INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Aicardi-Goutieres (SAG) se caracteriza por una encefalopatía genética, cuyas manifestaciones clínicas son parecidas a las infecciones congénitas adquiridas en el útero¹. El SAG presenta locus heterogénicos, con mutaciones identificadas en los genes que codifican el exonucleasa TREX1 3´→5´ y las tres subunidades del complejo de endonucleasa RNASEH2².

El SAG originalmente se definió como una enfermedad cerebral progresiva, de inicio temprano, que se asocia con pleocitosis en el LCR, sugestiva de un proceso inflamatorio. Con el paso del tiempo, otras manifestaciones se asociaron al SAG, incluyendo las lesiones en piel como los sabañones, el glaucoma y en algunos casos, la sobreposición con un patología autoinmune como el lupus eritematoso sistémico (LES)¹.

CASO CLÍNICO

Femenino de 2 años, procedente de Asunción, sin antecedentes familiares de valor. Parto: cesárea. Capurro 39 semanas. Apgar 8-9. Peso 3080. Dx: RNT/AEG. Con retraso del desarrollo psicomotor, constatado desde los 3 meses de edad. EF: vigil, interactúa con los demás, comunicación por gestos. Nervios craneales conservados. Normotrófica. Hipotonía axial predominante. Moviliza las 4 extremidades, ROT conservados. Sedestación sin apoyo, pero no logra bipedestación. PEV con alteración moderada a nivel bilateral. EEG normal. PE Auditivos normales. Perfil aminoácidos y acilcarnitina normal. Perfil hormonal normal. Laboratorio: GB: 19460/mm3 (N:74%, L: 20%, M: 6%), Hb/Hto: 13.9gr/dl/41.5%, Plaq: 295.000/mm3. VSG: 6mm, PCR: negativo, urea: 22, creatinina: 0.43, GPT: 9, GOT: 28, OS normal. RMN cerebral: profundización de surcos, aumento de señal periventricular supratentorial bilateral, amorfo y discreto (hipomielinizante) sugestivo de metabolopatía o desmielinización, no expansivo. Panel de genes para Leucodistrofias: se detectó la variante c.529G(A (p.Ala177Thr) con efecto patogénico en homocigosis en el gen RNASEH2B, compatible con Síndrome de Aicardi-Goutieres tipo 2. Tratamiento: Metilprednisolona EV, azatioprina 2mgkgdía, continuando con PDN 2mgkgdia en descenso progresivo. Mejoría clínica progresiva.

DISCUSIÓN

Se presenta el caso de una paciente con SAG, con retraso del desarrollo psicomotor, sin otras manifestaciones sistémicas. El SAG generalmente se manifiesta antes de los 3 años de edad, siendo la afectación neurológica la más común, que incluye signos de calcificación intracraneal que se distribuyen principalmente en los ganglios basales bilaterales, leucodistrofia, distonía, epilepsia, atrofia cerebral y disfagia. También se observan discapacidad intelectual, del lenguaje y deterioro de la habilidad motora, como en el caso de la paciente descripta. Las manifestaciones cutáneas (60%) frecuentemente se expresan como erupciones tipo sabañones. Además, se describen otras características como microcefalia, talla baja, disfunción hepática, disfunción tiroidea, anticuerpos autoinmunes positivos y reactantes de fase aguda elevados. Existen casos que se manifestaron como Lupus eritematoso sistémico (LES)³. Rice et al. describieron una cohorte de pacientes que presentaban espasticidad periférica, distonías, particularmente de las extremidades superiores; hipotonía troncal; pobre control de la cabeza; y convulsiones en el 53% de los casos estudiados⁴. Se observó que varios niños mostraban una marcada reacción de sobresalto ante un ruido repentino y, en un número determinado de casos, la diferenciación con la epilepsia era incierta. Casi todos los pacientes tenían una discapacidad intelectual y física grave. Sin embargo, seis niños con mutaciones de ARNASEH2B tenían una función intelectual relativamente preservada, con buena comprensión y una mínima capacidad de habla.

La población total de pacientes prevalentes del Síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS) en los países 7MM (Estados Unidos, UE5 [Alemania, España, Italia, Francia y Reino Unido] y Japón) fue de más de 850 casos en el año 2021⁵. Este es el primer caso publicado en nuestro país.

Según el trabajo de La Piana y cols⁶, entre las imágenes descritas en la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral en el SAG, se puede encontrar leucoencefalopatía (99,2%), con 3 patrones principales: frontotemporal, difuso y periventricular. La rarefacción de la sustancia blanca se encontró en 54 sujetos (50,0%), fuertemente asociada con mutaciones en TREX1 y una edad temprana de inicio. Se identificaron otras características radiológicas novedosas: quistes profundos de sustancia blanca, asociados con mutaciones de TREX1, y mielinización retardada, asociada con mutaciones de RNASEH2B y edad temprana de inicio. Vanderver et al⁷, identifican un panel de características de RMN predictivas de SAG en pacientes jóvenes que lo diferenciarían de otras leucoencefalopatías: inflamación del lóbulo temporal seguida de atrofia con dilatación del cuerno temporal, atrofia cerebral global temprana y calcificaciones visibles, como se evidencia en el 94,44% de los casos de SAG correctamente clasificados con una sensibilidad del 90,9% y una especificidad del 96,9%.

El Síndrome de Aicardi-Goutieres ocurre por mutaciones en TREX1, RNASEH2, SAMHDI, ADAR FIH1 (MAD5). El complejo RNasa H2 se compone de tres subunidades (RNASEH2A, RNASEH2B y RNASEH2C)^2,8,9. Nuestra paciente presenta la mutación RNASEH2B. Desafortunadamente aún no se pudieron estudiar dichas mutaciones a los familiares de primer grado.

El tratamiento en estadíos tempranos de la enfermedad podría atenuar la inflamación asociada y las posibles consecuencias¹⁰. Se describen el uso de corticoides, azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV), inhibidores de la transcriptasa reversa^10-11, tocilizumab¹², y actualmente JAK inhibidores como baricitinib¹³.

Existen diferencias en el pronóstico neurológico entre los pacientes; con mejor pronóstico en general se encuentran los pacientes con mutaciones RNASEH2B⁴.

CONCLUSIÓN

Debe tenerse en cuenta este síndrome ante un paciente con un cuadro de encefalopatía subaguda de comienzo en el primer año de vida, distonía/espasticidad en grado variable e importante afectación/regresión del desarrollo psicomotor, especialmente si asocia aumento de las pterinas (neopterina) en el líquido cefalorraquídeo y calcificaciones en los ganglios basales, y así poder diferenciar de los típicos casos de TORCH congénitos.