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INTRODUCCIÓN
La absorción intestinal de levotiroxina (LT4), una hormona sintética indicada para el hipotiroidismo, se ve afectada por medicamentos y alimentos 1-9. El mate y el tereré son formas de ingerir Ilex paraguariensis (IP) como infusión con agua caliente y fría respectivamente, bebidas populares en Paraguay y regiones del Cono Sur 10-13. No se han encontrado estudios sobre la absorción de LT4 e IP en la literatura consultada.
El objetivo de este estudio fue evaluar si las infusiones de IP disminuyen la biodisponibilidad de LT4 utilizando un modelo farmacocinético que compara la absorción de LT4 con mate/tereré frente a agua corriente entre voluntarios adultos eutiroideos sanos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del Estudio y Sujetos
Ensayo Clínico Aleatorizado, farmacocinético, controlado y cruzado, con enmascaramiento abierto en el que veinte (20) voluntarios sanos fueron seleccionados por aleatorización según orden de inscripción para participar desde enero hasta junio de 2022. Los principales criterios de inclusión fueron tener más de 18 años y haber firmado el consentimiento informado. Todos los voluntarios se sometieron a una evaluación inicial (evaluaciones clínicas, laboratorio e imagen) y se determinó que eran eutiroideos sanos sin tomar ningún medicamento ni tener antecedentes de patología tiroidea. Los principales criterios de exclusión fueron embarazo o lactancia; alergia a la levotiroxina; intolerancia a la lactosa. Los sujetos fueron excluidos si se obtenía una prueba de embarazo en orina resultaba positiva o indeterminada, o si una prueba de tirotropina sérica (TSH) resultaba anormal.
Tratamientos
Se administraron 1000 µg de LT4 (Synthroid®, Laboratorios Abbott), una dosis única a la vez, con agua corriente, mate (500 ml, 80-85 ºC) y tereré (500 ml, 2-5 ºC) con un período de lavado de tres semanas respectivamente (Figura 1). Todos siguieron la misma dieta estandarizada por un nutricionista certificado cada día del ensayo. Se utilizó yerba mate, Ilex paraguariensis 100% orgánica, (Itabo®, 38 Agroindustrial Chololó), del mismo lote de fabricación y sin otros compuestos añadidos.
Evaluaciones
Después de la canalización del catéter, se realizaron dosificaciones seriadas a los -10 minutos, 0 horas (hs), 1, 2, 3, 4, 6, 24 hs, de tiroxina total en sangre (TT4), comparando las concentraciones medias de TT4 por hora, concentraciones plasmáticas máximas medias de TT4 (Cmax), tiempo en el que se alcanzó la Cmax (Tmax), variación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (ΔTSH) y porcentaje estimado de absorción de LT4 (%Abs), que se calculó multiplicando el aumento máximo de TT4 (Δ TT4max) por el volumen de distribución (Vd). El volumen de distribución se correlaciona con el índice de masa corporal (IMC) utilizando la siguiente ecuación: Vd = 0.442 x IMC.
Estadística
El tamaño de la muestra se determinó para asegurar suficiente poder para detectar una diferencia clínicamente relevante en el porcentaje estimado de absorción de LT4 (%Abs) entre los grupos que consumen LT4 con agua simple y aquellos que lo consumen con mate o tereré. Basándonos en estudios piloto preliminares y una revisión de la literatura existente, anticipamos una diferencia mínima detectable en %Abs del 15% entre los tratamientos, con una desviación estándar esperada del 20%. Asumiendo un nivel de significancia (α) de 0.05 y apuntando a un poder (1-β) del 80%, el tamaño de muestra requerido se calculó utilizando la fórmula para comparar medias en dos muestras independientes. Las mediciones de TSH y TT4 en sangre se realizaron utilizando inmunoensayo de electroquimioluminiscencia. Todas las tabletas de Synthroid® utilizadas para el estudio eran del mismo lote de fabricación. Se construyeron valores de área bajo la curva (AUC) para las concentraciones de TT4 en suero contra el tiempo.
