INTRODUCCION

El dengue es una enfermedad de enorme importancia para la salud pública. Está causada por miembros de la familia Flaviviridae, con 4 serotipos relacionados, pero antigénicamente distintos, denominados DENV1, DENV2, DENV3 y DENV4 en la literatura anglosajona ¹.

Los artrópodos vectores son del género Aedes sp (Aedes aegypti y Aedes albopictus). La infección con un serotipo proporciona inmunidad duradera contra ese serotipo en particular, mientras que la inmunidad cruzada con los otros serotipos es temporal. Se ha descrito claramente un fenómeno de potenciación de la gravedad de la enfermedad dependiente de la inmunidad cruzada de anticuerpos ^1,2. El diagnóstico oportuno de los casos de dengue es especialmente relevante en los países donde la enfermedad es endémica. Sin embargo, la amplia gama de formas clínicas de la enfermedad y la presencia de otras infecciones con presentación clínica similar (leptospirosis, malaria, Chikungunya y Zika, entre otras) en las mismas zonas geográficas dificultan el diagnóstico preciso ^3,4. Paraguay tiene una de las incidencias de dengue más altas de América ⁵.

En el Paraguay la primera epidemia de dengue se presentó en el año 1989 y se verificó la reintroducción del virus en el año 2007, a partir de ese momento las epidemias se mantuvieron con una periodicidad de 3 a 4 años y un aumento en la severidad de los casos en los últimos 10 años ⁶. Estudios realizados en el país revelan características clínicas importantes como factores de riesgo para enfermedad grave y aumento de la mortalidad: grupo etario por debajo de 12 meses de edad, síndrome hemorragiparo, choque relacionado al dengue en sí y antecedentes de patologías de base. Los pacientes por debajo del año de edad tienen mayor tendencia a la hospitalización para el manejo de caso de dengue ⁷.

El impacto económico de una enfermedad endémica y con brotes epidémicos periódicos desde hace 17 años es enorme. Si tomamos como medida de comparación a una patología prevalente en adultos como es la neumonía adquirida en la comunidad que precisa manejo hospitalario, el costo diario para el sistema de salud pública es de 344 USD/día, versus un aproximado de 300 USD/día para un paciente con dengue ^8,9. Esta similitud en costos individuales, sin embargo, tiene que interpretarse en el contexto epidemiológico de picos de incidencia de casos de dengue durante los brotes, lo que genera un impacto enorme en el presupuesto de salud a corto plazo (53.306 casos en la última epidemia de dengue, abarcado un total de 5 meses) ¹⁰.

En Sudamérica circulan los 4 serotipos de dengue, y a partir del 2019 con la llegada del serotipo 4 (DENV-4) a nuestro país existe una co-circulación permanente de todos los serotipos. Además, en 2018 y 2019 se observó claramente un aumento de la incidencia de la enfermedad a nivel país, en contraposición a una disminución de la incidencia de dengue en toda la región.

Los datos expuestos van en contra de la tendencia regional y colocan a Paraguay en una situación de particular interés en términos de salud pública. Hay que contextualizar la literatura disponible y se comprueba que la mayoría de los datos disponibles se limitan a estudios multicéntricos que incluyen datos de Paraguay entre los de otros países de la región ^5,6.

En los brotes epidémicos, los sistemas sanitarios se ven a menudo desbordados en su capacidad de respuesta, tanto por el elevado número de casos de dengue como por el resto de patologías febriles prevalentes en los países tropicales. Los resultados obtenidos pueden ser útiles para elaborar protocolos de estudios prospectivos que certifiquen estas herramientas diagnósticas de aplicación sencilla y práctica en consultas externas pediátricas.

El diagnóstico “al pie de cama del paciente” es un modelo de gestión de recursos de salud pública que abre la puerta a numerosas ventajas potenciales en los países del tercer mundo. La rapidez y la eficiencia en el establecimiento del diagnóstico del paciente pediátrico febril son hitos que marcan las fronteras, a menudo tenues, entre la buena y la mala atención sanitaria, especialmente cuando los recursos son más limitados. En este entendido, existe literatura internacional publicada que considera diferentes esquemas diagnósticos en dengue. El abordaje mixto que combina pruebas de laboratorio, imagenología y criterios clínicos se refleja en abundante evidencia científica ^11-23.

Considerando cierta escasez de datos específicos sobre la utilidad y validez de los criterios diagnósticos combinados a partir de estudios en una población exclusivamente paraguaya, el presente estudio utiliza datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio para generar información sobre la validez de los criterios diagnósticos de dengue aplicados en un centro de atención terciaria. El objetivo fue evaluar la validez de herramientas diagnósticas en pacientes pediátricos hospitalizados con diagnóstico presuntivo de dengue en un Hospital de Referencia de Paraguay durante los años de 2012 a 2020.

