INTRODUCCIÓN

La identificación de factores de riesgo para la hospitalización de pacientes con COVID-19 estructurando modelos que contemplen variables sanitarias propias de cada región es necesaria ya que el impacto de la pandemia es errático en diferentes países.

Una cohorte de derivación (China) suministró datos que proporcionó modelos con mejor desempeño de predicción que el índice de severidad de neumonía (PSI), validando estos hallazgos en cohortes de China, Italia y Bélgica¹. Transcurrido más de un año de pandemia existe un consenso casi global sobre el riesgo que conllevan los adultos mayores y determinadas comorbilidades, sin embargo, ¿cuáles son las variables que quedan fuera de esta “ecuación del todo”, especialmente en países de Latinoamérica?.

Los pueblos originarios², las diferentes capacidades sanitarias de los países³, la diversidad en la densidad poblacional y privación socioeconómica⁴, también determinan los desenlaces de la infección por el nuevo coronavirus y son algunas de las características que confluyen en los países en vías de desarrollo iluminando un trecho de investigaciones que aún falta consolidar.

El papel que desempeña el antecedente de la vacunación con BCG en diferentes características de la COVID-19 arroja controversias. Por un lado, se menciona una disminución de la incidencia y la mortalidad en áreas con mayor cobertura de la vacuna⁵ mientras que por otro, no se confirman estos enunciados⁶.

También es un área poco explorada la antesala de regiones endémicas de Dengue y el impacto de la actual pandemia. Un estudio propone un mecanismo inmunológico de protección conferido por el antecedente de Dengue contra el nuevo coronavirus⁷, mientras que otros investigadores encontraron que las zonas más afectadas por el SARS-COV-2 se localizaron en regiones que presentaron el 66% de casos de dicha arbovirosis⁸.

En este estudio evaluamos los factores predictores de hospitalización de pacientes con COVID-19 en el Paraguay, con énfasis en el rol del antecedente de vacunación con BCG y la historia de Dengue.

MATERIAL Y MÉTODOS

Un estudio transversal, observacional fue realizado entre los meses de septiembre a diciembre del año 2020. La población de estudio incluyó a adultos de ambos sexos con edades comprendidas entre 20 a 69 años (RT-PCR positivos para SARS-CoV-2) que fueron atendidos en: a) Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y Ambientales (INERAM) del Ministerio de Salud Pública (MSPyBS), b) Hospital Integrado Respiratorio del Instituto de Previsión Social (IPS) y MSPyBS del Alto Paraná, c) Hospital General de Luque y d) Sanatorio Privado Santa Julia. Se excluyeron mujeres con embarazo en curso. Los sujetos eran elegibles posterior a los 14 días después del retorno positivo de RT-PCR para SARS-CoV-2. Fueron contactados y se les explicó el objetivo, alcance, y los aspectos éticos de la investigación mediante lectura de consentimiento informado.

El muestreo fue no probabilístico por conveniencia. Para el cálculo del tamaño de la muestra fue utilizada la fórmula para una población finita con base en la población total de adultos entre 20 y 69 años (RT-PCR / SARS-CoV-2 positivos) a nivel nacional hasta el mes de inicio del relevamiento de datos (22.230 casos). Asumiendo un subregistro del 50% se proyectó la cifra 33.345 sujetos. Para un intervalo de confianza del 95%, error de muestreo del 5% y proporción de 0,01 (porcentaje de pacientes con antecedentes de Dengue diagnosticados en el mes de febrero del 2020 en el que se registró la más alta incidencia en Paraguay y en el Cono Sur)⁹, el tamaño de muestra calculado fue de 366 sujetos.

Profesionales de salud entrenados, mediante entrevistas presenciales, aplicaron un cuestionario semiestructurado elaborado ad hoc (previamente validado y ajustado) para obtención de información. Las variables consignadas para estudio fueron: edad, sexo, actividad laboral (personal de salud o no), ingreso económico (según salario mínimo vigente cuyo monto actual es 335 dólares), índice de masa corporal (IMC) mediante la fórmula peso(kg) /altura(m)² según los criterios de la OPS, inmunización previa con vacuna BCG constatada por la presencia de cicatriz, antecedente de Dengue en cualquiera de sus formas clínicas diagnosticado por un profesional médico durante los años 2019-2020, historia de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), patología cardiaca conocida u otras comorbilidades (neoplasia, VIH u otros). La gravedad de infección por SARS-CoV-2 fue clasificada en leve, moderada o severa, según cuadro de referencia de la Sociedad Paraguaya de Neumología, (leve: individuo sintomático con tratamiento domiciliario; moderado: individuo hospitalizado en sala no UCIA; y severo: internado en UCIA). Como desenlace de interés se utilizó la variable hospitalización (moderados + severos). Los datos, una vez sistematizados en una planilla electrónica de Microsoft Excel® versión 2016, fueron sometidos a pruebas de calidad y posteriormente analizados con el paquete estadístico Stata® versión 12 (StataCorp, Copyright 1985-2011 StataCorp LP, College Station, Texas 77845 EEUU).