Antes de comparar los efectos del tratamiento sobre las concentraciones de TT4 en suero, evaluamos la homogeneidad de las varianzas entre los grupos utilizando la prueba de Levene. Los resultados indicaron que las varianzas eran homogéneas entre los grupos (p > 0.05), lo que permitió el uso de la prueba t pareada para comparaciones estadísticas. Para cada participante, se compararon las diferencias en los parámetros farmacocinéticos con mate y tereré respecto al agua corriente. Empleamos pruebas t pareadas para evaluar las diferencias medias en Cmax, Tmax, %Abs y ΔTSH asociadas con la ingestión de mate o tereré frente a agua corriente, y se consideraron significativos los valores de p <0,05.
RESULTADOS
Se inscribieron 42 voluntarios que fueron evaluados según los criterios de inclusión y exclusión, finalmente incluimos a 20 voluntarios, de manera aleatoria según orden de inscripción, los participantes seleccionados en su totalidad concluyeron el ensayo (Figura 2). Edad media de estos 27,8 ± 0,71 años, 15 mujeres y 5 hombres, y un IMC promedio de 24,12 ± 1,99 Kg/m². La Cmax con LT4 y agua corriente comparada con LT4 y mate fue de 17,38 ± 2,75 µg/dl y 14,95 ± 2,64 µg/dl respectivamente (p=0,02), mientras que LT4 y agua simple comparada con LT4 y tereré fue de 16,36 ± 2,46 µg/dl (p=0,29) (Figura 3).
Figura 3 Concentraciones máximas (Cmax) y tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) de tiroxina total en sangre (TT4) y porcentaje de absorción de levotiroxina (LT4) (%Abs) en sujetos voluntarios, FCM UNA-2022. A- Medias de las concentraciones plasmáticas máximas de TT4 (Cmax), la diferencia fue estadísticamente significativa para mate en comparación con agua corriente, no así para tereré en comparación con agua corriente. B- Medias del tiempo para alcanzar la Cmax de TT4 (Tmax), la diferencia fue estadísticamente significativa para mate en comparación con agua corriente, no así para tereré en comparación con agua corriente. C- Medias del porcentaje estimado de absorción de LT4 (%Abs), la diferencia fue estadísticamente significativa para mate en comparación con agua corriente, no así para tereré en comparación con agua corriente
El Tmax con LT4 y agua corriente versus LT4 y mate fue de 3 ± 1,52 hs y 4,2 ± 1,58 hs respectivamente (p=0,03) y comparado con LT4 y tereré fue de 4 ± 1,56 hs (p=0,09). El %Abs con LT4 y agua corriente fue de 104,83% ± 27,98% comparado con LT4 y mate 76,42% ± 22,18% (p=0,05) y LT4 y tereré 90,76% ± 23,72% (p=0,15). Las diferencias fueron estadísticamente significativas para Cmax, Tmax y %Abs al comparar LT4 y agua corriente frente a LT4 y mate, sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en estas 3 variables al comparar LT4 y agua frente a LT4 y tereré (Figura 4).
Figura 4 Concentración sérica de TSH antes y después de 24 horas de administración de LT4 en sujetos voluntarios, HCSL-2022. No hubo diferencias estadísticamente significativas con ninguna de las infusiones de Ilex paraguariensis en comparación con agua corriente. TSH = hormona estimulante de la tiroides; LT4 = levotiroxina
En cuanto a ΔTSH, al comparar el valor alcanzado con agua corriente fue de 1,1 ± 0,45 uIU/ml, mate 1,09 ± 0,40 uIU/ml (p=0,96), tereré 1,35 ± 0,92 uIU/ml (p=0,31), no hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar LT4 y agua frente a LT4 y mate y LT4 y agua corriente versus LT4 y tereré (Figura 5).
