INTRODUCCION

La obesidad es una condición de salud que afecta un porcentaje importante de la población mundial. Según datos de la Word Obesity Federation (WOF), el 46% de la población mundial convive con la obesidad y su predecesor inmediato, el sobrepeso, con perspectivas de que esto suba al 54% para el 2030 si no se cambia el rumbo de los acontecimientos. Las causas de este fenómeno de salud a menudo son malinterpretadas en cuanto a sus causas y consecuencias. Tal desconocimiento ha propiciado la estigmatización de las personas afectadas, promoviendo una perspectiva negativa en torno a su tratamiento y creando un terreno fértil para la difusión de dietas y soluciones no científicas en redes sociales. Además, la automedicación con fármacos, tanto aquellos avalados como los que no tienen evidencia de respaldo, es cada vez más común ¹.

En este escenario, la semaglutide se ha convertido en un medicamento particularmente popular debido a su impacto tanto en el ámbito científico como en el mediático, siendo catalogado por algunos como “el fármaco de moda”. Su perfil farmacológico ha captado la atención de personas en todo el mundo, y en algunos países, incluso se ha comercializado y usado de forma irregular, llegando a ser prescrito por profesionales no médicos. En esta revisión narrativa, exploramos cómo la semaglutide ha pasado de ser una opción para el manejo de la diabetes tipo 2 a convertirse en una herramienta efectiva para la pérdida de peso y su potencial en el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en general.

Desarrollo del Fármaco y Perspectiva Histórica

Desde hace más de un siglo, se ha buscado estimular la producción de insulina como una vía para controlar la diabetes. Sin embargo, no fue hasta la década de 1960 que los científicos descubrieron la relación entre el tracto gastrointestinal y los factores que influían en la liberación de insulina, conocidos hoy como hormonas incretinas. Uno de los primeros en ser identificado fue el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), aunque demostró ser insuficiente para estimular la producción de insulina en pacientes con diabetes tipo 2.

En 1986 se produjo un avance crucial con el descubrimiento de un fragmento precursor del glucagón, el GLP-1, que mostró efectos positivos sobre la secreción de insulina y la reducción del glucagón en el organismo. Sin embargo, el GLP-1 se degradaba con rapidez, limitando su potencial como medicamento. Este obstáculo fue superado con el desarrollo de inhibidores de la enzima DPP-4 y análogos sintéticos de GLP-1 resistentes a la acción de esta enzima. Entre estos, la semaglutide ha demostrado una eficacia destacable. Este análogo presenta un 94% de homología con el GLP-1 endógeno y cuenta con modificaciones específicas que prolongan su acción y hacen posible en su forma inyectable, la aplicación semanal La presentación por vía oral es de administración diaria ^2-6.

Uso en Diabetes.

La semaglutide fue aprobada en 2017 por la Food and Drug Administration (FDA) y en 2018 por la European Medicine Agency (EMA) para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Su uso está indicado para adultos que no logran un control adecuado de la glucosa solo con dieta y ejercicio, y también puede ser administrado como monoterapia en aquellos que no toleran otros fármacos hipoglucemiantes. La evidencia que respalda su uso proviene principalmente de los estudios SUSTAIN, donde la aplicación subcutánea semanal de 0.5 mg y 1 mg mostró reducciones significativas en los niveles de HbA1c, que para todos los estudios rondaron los 1,46 a 1,55% y una pérdida de peso promedio de 6 kg. Además, el tratamiento demostró una eficacia superior frente a comparadores como insulina, exenatida y dulaglutide en términos de control de glucosa, reducción de peso y presión arterial, lo cual refuerza su valor en el manejo integral de la diabetes tipo 2. En esta serie de estudios en particular el SUSTAIN 6, se diseñó con la idea de verificar la seguridad cardiovascular del semaglutide., En este estudio multicéntrico doble ciego, controlado con placebo del 2013 a 2016.Los pacientes fueron aleatorizados a dos dosis de semaglutide, 0,5 mg y 1,0 mg una vez por semana,o placebo, en adición terapia estándar ,Así, los pacientes se inscribieron tenían diabetes tipo 2 ≥50 años y pacientes con ECV, enfermedad coronaria, ECV, enfermedad vascular periférica,

El criterio de valoración primario se produjo en un número significativamente menor de pacientes en el grupo combinado de semaglutide frente al grupo de placebo (6,6% frente a 8,9%), HR 0,74 (IC del 95%: 0,58 - 0,95); (p=0,02 para superioridad). Para las diferentes entidades del punto de conexión compuesto, No se encontraron diferencias significativas, excepto en el accidente cerebrovascular no mortal lo que ocurrió en el 1,6% de los pacientes del grupo de semaglutide frente al 2,7% en el grupo placebo, HR 0,61 (IC del 95%: 0,38 - 0,99). La tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca fue similar en los dos Grupos: 3,6% frente a 3,3% (semaglutide frente a placebo. Este estudio termina por demostrar la seguridad cardiovascular del mismo en un seguimiento a largo plazo (25 meses) ^7-13.