Variables cuantitativas se muestran en medidas de tendencia central y dispersión, según su distribución (media y desvío estándar o mediana y rango intercuartílico), y las cualitativas están resumidas en frecuencias absolutas y porcentajes. Para análisis bivariados fue utilizado Chi Cuadrado. Fue aplicado el análisis de Regresión Logística para evaluar la predicción de variables independientes sobre la condición de haber sido hospitalizados o no de los sujetos estudiados. Los valores de p<0,05 se consideraron significativos.

Fueron respetados todos los aspectos éticos según Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y el protocolo de la investigación fue evaluado por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Pediátrico “Niños de Acosta Ñu” (MSPyBS) y aprobado con código-acta N° 000195.

RESULTADOS

La muestra estudiada estuvo compuesta por 397 pacientes, que cumplieron con los criterios de inclusión y acudieron a los servicios de salud citados arriba. La frecuencia de individuos reclutados por servicios fue como sigue: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y Ambientales (INERAM) 117 pacientes (29,5 %), Hospital General de Luque 99 pacientes (24,9 %), Hospital Integrado Respiratorio de IPS/MSPyBS del Alto Paraná 98 pacientes (24,7 %) y Sanatorio Privado Santa Julia 83 pacientes (20,9 %).

En la Tabla 1 se observan las características sociodemográficas y antropométricas de la población estudiada. En relación a la vacunación con BCG y antecedentes de padecimiento de Dengue previo al cuadro de infección por SARS-COV-2 se observó que el 82,6% de los pacientes fueron vacunados y el 36,5% de los participantes refirió no haber sido diagnosticado con Dengue durante el periodo 2019 y los primeros meses del año 2020.

Tabla 1: Características demográficas y económicas de los pacientes con resultado RT-PCR positivo para SARS-COV-2 (n= 397) 

En cuanto a la severidad de la infección el 13,8% desarrolló la forma grave y el 53,4% requirió de hospitalización. Los antecedentes clínicos consignados mostraron hipertensión arterial en 27,5%, diabetes mellitus en 14,7%, asma 15,6% y EPOC en 4,3% de los casos.

La Tabla 2 muestra características sociodemográficas y comorbilidades en relación a la severidad de la COVID-19.

La Tabla 3 muestra los Odds Ratio del análisis univariado y los Odds Ratio ajustados al análisis multivariado, donde el sexo masculino (Odds Ratio ajustado u ORa 3,72 [2,22-6,22]), percibir menos de un salario mínimo (ORa 1,98 [1,03-3,80]) y tener antecedente de hipertensión arterial (ORa 2,46 [1,30-4,64]) permanecieron como predictores independientes de hospitalización. Ser trabajador de la salud (ORa 0,20; IC95% 0,11-0,37) y la historia de asma bronquial (ORa 0,40; IC95% 0,20-0,82) esbozaron menor riesgo para internación.

Tabla 3: Odds Ratio para hospitalización por COVID-19 en los pacientes RT-PCR positivo para SARS-CoV-2 en cuatro hospitales de referencia ^a  

OR: Odds Ratio. ORa: Odds ratio ajustados. IC: Intervalo de Confianza. categoría de referencia: 1. HTA: Hipertensión arterial. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

a Modelos de regresión logística

Aunque el historial de dengue y el antecedente de vacuna BCG no mostraron significancia estadística en el modelo global, en modelos separados y ajustados a determinados factores, pudimos notar que solo el antecedente de vacuna BCG adquiere relevancia en tres ecuaciones diferentes (Tabla 4).

Tabla 4: Factores que predicen la hospitalización en los pacientes con retorno positivo de RT-PCR para SARS-CoV-2 que acudieron a cuatro hospitales de referencia  

El desempeño del Modelo 1 obtuvo 78,7% de sensibilidad, 61,7% de especificidad, 70,3% valor predictivo positivo (VPP), 71,6% valor predictivo negativo (VPN) y el área bajo la curva (AUC) fue 0,7830; el Modelo 2 tuvo 75,6% de sensibilidad, 68,4% de especificidad, VPP 73,5%, VPN 70,7% y AUC, por último, el Modelo 3 obtuvo un 75% de sensibilidad, 70,5% de especificidad, VPP 74,6%, VPN 70,9% y AUC 0,8113.

