de los resultados encontrados. Estudios como los de Martínez et al. Seneviratne et al. y Elzein et al. utilizaron el CT para medir la carga viral, no obstante, sólo Martínez et al. midió los 3 genes del virus, mientras que Elzein et al. sólo midió el gen RdRP y Seneviratne et al. el gen N, lo que imposibilita comparar los resultados de estos últimos. Además, los resultados en el estudio de Seneviratne et al. no aparecen tabulados, sólo graficados en un diagrama de caja y bigotes, por lo que es imposible extraer los resultados numéricos de cada prueba realizada. Yoon et al. expresó sus resultados en CT y copias/mL, pero sólo midió el gen RdRP.

Debido a lo mencionado anteriormente, sólo se pudieron tabular los resultados de 3 estudios que fueron recopilados en la Tabla 4. No se pudo incluir en la tabla el estudio de Gottsauner et al., porque sus resultados sólo están expresados en copias/mL, lo cual dificulta su comparación directa. Sin embargo, los enjuagues bucales que tuvieron una mayor efectividad en reducir la carga viral salival fueron la CHX y la PY.

La CHX es un antiséptico de amplio espectro que actúa contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, aerobias, anaerobias facultativas y hongos, aumentando la permeabilidad de la pared celular y causando su lisis. Es usado comúnmente en odontología para reducir la placa bacteriana y para tratar la enfermedad periodontal ^26,27. Pese a que estudios in vitro concluyen que utilizar CHX no sería efectivo en la eliminación del SARS-CoV-2^28-30. Los estudios de Seneviratne et al., Yoon et al. y Elzein et al. sugieren que su uso podría ser beneficioso para controlar la transmisión del COVID-19.

El CPC es un compuesto de amonio cuaternario seguro para el uso en humanos ^31,32. El CPC al 0.05% ha sido utilizado para reducir la placa dental y gingivitis como alternativa en pacientes que desarrollan irritación de las mucosas y manchas relacionadas con CHX ³³. El efecto antiviral del CPC se ha demostrado en pacientes con influenza, reduciendo significativamente la duración y severidad de la tos y el dolor de garganta ^32,34. La hipótesis de una posible acción sobre el SARS-CoV-2 se basa en su mecanismo de acción lisosomotrópico y capacidad para destruir las cápsides virales ^35,36. Estos hallazgos indican que el CPC podría ser eficaz contra otros virus envueltos como los coronavirus.

La PY es un complejo de yodo soluble en agua que se ha utilizado ampliamente como antiséptico cutáneo prequirúrgico y enjuague bucal ^37,38. Se utiliza habitualmente en una concentración del 1% para la mucositis, profilaxis de infecciones orofaríngeas y prevención de la neumonía asociada al ventilador ³⁹. Su acción antimicrobiana ocurre después de que el yodo libre se disocia de la polivinilpirrolidona y penetra rápidamente en los microbios para romper las proteínas y oxidar las estructuras del ácido nucleico, causando la muerte microbiana ^40,41. Estudios previos han demostrado que la PY tiene una mayor actividad viricida que otros agentes antisépticos comúnmente usados, incluyendo CHX y cloruro de benzalconio ⁴². Es segura, reportando una prevalencia de 0.4% de casos de alergia ⁴³, no produce decoloración de dientes o lengua ni alteraciones del gusto ⁴⁴ y, a diferencia de los productos a base de alcohol, puede ser utilizada en la electrocauterización ⁴⁵. Su efectividad ha sido bien demostrada a través de muchos estudios in vitro contra múltiples virus, incluidos el SARS-CoV, MERS-Co-V y el virus de la influenza A (H1N1) ^38,42,46.

Un estudio in vitro descubrió que una solución de H₂O₂ al 3% inactivó eficazmente los adenovirus de tipo 3 y 6, el virus adenoasociado de tipo 4, los rinovirus 1A, 1B y el tipo 7, los mixovirus, la influenza A y B, el virus sincitial respiratorio, la cepa larga y la cepa de coronavirus 229E de 1 a 30 minutos; descubriendo que los coronavirus y los virus de la influenza eran los más sensibles ⁴⁷. Dado que el SARS-CoV-2 es vulnerable a la oxidación, se ha sugerido que el uso de enjuagues bucales con agentes oxidantes como H₂O₂ al 1% reducen la carga viral salival ^9,48.

Debido a la poca evidencia científica publicada respecto al uso de enjuagues bucales, una guía escocesa de sugerencias para mitigar procedimientos generadores de aerosoles no recomienda el uso de colutorios orales para reducir el riesgo de transmisión de SARS-CoV-2 previo a procedimientos dentales, pues el mero acto de realizar el enjuague provocaría una mayor dispersión del virus en caso de que el paciente lo porte ⁴⁹.

Dentro de los profesionales de salud, quienes se dedican al área dental son los que tienen mayor exposición al virus y, por ende, mayor riesgo de contagio ^50,51. La consulta dental tiene una duración aproximada de 30 a 45 minutos, por lo que el uso de un enjuague bucal preventivo podría ser útil para disminuir la carga viral durante ese lapso. No obstante, no hay evidencia sólida que demuestre la disminución efectiva de la carga viral durante la primera hora posterior al enjuague bucal.

CONCLUSIÓN

Las soluciones de PY y CHX demostraron disminuir la carga viral salival en los pacientes COVID-19 a los 5 minutos y 2 horas posteriores al enjuague. Pese a eso, debido a la falta de evidencia científica, se requiere mayor cantidad de estudios clínicos de buena calidad metodológica que utilicen un protocolo estandarizado para hacer posible su comparación; y también, aumentar el tamaño muestral y colutorios empleados para conocer la efectividad real de estos.