MATERIALES Y MÉTODOS

El presente estudio utilizó un diseño de estudio observacional, retrospectivo con componente analítico, a fin de lograr la validación de pruebas diagnósticas, utilizando como base de datos las historias clínicas archivadas en el Hospital de Clínicas de Asunción - Paraguay, pertenecientes a pacientes pediátricos de 0 a 18 años de edad, internados en salas del Servicio de Pediatría del Hospital de Clínicas de Asunción y con diagnóstico presuntivo de dengue al ingreso hospitalario, en el período comprendido entre enero de 2012 y julio de 2020. El Hospital de Clínicas de Asunción está adscrito a la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción (FCM-UNA).

A partir de la información recabada de las fichas clínicas se elaboró una base de datos, donde se obtuvieron las variables epidemiológicas (nexo epidemiológico en dengue), clínicas y de laboratorio (criterios OMS 2009 para diagnóstico de caso probable de dengue, solos o en combinación con otros criterios determinados en el estudio), se verificó la correlación con el diagnóstico final de dengue confirmado por estudios de laboratorio (por reacción en cadena de la polimerasa en sangre o serología Ig M específica de dengue, o por cuadruplicado de la serología Ig M específica del dengue, o por cuadruplicado de la serología Ig M específica del dengue), o por cuadruplicado de la Ig G sérica específica de referencia), y finalmente se validaron estos criterios determinando la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo negativo y el valor predictivo positivo de cada variable o conjunto de variables.

Según la clasificación de la OMS de 2009 (OMS 2009), las personas que vivan o viajen a zonas endémicas de dengue se considerarán casos probables si se presentan fiebre y dos o más de los siguientes criterios en combinación: anorexia o náuseas, exantema, dolores corporales, leucopenia, signo del torniquete positivo y la presencia de cualquiera de los siguientes datos de alarma; dolor abdominal intenso o persistente, vómitos persistentes, acumulación clínica de líquidos (en el tercer espacio), hemorragia mucosa y letargo. Otros criterios incluyen hepatomegalia y aumento del hematocrito con una rápida disminución del recuento de plaquetas.

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 0 y 18 años y un diagnóstico presuntivo de fiere dengue. Los criterios de exclusión incluían una confirmación laboratorial de infección activa por Zika o Chikungunya, además de diagnósticos alternativos confirmados.

Las variables de estudio incluyeron sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Se utilizó una tabla de contingencia de 2 x 2 con la cual se realizaron cálculos del siguiente modo: la sensibilidad de la variable dependiente fue el cociente entre los casos positivos y el total de casos positivos según el Gold standard diagnóstico (a: (a + c)). La especificidad de la variable dependiente fue la relación entre los casos negativos y el total de casos negativos según el Gold estándar diagnóstico (d: (b + d)).

El valor predictivo positivo se consideró como la probabilidad de ser un caso confirmado de dengue si la variable está presente y es igual a la relación entre los verdaderos positivos (a) y la suma de los verdaderos y falsos positivos (a: (a + b)). El valor predictivo negativo se consideró como la probabilidad de que se trate de un caso verdadero negativo de dengue si la variable está ausente y es igual a la proporción de verdaderos negativos (d) y la suma de verdaderos y falsos negativos (d: (c + d)). El valor predictivo positivo y las variables predictivas negativas en este caso se relacionaron con la prevalencia y los periodos epidémicos de la enfermedad.

El análisis de datos tuvo a la fiebre como criterio central con los siguientes grupos de asociaciones formados para comparar con el Gold standard de casos de dengue confirmados por laboratorio: antigenemia NS1, nexo epidemiológico presente, criterios diagnósticos de la OMS 2009, combinaciones de variables diagnósticas.

Las combinaciones de criterios utilizadas fueron las siguientes: combinación 1: OMS 2009 + proteína C reactiva negativa; combinación 2: OMS 2009 + nexo epidemiológico presente; combinación 3: OMS 2009 + plaquetopenia; combinación 4: OMS 2009 + antigenemia NS1 positiva; combinación 5: OMS 2009 + proteína C reactiva negativa + nexo epidemiológico presente; combinación 6: OMS 2009 + proteína C reactiva negativa + plaquetopenia; combinación 7: OMS 2009 + proteína C reactiva negativa + antigenemia NS1 positiva; combinación 8: OMS 2009 + nexo epidemiológico presente + plaquetopenia; combinación 9: OMS 2009 + nexo epidemiológico presente + antigenemia NS1 positiva; combinación 10: OMS 2009 + plaquetopenia + antigenemia NS1 positiva; combinación 11: proteína C reactiva negativa + plaquetopenia; combinación 12: proteína C reactiva negativa + antigenemia NS1 positiva; combinación 13: proteína C reactiva negativa + nexo epidemiológico presente, combinación 14: plaquetopenia + antigenemia NS1 positiva; combinación 15: plaquetopenia + nexo epidemiológico presente; combinación 16: antigenemia NS1 + nexo epidemiológico presente; combinación 17: nexo epidemiológico presente + plaquetopenia + antigenemia NS1; combinación 18: nexo epidemiológico presente + plaquetopenia + proteína C reactiva negativa; combinación 19: plaquetopenia + antigenemia NS1 + proteína C reactiva negativa; combinación 20: nexo epidemiológico presente + antigenemia NS1 positiva + proteína C reactiva negativa. A los efectos de puntos de corte, se consideró una determinación de proteína C reactiva negativa si los niveles séricos eran inferiores a 30 mg/dL y para plaquetopenia se consideró una cifra inferior a 100.000/mm3.