DISCUSIÓN

Este estudio proporciona evidencias sobre factores de riesgo de hospitalización en pacientes con COVID-19 en una muestra de cuatro hospitales de referencia del Paraguay. En un modelo global el sexo masculino, la hipertensión arterial y el nivel de ingreso económico fueron las variables asociadas a mayor frecuencia de internación hospitalaria, mientras que los antecedentes de asma bronquial y la ocupación como personal de salud se vincularon a menores tasas del desenlace. Comparados a estudios realizados en países de alto ingreso^10,11 no hemos observado como variables determinantes la edad avanzada, obesidad, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, nefropatías crónicas e ictus cerebral. Esto probablemente se deba a que en esta muestra se incluyeron solo a 14% de adultos mayores y esto incide en la proporción de las comorbilidades. No obstante, es relevante destacar que una mayor proporción de complicaciones y menores tasas de recuperación se produce entre los adultos jóvenes y de mediana edad en los países en desarrollo ⁽¹².

Al igual que lo hallado en nuestro estudio, un meta-análisis confirmó que la tasa de desenlaces adversos es mayor en el género masculino. Esto podría deberse a que: a) las mujeres producen más interferón tipo 1 (citoquina importante en la respuesta ante el SARS-COV-2), b) el estradiol aumenta la producción de anticuerpos, la hipermutación somática y la respuesta de las células T¹³, c) la testosterona podría disminuir en cierta medida algunas respuestas inmunológicas y patrocinar el clivaje de la proteína S del nuevo coronavirus facilitando así su unión al receptor ACE2 y, d) en los hombres hay mayor tasa de comorbilidades y hábitos viciosos. En su conjunto esto genera la propuesta de una “hipótesis androgénica”, según algunos autores¹⁴.

El mecanismo exacto del impacto de la hipertensión arterial en las formas severas de la infección no está dilucidado. Los hipertensos infectados por SARS-COV-2 muestran mayores niveles de lactato deshidrogenasa, fibrinógeno y dímero-D reflejando una reacción inflamatoria excesiva¹⁵. Este factor podría ser la antesala a un mayor daño al acaecer la infección. Algunos autores exigen que, para explicar a la hipertensión arterial como riesgo independiente, debe ajustarse a la presencia de enfermedades cardiovasculares¹⁶. Cierto tropismo hacia las células del sistema cardiovascular puede establecerse en determinado contexto ya que en la cardiomiopatía isquémica existen elevados niveles de ACE2 comparados con individuos sin cardiopatías¹⁷. En personas convalecientes se ha demostrado miocarditis en 60% de los casos, independiente de síntomas cardiológicos, de condiciones preexistentes y de la severidad de la COVID-19¹⁸. ¿Es el virus o una expresión de mediadores en sitios preferenciales o sistémicos inducidos por la infección? Dado el diseño de nuestro trabajo, desconocemos la frecuencia real de cardiopatías subyacentes en la muestra.

La interacción de factores biológicos y de condiciones socioeconómicas desfavorables caracteriza una sindemia (confluencia de dos o más epidemias)¹⁹. La asociación entre bajos ingresos económicos y peores desenlaces en los infectados por el SARS-COV-2 es aún más intensa en los países en desarrollo¹², como hemos confirmado en este ensayo. Esta relación debería ser tomada en cuenta al interpretar el dispar ataque étnico de la pandemia, flanco vulnerable incluso en países desarrollados.

En el Paraguay, país con un sistema de salud pública muy frágil, hasta más de 70.000 familias corren el riesgo de enfrentar gastos catastróficos de salud al tener que realizar pagos directos para recibir atención médica cuando al menos uno de sus miembros padece de alguna enfermedad o un accidente, y esto significa que puede afectar a los hogares de tal modo que pueden producir una quiebra financiera y empujarlos por debajo de la línea de pobreza²⁰. Esto obliga a un enfoque mucho más amplio que la simple mirada epidemiológica, al confrontar la pesada problemática de la COVID-19. No se trata solo del virus.

La frecuencia de asma bronquial fue menor entre el grupo de individuos hospitalizados como se reporta en una revisión sistemática²¹. La prevalencia de pacientes asmáticos entre quienes se internan por COVID-19, es similar a la prevalencia de asma en la población en otro estudio²². Ciertos fenotipos de asma bronquial o el tratamiento con esteroides inhalatorios pueden estar relacionados con el nivel de expresión de los receptores ACE2 en el epitelio bronquial²³. No podemos referir el nivel de adherencia a las medidas terapéuticas de control del asma en la muestra aquí estudiada.

Hubo menos hospitalizados entre el personal de salud. Al tiempo de proyectar esta investigación, el 8% del total de infectados en el Paraguay pertenecía a este grupo particular²⁴. En esta fracción poblacional singular se reporta un riesgo menor de progresión hacia formas severas, debido a la distribución etaria, los niveles de educación y adherencia a normas de bioseguridad¹.