Uso en Obesidad

En cuanto al tratamiento de la obesidad, la semaglutide ha mostrado ser eficaz en varios estudios. En la serie de estudios STEP, una dosis semanal de 2.4 mg demostró una reducción promedio del peso corporal entre el 10% y el 15%, alcanzando hasta el 20% en algunos casos. Este efecto es atribuible a su acción en el sistema nervioso central, donde reduce el apetito y prolonga la sensación de saciedad, además de retardar el vaciado gástrico. La administración gradual de semaglutide ha demostrado reducir la intensidad de los efectos secundarios, especialmente gastrointestinales como náuseas y vómitos, haciendo que el tratamiento sea tolerable para la mayoría de los pacientes ^14-16.

Semaglutide en Adolescentes

Recientemente, la semaglutide ha sido evaluada en adolescentes. En el estudio STEP TEENS, realizado en adolescentes entre 12 y 18 años, se demostró que una dosis de 2.4 mg de semaglutide subcutánea, combinada con cambios de estilo de vida, provocó una disminución del 16.1% en el IMC de los adolescentes. Este resultado se compara con la reducción del 0.6% observada en el grupo placebo, y refuerza el potencial de este fármaco para ser utilizado como una herramienta en la lucha contra la obesidad en poblaciones jóvenes. Además, se observaron mejoras en factores de riesgo cardiometabólico, incluyendo la circunferencia de cintura y los niveles de glicemia, lo cual sugiere que la semaglutide también ofrece beneficios adicionales en la salud de los adolescentes ^17,18.

Semaglutide, Riesgo Cardiovascular y Renal

La semaglutide también ha demostrado efectos beneficiosos en la salud cardiovascular. El ensayo SELECT evaluó su impacto en personas con obesidad y alto riesgo cardiovascular, observando una reducción del 20% en eventos graves como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Este beneficio es atribuible a varios mecanismos, como su efecto antiinflamatorio y su capacidad de mejorar la función endotelial y reducir la presión arterial y los lípidos. Adicionalmente, se han reportado efectos protectores en la función renal, lo cual sugiere una disminución del riesgo de progresión a enfermedad renal crónica en pacientes con comorbilidades ^19,20. Reciententemente, se publicó en el New England Journal of Medicine el estudio FLOW que muestra como el semaglutide a dosis de 1 mg en personas con diabetes y falla renal, es capaz de reducir un compuesto de progresión de disfunción renal en un 24 % y un compuesto de complicaciones cardiovasculares incluida la ocurrencia de falla cardiaca en un 18% ^19-21.

Semaglutide y Osteoartritis

En un estudio publicado en octubre del 2024. La utilización del Semaglutide a dosis de 2,4 mg semanal consiguió una reducción del 13,7% del peso corporal inicial 13,7% en comparación con el 3,2% con placebo (diferencia de tratamiento, -10,5; (IC 95 %, -12,3, -8,6); P <,001) y una mayor mejoría en el dolor de la osteoartritis de rodilla con semaglutide en comparación con placebo (cambio medio desde el inicio en la puntuación de dolor WOMAC: -41,7 frente a -27,5, respectivamente; diferencia de tratamiento, -14,2 (IC del 95%, -20, -8,3); P <,001).²²

Semaglutide y Apnea del Sueño

Otra ventaja de la semaglutide es su efecto positivo en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño, una condición común en personas con obesidad. La pérdida de peso significativa inducida por el fármaco contribuye a mejorar los índices de apnea-hipopnea, reduciendo así la severidad de los episodios y mejorando la calidad del sueño y la vida de los pacientes. Este beneficio se atribuye a la disminución de la grasa visceral, que alivia la obstrucción de las vías respiratorias superiores ²³.

Semaglutide Vía Oral

En adición a su versión subcutánea, la semaglutide ha sido desarrollada en formato de comprimido, convirtiéndose en el primer agonista de GLP-1 disponible por vía oral. Esta formulación oral permite una mayor adherencia al tratamiento, especialmente para aquellos que prefieren evitar inyecciones. Para optimizar su absorción, la semaglutide oral incorpora el potenciador de absorción SNAC, que facilita su biodisponibilidad en el ambiente ácido del estómago. Los estudios PIONEER han demostrado que la semaglutide oral ofrece una reducción significativa en los niveles de HbA1c y el peso corporal, con un perfil de seguridad similar al de la versión inyectable ²⁴.

Seguridad y Efectos Colaterales

Cáncer de Tiroides

Los estudios en modelos animales han encontrado un incremento en la incidencia de tumores C-celulares tiroideos con el uso de semaglutide, aunque la relevancia de estos hallazgos en humanos no está clara. Sin embargo, se recomienda evitar su uso en pacientes con antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o cáncer medular de tiroides ²⁵.

Retinopatía Diabética

En algunos casos, la retinopatía diabética ha mostrado empeoramiento en pacientes tratados con semaglutide. Por este motivo, es fundamental realizar un seguimiento cuidadoso en personas con retinopatía previa al iniciar este tratamiento ^26,27.