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DISCUSIÓN
Este ensayo clínico experimental con datos pareados observó diferencias significativas en la absorción de LT4 sódica según la infusión de IP con la que se administra el fármaco, siendo menor con mate y no con tereré en comparación con agua corriente. Varios factores, como la edad, peso, cumplimiento terapéutico del paciente, medicamentos como el calcio 14-15, inhibidores de la bomba de protones 3,16, sulfato ferroso 17, alimentos como el café 5,18, leche 4, jugo de toronja 19, además de patologías crónicas y enfermedades malabsortivas, microbiota intestinal y embarazo, se han relacionado con la disminución de la absorción de LT4 20-23.
Benegas y col., en 1995, observaron la falta de disminución de TSH en pacientes que consumían LT4 cerca del desayuno y separando el desayuno una hora del fármaco corroboraron la mejora en los objetivos terapéuticos, coincidiendo con las observaciones de Wenzel, en 1977 24.
En 1993, en un ensayo realizado se determinó que el consumo de varios suplementos de fibra (salvado de avena, fibra de soja y cáscara de ispágula) redujo la biodisponibilidad de LT4 en 13 pacientes con hipotiroidismo, explicando la disminución en la absorción del fármaco por un mecanismo de adsorción. Sin embargo, Chiu y Sherman evaluaron la influencia de la administración de 3,4 gramos de cáscara de ispágula en la absorción de 600 µg de levotiroxina y, después de verificar que la cantidad de fármaco absorbido, determinada durante las 6 horas posteriores a la ingestión, solo disminuyó en un 9%, concluyendo que esta fibra no causa malabsorción de levotiroxina 25. Se puede deducir que la absorción del fármaco depende no solo del ayuno sino de otros factores en el lumen intestinal. LT4 es poco soluble en agua y su captación depende de transportadores transmembrana, de los cuales se ha informado que OATP-A y OATP-E se expresan en la pared intestinal, lo que podría estar involucrado en la absorción de LT4 26-27.
En el presente estudio, se observó una disminución estadísticamente significativa en la absorción de LT4 administrada con mate en comparación con la administración con agua corriente. Sin embargo, este fenómeno no se replicó cuando se administró LT4 con tereré. Si esto se debe a la activación de compuestos inhibidores de la absorción por el aumento de la temperatura en la infusión o es un efecto de la temperatura "per se" es una cuestión que merece una mayor investigación.
Las xantinas encontradas en IP incluyen teofilina (1,3-dimetilxantina), teobromina (3,7-dimetilxantina) y cafeína (1,3,7-trimetilxantina). Esta última, en concentraciones más altas, del 1% al 2% del peso seco, seguida de la teobromina, del 0,3% al 0,9% del peso seco. La concentración de cafeína en la infusión caliente de IP es de aproximadamente 78 mg de cafeína en 1 taza de té (aproximadamente 150 ml), en comparación con el café, esta es una cantidad de consumo de cafeína muy similar, aproximadamente 85 mg por taza. Sin embargo, el volumen habitual de consumo de mate preparado en el método tradicional puede presentar ingestas de alrededor de 1000 ml, resultando en 520 mg o más de cafeína total 28. Un estudio publicado en 2021 en el 6º encuentro de investigadores de la Sociedad Científica del Paraguay, realizó el análisis de varias infusiones de IP de producción nacional a diferentes temperaturas y encontró una mayor concentración de ciertos oligoelementos cuando la infusión se toma como mate en comparación con tereré (hierro 1,98 ± 0,14 mg / 100gr de IP vs 0,12 ± 0,03 mg / 100gr de IP; manganeso 2,31 ± 0,6 mg/100gr de IP vs 1,77± 0,8 mg/100gr de IP; potasio 93,5 ± 10,8 mg/100gr de IP vs 64,6 ± 24,4 mg/100gr de IP; sodio 1,52 ± 1,12 mg/100gr de IP vs 0,87 ± 0,37 mg/100gr de IP) 29. Estas diferencias en la composición en las formas de infusión responderían inicialmente a las preguntas planteadas en el párrafo anterior.
