INTRODUCCIÓN

En los últimos años, se ha informado cada vez más, manifestaciones autoinmunes en el curso de la infección por dengue.

El dengue es una infección viral producida por un arbovirus, de la familia flaviviridae^1-3. El virus del dengue (DENV) se clasifica en cuatro serotipos distintos, DENV 1-4. Se ha reportado en el Paraguay 53.303, casos de dengue distribuidos en 19 regiones, desde diciembre 2019 a julio 2020¹.

El dengue produjo varias epidemias en el Paraguay desde el periodo 1988-89¹. Los cuatro serotipos han circulado en las diferentes epidemias (DENV 1-4), la enfermedad es endémica en el país ^2,3. Durante la viremia se produce una respuesta inflamatoria aumentada, que podría desencadenar una disfunción inmune con la producción de autoanticuerpos, generación de fenómenos autoinmunes o la activación de una afección autoinmune quiescente^1,4,29.

El mecanismo por el cual se producen estas manifestaciones puede ser multifactorial y podrían deberse a una combinación de efectos patogénicos producidos por el virus y respuestas inmunes del huésped al virus ^(30,35.

En el Paraguay, se han presentado pacientes con dengue con manifestaciones autoinmunes en las sucesivas epidemias.

El objetivo del presente estudio es presentar las características clínicas de pacientes adultos con manifestaciones autoinmunes, en el curso de la infección por dengue, internados en el Departamento de Medicina Interna del Hospital Nacional en la epidemia de dengue del año 2016, y la epidemia de dengue desde diciembre 2019 hasta julio 2020.

METODOLOGÍA

Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, de casos de pacientes adultos con manifestaciones autoinmunes, presentadas en el curso de la infección por dengue en sujetos internados en el Departamento de Medicina interna del Hospital Nacional, durante la epidemia de dengue año 2016 - diciembre 2019 a julio 2020.

El diagnóstico de la infección por dengue se estableció por el cuadro clínico, la positividad del antígeno NS1 y la serología IgM positiva para dengue. Las manifestaciones autoinmunes neurológicas del sistema nervioso central y periférico (neuritis óptica,síndrome de Guillain-Barré (SGB), fueron diagnosticados por el cuadro clínico y los hallazgos de la electromiografía, la resonancia magnética nuclear. La afectación hematológica por el cuadro clínico y los los parámetros laboratoriales característicos de cada patología.

Se respetaron los principios básicos de la bioética, formulados en la declaración de Helsinki (AMM-principios éticos para las investigaciones médicas de seres humanos relacionados con estudios en humanos).

RESULTADOS

En 6 casos los pacientes presentaron las manifestaciones autoinmunes en el curso o después de una infección clínica por dengue; en un solo caso la infección fue sospechada por la complicación neurológica (SGB), la serología IgM para dengue fue positiva.

Tres pacientes tuvieron manifestaciones neurológicas, dos mujeres y un varón. El primer caso, una mujer presentó neuritis óptica aislada, en el día 38 de la infección. El anticuerpo acuaporina-4 no fue determinado, el dosaje del complemento C3 fue de 138 mg/dl (Valores normales (VN) 79- 152), complemento C4 32 mg/dL ( VN 18 - 55), el anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc), antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa fueron negativos, VDRL no reactivo, Elisa HIV (-); serología por Elisa: herpes virus, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), hepatitis B y C, todos negativos. ELISA para dengue: IgM e IgG positivo. La resonancia magnética mostro áreas de desmielinización a nivel del nervio óptico izquierdo. Recibió pulsos de metilprednisolona 1g por 3 días seguido de inmunoglobulina IV 400 mg/k/g/p/día por 5 días. La paciente evolucionó con una recuperación parcial de la visión al mes del tratamiento, no volvió al control (Tabla 1,2,3).

Dos pacientes presentaron SGB, una mujer (caso 2) con complicación neurológica, presentó en el día 4 de la enfermedad por dengue y un varón (caso 3), el paciente no refirió manifestaciones clínicas de dengue, la serología IgM para dengue fue positiva, el caso se registró durante una epidemia de dengue en febrero de 2020, se consideró como una infección asintomática reciente. El líquido cefalorraquídeo (LCR) fue normal en la mujer y en el varón, se constató hiperproteinorraquia y ligero aumento de leucocitos con predominio de mononucleares, las pruebas serológicas en los dos casos mostraron ELISA para dengue IgM (+), IgG (+), serología negativa para: toxoplasmosis IgM- IgG, CMV IgM- IgG, HIV, VDRL, hepatitis B y C, ANA, anti- ADNdc, anticuerpos antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa, y factor reumatoide. La electromiografía fue compatible con SGB. Fueron tratados con inmunoglobulina IV 400 mg/k/g/p/día por 5 días, con recuperación parcial de la fuerza muscular al mes del tratamiento. No recibieron plasmaféresis (Tabla 3).