Amparados en la renuncia a la tiranía de la significancia estadística ²⁵ hicimos un análisis de subgrupos alrededor de la hospitalización como desenlace y estudiando dos variables poco abordadas como factores de riesgo relacionados. El hallazgo más resaltante de este trabajo es que el antecedente de vacunación con BCG mantiene un efecto ponderado interesante al comparar tres modelos de predicción. Junto a edad > 40 años, sexo masculino e ingreso económico proyecta una sensibilidad del 78%, un valor predictivo negativo de 71,6% y un AUC 0,78. Estos indicadores varían muy poco al adjuntar los factores hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus y asma bronquial. No hubo hallazgos relevantes asociados al historial de Dengue.

Existe evidencia que la vacuna BCG ofrece protección no específica y reduce las tasas de morbilidad y mortalidad de las infecciones virales que podría deberse a efectos inmunes “heterólogos” o no específicos que conducen a una mejor respuesta contra otros patógenos no micobacterianos ("inmunidad entrenada"). Ésta probablemente sea causada por cambios metabólicos y epigenéticos que conducen a la promoción de regiones genéticas que codifican citocinas proinflamatorias, específicamente IL-1B, que juega un papel vital en la inmunidad antiviral²⁶, y a un aumento en especies de oxígeno reactivo por monocitos y macrófagos²⁷. Análisis “in silico” proponen que la BCG contiene algunas secuencias de aminoácidos similares a componentes estructurales del SARS-COV-2, lo que evocaría algún tipo de reacción cruzada cuando las células T intervienen²⁸. Boer y cols, después de aplicar la vacuna BCG a individuos con test de tuberculina negativo, prueba de liberación de interferón gamma (IGRA) en suero negativo y sin antecedente de vacunación previa, observaron una reacción inmunológica dicotómica, ya que en un grupo se indujo una amplia respuesta pro-inflamatoria (interferón gama, IL-2, TNF-α, células T CD4 polifuncionales, IL17A y células T CD8), mientras que en otro grupo solo se generaron células T CD8 reguladoras²⁹. En una cohorte de adultos (35-41 años) no hubo diferencia en la tasa de COVID-19 entre vacunados y no vacunados con BCG en la infancia, pero no se pudo concluir sobre asociación entre la vacuna y la severidad de la infección³⁰. Un importante estudio multinacional (BRACE, NCT04327206) se encuentra en pleno desarrollo buscando evaluar si existe o no un efecto protector de la vacuna en el personal de salud contra el nuevo coronavirus³¹.

Entre las fortalezas de la investigación se destaca la recolección prospectiva de los datos ya que las controversias sobre asociación o no devienen mayoritariamente de estudios ecológicos y pocos modelos observacionales de derivación contemplan entidades nosológicas particulares de los países tropicales. Es interesante destacar la inclusión mayoritaria de adultos de mediana edad, ya que en las trincheras una pregunta relevante apunta al impacto de la pandemia en este grupo etario en particular, a veces sin comorbilidades. Es el fenotipo inmunológico? ¿o son las variables socioeconómicas?. Otro aspecto robusto de la muestra es que en ella se incluyeron las dos regiones de mayor tasa de ataque de la COVID-19 en Paraguay.

Entre las limitaciones podemos señalar que que la ausencia de cicatriz no excluye el antecedente de vacunación por BCG y por ende sus potenciales efectos. Además, la otra variable investigada, la historia de dengue, tal como la hemos consignado en la colecta de datos relega al contingente de asintomáticos, lo cual puede incidir en los hallazgos. Reconocemos, además, un posible sesgo de selección al no incluir datos de los pacientes que fallecieron, evento que también puede influenciar las conclusiones de nuestro trabajo. Los modelos pueden ser recalibrados para los diferentes tiempos de pandemia y se necesitarán estudios de validación, aunque la gran respuesta clínica la tendremos después de los ensayos multinacionales en curso.

En conclusión, y en un modelo global, el sexo masculino, la hipertensión arterial y el nivel de ingreso económico se mostraron como variables asociadas a mayor frecuencia de hospitalización, mientras que el personal de salud y los antecedentes de asma bronquial se vincularon a menores tasas de internación. En un análisis de subgrupo el antecedente de vacunación con BCG, la edad >40 años, el sexo masculino y el ingreso económico fueron determinantes del desenlace estudiado en esta muestra de 4 centros de referencia de manejo de COVID-19 en el Paraguay. El antecedente de Dengue no tuvo efecto ponderado relevante entre las variables predictores del desenlace.