Otro factor observado en el presente estudio es la variación con respecto a la velocidad de ingesta de las infusiones. Cuando se administró mate, el consumo promedio de 500 ml fue en aproximadamente 30 a 40 minutos, y para tereré esto se redujo a entre 15 y 20 minutos, esta variabilidad podría ponderarse al cambio de absorción coincidiendo con las otras variables medidas.
Entre las fortalezas del estudio se podría citar haber estandarizado la dieta para todos los participantes bajo la dirección de un nutricionista certificado, para evitar variaciones relacionadas con diferencias en la ingesta durante el período de medición y haber utilizado yerba orgánica sin agregados que pudieran alterar la interpretación de los datos, considerando que hay una variedad de yerba comercialmente disponible con diferentes contenidos añadidos como saborizantes.
Como limitaciones del estudio, esta fue una muestra pequeña y sujetos sanos, por lo que no se extrapola estrictamente a personas con hipotiroidismo con otras comorbilidades. Sin embargo, es presumible que estos resultados podrían reproducirse incluso en mayor proporción en la población con la patología.
A partir de estos hallazgos se sugiere continuar con las investigaciones y traspolarlos a estudios prospectivos en pacientes con hipotiroidismo, de manera a poder dar recomendaciones sobre las infusiones de IP a la población que consume LT4, Sin embargo, se podría considerar monitorear cuidadosamente a los sujetos que toman mate y levotiroxina concomitante para detectar cambios en las pruebas de función tiroidea. Si se produce tal cambio, sería aconsejable separar la ingestión de la infusión y la levotiroxina 30-32.
A partir de nuestros hallazgos, una conducta razonable sería monitorear cuidadosamente a los sujetos que toman mate concomitantemente con LT4 para detectar fluctuaciones en los niveles de tirotropina e incluso aconsejar separar la ingestión de infusiones y levotiroxina de la misma manera que se hace con cualquiera de los otros productos previamente estudiados.
El hábito de consumir IP en forma de infusiones, tereré y mate en Paraguay, y mate especialmente en Argentina, Uruguay y Brasil es parte de la cultura ancestral de los países de la región y es una práctica generalizada en poblaciones de todos los niveles socioeconómicos. Dado que el hipotiroidismo es una enfermedad endocrinológica muy común, nuestros datos son de interés para la salud pública con miras a optimizar el tratamiento de los pacientes afectados por este problema.
En conclusión, en este ensayo clínico de voluntarios sanos, se encontró que la absorción de LT4 fue menor cuando la administración fue con la ingesta de mate y no así cuando se administró con tereré, en comparación con la administración con agua simple. Por lo tanto, estos datos son de interés para optimizar el tratamiento del hipotiroidismo en regiones del mundo donde existe esta costumbre.
Consideraciones Éticas
Se respetó los principios de autonomía y justicia, al momento de la selección de la población accesible, no se hizo discriminación de ningún tipo, durante el ensayo, los participantes podían retirarse del estudio al momento que así lo solicitase. Se respetó el principio de no maleficencia, todos los participantes electos ingresaron al protocolo previa exhaustiva evaluación clínica de los mismo, las dosis de LT4 utilizada en el ensayo se encuentra por lejos de las dosis tóxicas descriptas en la bibliografía. No se ha observado intoxicaciones con dosis menores 5 mg, para llegar al límite de toxicidad, se ha de ingerir entre 30-40 veces la dosis diaria 30,31,32.
Los procedimientos de estudio y consentimiento fueron evaluados y aprobados por el Comité de Ética de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción. Los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.
Se realizó registros de los estudios realizados durante el ensayo en el Sistema de Información en Salud (HIS), del Hospital de Clínicas dependiente de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción.