Dos pacientes presentaron anemia hemolítica; en el primer caso en el día 15 de la enfermedad por dengue y en el segundo caso en el día 2. Las pruebas laboratoriales mostraron en el primer caso, glóbulos blancos 4200x10⁹/L, hemoglobina (Hb) 5,1 g/dl, hematocrito (Hto) 22,3 %, neutrófilos 73 %, linfocitos 27 %, plaquetas 260x10⁹/L, volumen corpuscular medio (VCM) 108 fL (VN 83 - 97), concentración media de hemoglobina (MHC) 37 pg (VN 27 - 31), reticulocitos corregidos 17 %, el frotis de sangre periférica revelo anisocitosis, poiquilocitosis, hipocromía (+), bilirrubina total 5.2mg/dL (VN 0,1 - 1) , bilirrubina directa: 0,3 mg/dl (VN 0 - 0,2), bilirrubina indirecta 4,9 mg/dl, GOT y GPT normales, lactato deshirogenasa (LDH) 356 UI/L, eritrosedimentación (VSG) 32 mm 1ra hora , proteína C reactiva (PCR) 0,7 mg/dL (VN 0 - 0,9), test de Coombs directo (++++), complemento C3 96 mg/dL (VN 79 - 152) , C4 8,9 mg/dl (VN 18 - 55), ELISA IgM para dengue positivo. Las serologías (ANA, anti-DNA, factor reumatoide, anticuerpos antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa), fueron negativas; la serología para toxoplasmosis por inmunofluorescencia IgG positivo, IgM: negativo; serologías: virus herpes simple (HVS) simple 1 y 2: negativo, hepatitis B y C, Chagas IgM, IgG, ELISA HIV, virus de Epstein Barr (VEB), citomegalovirus, negativos); criofibrinógeno y crioglobulina: negativo. La ecografía abdominal mostró una hepatomegalia. El mielograma reveló medula ósea hipercelular, eritroblastosis (Tabla 1, 2).