Colelitiasis

La pérdida de peso rápida provocada por la semaglutide puede aumentar el riesgo de colelitiasis, especialmente a dosis elevadas. Este efecto secundario es similar al observado con otros tratamientos de pérdida de peso significativa ²⁸.

Náuseas

Uno de los efectos secundarios más comunes de la semaglutide son las náuseas, especialmente al inicio del tratamiento. Estas suelen ser transitorias y de intensidad leve a moderada, disminuyendo conforme se ajusta gradualmente la dosis ²⁹.

Semaglutide e ideación suicida

Estudios recientes han sugerido una posible relación entre el uso de semaglutide y el riesgo de ideación suicida. Sin embargo, un análisis retrospectivo mostró una menor incidencia de ideación suicida en pacientes tratados con este medicamento, aunque son necesarios estudios adicionales para confirmar estos hallazgos. En este contexto recientemente fue publicado un estudio que comparo 3456 adolescentes con igual cantidad de pacientes de la misma edad, tratados los primeros con Liraglutide 3.0 mg/diario o Semaglutide 2,4 mg semanal. La tasa de incidencia de ideación o intentos suicidas fue menor entre los adolescentes que usaron un GLP-1 vs. controles a 1 año (1,45% vs. 2,26%; HR = 0,67; IC del 95%, 0,47-0,95; P = 0,02) ^30-31.

El Futuro

En particular lo que se asoma en el futuro del semaglutide es verificar su efecto sobre la esteatosis hepática, la demencia y la retinopatia diabética, áreas sobre las cuales, si bien ya hay estudios observacionales retrospectivos, aún existe la necesidad de mayor evidencia ³². Y la otra cuestión es la utilización de la semaglutide con otros productos farmacéuticos para potenciar la efectividad tanto en el tratamiento de la obesidad como de la diabetes. Así las cosas hacemos un sumario de estas posibilidades

Semaglutide con Insulina Semanal

Una nueva combinación de semaglutide con insulina semanal, denominada IcoSema, ha demostrado eficacia para el control de la glucemia y la reducción de peso, con un régimen de tratamiento simplificado que podría facilitar el manejo de la diabetes tipo 2 ³³.

Semaglutide más cagrilintida

El semaglutide se ha combinado con la cagrilintida (agonista dual de la amilina y la calcitonina), cuya marca comercial es la Cagrisema, para aplicaciones semanales cuyos estudios en Fase III estan en curso, y que se ha mostrado eficaz en la reducción de la glucemia y el peso en magnitud comparable con la tirzepatida (Análogo dual de acción GLP1 y GIP), producto aprobado por FDA con mayor potencia para ambos objetivos ³⁴.

En relación con los fármacos de efecto incretina en general

Los Bi Agonistas

La tirzepatida, un agonista dual de GLP-1 y GIP, ha mostrado resultados excepcionales en la reducción de peso, hasta un 20.9%, en estudios como el SURMOUNT-1. Este éxito ha impulsado el desarrollo de nuevos tratamientos combinados para la diabetes tipo 2 y la obesidad ³⁵.

Los Tri-agonistas y Otros Agentes

Los agonistas triples, como el retatrutide, que actúan sobre GLP-1, GIP y glucagón, han mostrado resultados prometedores en la reducción de peso en estudios recientes, marcando una nueva era en el tratamiento de la obesidad y la diabetes ^35,36.

Formas de Presentación del Semaglutide

A las formas de presentación de la marca original, a nivel nacional se suman formas de presentación en viales multidosis y jeringas prellenadas unidosis. En general las formas para prescripción para personas con diabetes (de dosis máxima de 1 mg/semanal) tienen una concentración de 1,34mg/ml. Las formas de presentación para personas con obesidad, que no tiene presentación alternativa en nuestro país a la marca original son 0,25 mg/0,5 ml, 0,5 mg/0,5 ml, 1 mg/0,5 ml, 1,7 mg/0,75 ml, 2,4 mg/0,75 ml. Todas las presentaciones inyectables necesitan mantener una cadena de frio para sostener su eficacia. Las formas de presentación por vía oral vienen en comprimidos de 3 mg, 7 mg y 14 mg ³⁷.

CONCLUSIÓN

La obesidad y el sobrepeso son condiciones crónicas y recurrentes que generalmente están acompañadas por enfermedades como la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. En este contexto, los análogos del GLP-1, como la semaglutide, y otros fármacos relacionados han demostrado ser herramientas eficaces. Más allá de su impacto directo en el peso, el control de la obesidad representa una oportunidad para mejorar la salud general, al prolongar la expectativa y calidad de vida. Sin embargo, es fundamental reconocer que el éxito en el manejo de estas condiciones, más allá de las bondades de las moléculas en desarrollo, requiere un cambio integral de hábitos y la supervisión a largo plazo de profesionales de salud capacitados para asegurar un tratamiento seguro y personalizado.