En el segundo caso, las pruebas serológicas revelaron Hb 2,3 g/dl, fue tratada con bolos de metilprednisolona 1g /día por tres días y luego derivada a nuestro hospital. Las pruebas laboratoriales revelaron glóbulos blancos 12.45 x 10⁹ / L, VCM 102 fL, reticulocitos corregidos 16 %, plaquetas 336 x109/L, LDH 700U/L, GOT 42 UI/L, GPT 197 U/L, complemento C3 95 mg/dl (VN 90 - 180), complemento C4 15 (VN 10 - 40) mg/dl, las serologías: lúpica, factor reumatoide, anticuerpo antiproteinasa 3 y mieloperoxidasa, fueron negativos, el test de Coombs directo positivo (+++), el antígeno NS1 negativo (día 7 de la enfermedad), la serología IgM positivo para dengue. En los dos casos recibieron tratamiento con pulsos de metilprednisolona 1g por 3 días, seguida de prednisona oral 1mg/kg/p/día por 4 semanas con recuperación completa del cuadro sin recaída posterior (Tabla 3). Una mujer de 20 años (caso 5) presentó purpura trombocitopénica trombótica (PTT) en el día 3 de la enfermedad por dengue. Consultó en mayo de 2016 por un cuadro de 2 días de evolución, con cefalea, sensación febril, mialgias difusas y dolor abdominal, recibiendo tratamiento sintomático sin signos de mejoría, 24 horas después, se agrega al cuadro artralgias, náuseas y vómitos, sangrado vaginal abundante y excitación psicomotriz, es internada en un centro asistencial por 48 horas donde se realiza tomografía de cráneo (TAC) sin hallazgos patológicos. Es tratada con clonazepan por la excitación, posteriormente se presenta ansiosa, con llanto fácil, pálida, aparición de hematomas en dorso de mano y región glútea. Es trasladada a un centro de alta complejidad donde le realizan el antígeno NS1 para dengue cuyo resultado es positivo, la paciente presenta depresión del sensorio, el cuadro es interpretado como una encefalitis por dengue, se realiza punción lumbar y el estudio del LCR es normal. El hemograma muestra leucopenia, anemia y plaquetopenia. El frotis de sangre periférica informa esquistocitos (++++), LDH 600 UI/L, el cuadro clínico, es interpretado como PTT, la paciente es remitida a nuestro hospital para tratamiento con plasmaféresis. Las pruebas laboratoriales mostraron glóbulos blancos 13.000x10⁹/L, glóbulos rojos 1.640.000x10⁹/L, Hb 5,2 g/dl, Hto 15 %, VCM: 92 fL (VN 83 - 97), neutrófilos 74 %, linfocitos 18 %, plaquetas 38 x 10⁹ /L, frotis de sangre periférica: hipocromía (++), poiquilocitocis, esquistocitos (+++/++++), eritroblastos (+++), ovalocitos (+), esferocitos (+), eritroblastos 2 %, reticulocitos corregidos 4,5 %, lactatodeshidrogenada (LDH): 608 UI/L (91-180), hepatograma: GOT y GPT normal, bilirrubina total: 2,15 mg/dL ( 0,1-1), bilirrubina directa: 0,3 mg/dl (0-0,2) , bilirrubina indirecta 1,85Mmg/dL, electrolitos normales, urea y creatina normal, glicemia normal, crasis sanguínea: tiempo de protrombina 75 %, TTPA 42 segundos, fibrinógeno 200 mg/dL, antígeno NS1 (-), ELISA dengue IgM (+), HIV(-), ANA (-), Anti DNA (-), anticuerpos antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa negativos. Mielograma medula ósea: hipercelular, presencia de las tres series mieloides y eritroides no blastos. Recibe tratamiento con plasmaféresis y perfusión de plasma fresco. La paciente recibió 16 sesiones de plasmaféresis y plasma fresco congelado, 5 días después de iniciado la plasmaféresis recupera el sensorio. Progresivamente se constata recuperación de la hemoglobina, disminución del nivel de LDH y de las plaquetas. Las pruebas laboratoriales al alta mostraron glóbulos blancos 10.400 10⁹/L, Hb: 7,9 g/dl, Hto: 23,6 % plaquetas: 68 x 10 ⁹/L, LDH: 245UI/L (91 - 180), frotis de sangre repetidos en forma seriada no mostraron signos de hemolisis. El dosaje del factor ADAMST13 no se realizó (Tabla 1,2). Una paciente, de 71 años (caso 7), consulto en febrero 2020, por un cuadro de 20 días de evolución con fiebre graduada de 38° C, cefalea, mialgias difusas, artralgias que ceden una semana después con paracetamol, posteriormente en el día 7 de la enfermedad aparecen lesiones purpúricas en tronco y extremidades. Al examen físico se observan lesiones equimóticas en brazos, petequias en miembros inferiores, epistaxis importante. La paciente es portadora de púrpura trombocitopénica autoinmune (PTI) diagnosticada hace 8 años, tratada con corticoides y azatioprina, se le suspendió hace 3 años sin recaídas. Niega otros síntomas, ingesta de fármacos. Las pruebas laboratoriales mostraron glóbulos blancos 3300 10⁹/ L, Hb 9,6g/dl, Hto 30 %, plaquetas inferiores a 10 x 10⁹/L, el hepatograma, urea, creatinina, crasis sanguínea normal. Antígeno NS1 (+), serología IgM (+) para dengue. La serología lúpica, factor reumatoide (FR), anticuerpos antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa negativos, serología Elisa IgM negativo para (toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), Chagas, herpes simple, Elisa HIV negativo). El aspirado medular reveló una medula ósea hipercelular. No se observó un aumento en el número de precursores megacariocíticos. La paciente es tratada con bolos de metilprednisolona 1g/3 días, seguida de prednisona oral 1mg/kg/p/día, por la persistencia de la plaquetopenia, sin respuesta a los corticoides, se inició inmunoglobulina intravenosa 2 g/k/dosis por 4 días, seguida de prednisona oral con un ascenso gradual de plaquetas (Tabla 1,2,3).

Las principales características clínicas de tratamiento de los 7 pacientes se describen en la Tabla 2 y 3.

DISCUSIÓN

La infección por el virus dengue puede producir una respuesta inmune alterada dando lugar al desarrollo de fenómenos autoinmunes ^(5-30.

Las manifestaciones autoinmunes observados en nuestro estudio fueron neurológicas y hematológicas. Las complicaciones neurológicas de la infección por el virus del dengue se clasifican en tres categorías basadas en la patogenia, los trastornos producidos por una alteración metabólica, por la invasión viral, que incluye encefalitis, meningitis, miositis y mielitis; por reacciones autoinmunes, que incluyen encefalomielitis diseminada aguda, neuromielitis óptica, neuritis óptica, mielitis, encefalopatía y síndrome de Guillain-Barre^6-16.

Son limitados los casos reportados en la literatura con neuritis óptica. La afectación ocular puede ser unilateral o bilateral ⁽⁹. Lana Peixoto et al.⁷, publicaron dos pacientes con anticuerpo AQP4- Ab positivo, con una buena respuesta al tratamiento con corticoides y azatioprina⁷. El caso reportado señala el posible rol del virus dengue como desencadenante de una neuromielitis óptica. El SGB, es otra manifestación neurológica poco frecuente asociada al dengue, la afectación del sistema nervioso periférico es alrededor del 5 %⁹. Los signos neurológicos pueden producirse entre el día 1 y 19 días después del inicio del dengue^9,30. Esta afectación, también se puede ver en pacientes con una infección asintomática¹⁰. La respuesta inmunológica desencadenada por la infección por el virus del dengue, pueden dirigirse contra componentes de los nervios periféricos; la mielina o el axón pueden ser el blanco de la respuesta inmune³¹. En nuestra casuística, dos pacientes presentaron SGB, un caso desarrolló la enfermedad en el día 4 de la infección por dengue y el segundo caso no presentó un cuadro clínico de dengue, la infección fue sospechada por la afectación neurológica, la serología para dengue IgM fue positiva, el cuadro fue interpretado como SGB, relacionado con infección por dengue asintomática, esta patología debe ser considerada como causa del SGB, en los países donde la infección por el virus dengue es endémica¹³.

Las complicaciones neurológicas del dengue son más frecuentes con el serotipo 2 y el 3⁹. Se ha relacionado al dengue como causa del SGB recientemente y cada vez se describen más casos ^(8-11. La patogenia del SGB, aún no se conoce por completo, se cree que las manifestaciones clínicas en el dengue se producen como consecuencia de una respuesta inmune alterada a antígenos no propios que pueden reaccionar de forma cruzada con la mielina o los axones de los nervios periféricos a través del mimetismo molecular, la respuesta de las células T activadas y la producción de citoquinas proinflamatorias, con componentes del complemento, favorecen, que los anticuerpos actúen sobre el compartimento endoneural y las células de Schwann, dando lugar al desarrollo del SGB^12-15. El tratamiento con plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa son eficaces ¹⁶. Nuestros pacientes con SGB, no recibieron plasmaféresis, recibieron inmunoglobulina humana con una recuperación parcial de la fuerza muscular al mes del tratamiento.

El Síndrome de SGB, puede ser secundario a diversas infecciones (Campylobacter jejuni, HIV, herpes virus, varicela zoster, citomegalovirus) y actualmente las arbovirosis, (virus ZIKA, chikungunya, y el virus del dengue), podrían ser potenciales agentes etiológicos, principalmente en regiones endémicas, la infección por el virus del Zika, es el que más produce SGB ^8-16.

Las manifestaciones autoinmunes hematológicas relacionadas al dengue son raras¹⁷, en nuestra casuística tuvimos dos pacientes con anemia hemolítica autoinmune. La respuesta al tratamiento con bolos de metilprednisolona y prednisona oral por 4 semanas fue exitosa, sin episodios de hemolisis en los controles sucesivos. Se descartaron otros procesos inmunológicos asociados. Uno de los pacientes presentó cuadro de dengue severo. Existen muy pocos reportes de pacientes con dengue y anemia hemolítica. La anemia hemolítica autoinmune es una manifestación rara de la infección por dengue, puede ser indicador de una infección severa, Abdullah et a ¹⁷, reportaron una mujer con un cuadro de anemia hemolítica en el curso de la infección por dengue grave, tratada con corticoides con una buena respuesta¹⁷.

El virus del dengue puede alterar los antígenos localizados en la membrana de las células sanguíneas y provocar reacciones cruzadas con anticuerpos dirigidos contra el virus, puede haber diferentes mecanismos inmunológicos por el cual los anticuerpos se dirigen contra los antígenos presentes en la membrana de los eritrocitos, plaquetas, leucocitos, estos anticuerpos se producen como resultado de la respuesta inmune, desencadenado por los diferentes serotipos del dengue ^{(18- 25)}. La PTT, es un trastorno poco frecuente con una incidencia de 4 a 5 casos por millón por año¹⁹. Es un síndrome trombótico microvascular oclusivo grave que se caracteriza por una trombocitopenia profunda, anemia hemolítica microangiopática y síntomas de isquemia de órganos³⁴. La PTT es el resultado de una deficiencia heredada o adquirida en la actividad de la metaloproteasa ADAMTS13, una enzima que escinde grandes multímeros recién liberados del factor von Willebrand (VWF) de las células endoteliales y plaquetas³⁴. Algunas infecciones están asociadas con el desarrollo del inhibidor de ADAMTS13 y otras no tienen un mecanismo claro para explicar la PTT³⁴. Se ha descrito la deficiencia adquirida del factor ADAMTS13 secundario a la producción de auto anticuerpos contra la metalproteasa después de una infección viral por dengue³⁴. Esta entidad también ha sido reportada en pacientes con dengue ⁽¹⁹, es una rara complicación del dengue, el mecanismo puede explicarse por una alteración en la actividad de la enzima ADAMTS13, que conduce a una púrpura trombocitopénica trombótica; o puede ser secundario a una lesión endotelial directa o indirecta por el virus, que conduce al síndrome urémico hemolítico^19-21. Se puede también detectar un inhibidor de ADAMTS13 (IgG) durante la fase aguda de la enfermedad sin anticuerpos anti plaquetarios detectables ⁽³⁴. Presentamos el desarrollo de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) en una paciente con dengue confirmada. El tratamiento se inició precozmente con plasmaféresis y perfusión de plasma fresco, con buena respuesta, los síntomas neurológicos revirtieron y los parámetros de laboratorio se normalizaron. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es extremadamente rara como complicación del dengue y hay pocos reportes de casos en la literatura. Rajasekhar et al ²¹ reportaron un niño de 2 años con dengue que desarrolló PTT en la fase crítica de la enfermedad, con hemólisis microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Ante la sospecha del síndrome, fue tratado con plasmaféresis con recuperación completa del cuadro como se observó en nuestra paciente.

El dengue rara vez, se ha descrito como causa de PTI ²¹. Se ha reportado en la literatura pacientes con dengue con purpura trombocitopenia autoinmune como complicación de la infección por dengue ^32-33; también se comunicaron pacientes con diagnóstico de purpura trombocitopenia autoinmune con un cuadro de dengue, sin un empeoramiento de la trombopenia ni el desarrollo de manifestaciones clínicas hemorrágicas ⁽²². Otros investigadores como Amancio et al ²⁶, reportaron una niña de 11 años, portadora de una purpura trombocitopénica autoinmune, infectada con el virus dengue, serotipo 4, ella presento una complicación hemorrágica secundaria a una plaquetopenia severa, con una evolución fatal por las complicaciones hemorrágicas ²³. En nuestra casuística, una mujer adulta mayor, conocida portadora de purpura trombocitopenia inmune en remisión (3 años antes), presentó una recaída de la PTI en el día 7 de la enfermedad por dengue. Se consideró el cuadro como una recaída de la PTI relacionada con la infección por el dengue.

Ron Guerrero et al²⁷, también reportaron tres pacientes con purpura trombocitopénica asociadas con la infección por dengue²⁷. La trombocitopenia es una manifestación clínica frecuente en pacientes con infecciones por el virus dengue, siendo una de las principales causas de hemorragia. El recuento de plaquetas puede bajar a recuentos por debajo de 4 x10⁹/L /durante el día 3 a 7 de la fiebre. En algunos casos, los pacientes deben recibir una transfusión de plaquetas para mantener su actividad hemostática normal, sobre todo en presencia de sangrado activo. La causa principal de la trombocitopenia en pacientes con dengue se debería principalmente a la disminución de la producción de declaración de Helsinki (AMM en la médula ósea y / o aumento de la destrucción y eliminación de plaquetas de la sangre periférica ²⁸. El virus dengue puede infectar las plaquetas circulantes y sus megacariocitos progenitores en la médula ósea ²⁸.

Las infecciones virales están relacionadas en la patogenia de algunas enfermedades autoinmunes como, la anemia hemolítica y la trombocitopenia. Se ha propuesto el mimetismo antigénico como un mecanismo principal por el cual los virus podrían desencadenar el desarrollo de tales enfermedades ²⁹.

CONCLUSIÓN

Las principales manifestaciones autoinmunes presentadas en nuestra casuística fueron el SGB y la anemia hemolítica. En los países con infección endémica por el virus del dengue, como el Paraguay, estas manifestaciones autoinmunes deberían ser sospechadas en pacientes con dengue, el cuál puede dar lugar a una respuesta inmunitaria anormal.