Se estimaron la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos positivo y negativo y los cocientes de probabilidad positivo y negativo con intervalos de confianza del 95%. Se realizó un análisis univariado para el grupo de edad, el sexo, el origen, el estado nutricional, las presentaciones clínicas con fiebre, anorexia, náuseas, erupción cutánea, dolores corporales, los datos de hemorragia y la aparición de tercer espacio. También se realizó un análisis bivariado cruzando las frecuencias de 20 grupos de variables diagnósticas combinadas y 3 variables de criterios diagnósticos no combinados (OMS 2009, nexo epidemiológico presente y antigenemia NS1 para dengue) con el Gold standard diagnóstico en cada paciente. La validación diagnóstica se estableció en función del valor más alto encontrado en las tablas de contingencia consideradas individualmente. Se utilizó el programa estadístico Stata 15.0 para analizar los datos obtenidos, cruzando todas las combinaciones con el Gold estándar diagnóstico que finalmente fue la seroconversión serológica ya que en el hospital no se contaba con reacción en cadena de la polimerasa para búsqueda de material genético viral en sangre.

Para la estimación del tamaño de la muestra, se consideró como parámetro principal la sensibilidad esperada del algoritmo de diagnóstico de la OMS 2009 del 92%. Los otros parámetros utilizados fueron: relación enfermo / no enfermo de 2 y un nivel de confianza del 95%. Con estos parámetros, el tamaño de la muestra es de 342 sujetos. No se excluyó a ningún sujeto por no haberse encontrado datos sobre otros parvovirus concomitantes en el marco temporal considerado en este estudio. Además, para el control de calidad, se utilizó una base codificada para evitar errores en los datos, se eliminaron los datos duplicados y se comprobó la integridad de los datos para cada variable.

El permiso para realizar este estudio de investigación fue concedido por la Cátedra y Servicio de Pediatría y se obtuvo por escrito el 15 de julio del 2020. Toda la investigación se realizó estrictamente de acuerdo con los cuatro principios éticos básicos, a saber: el respeto a las personas, la beneficencia, la no maleficencia y la justicia. Se salvaguardó el anonimato de los pacientes identificando únicamente el número de historia clínica sin mencionar sus nombres. No hubo ningún perjuicio a los pacientes ya que el estudio era retrospectivo y presentaba potencialidades beneficiosas para la práctica médica. En cuanto al principio de justicia, este estudio se planificó con el objetivo de obtener conocimientos que posteriormente beneficiarán a la comunidad.

RESULTADOS

Se presenta la distribución de casos por año de estudio (Tabla 1). Las características demográficas de los pacientes se presentan en la Tabla 2. Participaron del estudio 352 sujetos, con una relación 1:1 entre masculino y femenino. El 43,64% (158) pertenecieron al grupo de escolares. 52,76% (191) fueron de sexo femenino, el 55,76% (201) provino del área rural y el 35,36% (128) tenía un valor nutricional -2 DS a -1 DS.

Tabla 1. Características generales de la muestra poblacional estudiada 

El dolor abdominal persistente (de más de una hora de duración), los dolores corporales diversos (mialgias, artralgias, cefalea) y los vómitos fueron los tres parámetros de presentación clínica en más del 25% de los casos.

La rinorrea fue un parámetro a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de las enfermedades respiratorias febriles de origen vírico, que, aunque más frecuentes en los meses de invierno, pueden presentarse durante todo el año y coincidir con los periodos de brotes de dengue. Otros hallazgos clínicos fueron: convulsiones (1%), hemorragias (6%), diarrea (11%), visceromegalia (2%), letargia (4%), líquido en el tercer espacio (5%), exantema (10%), náuseas (10%), anorexia (12%). (Tabla 2).

Tabla 2. Manifestaciones clínicas en pacientes con dengue y sin dengue 

El C11 y C13 tuvieron una especificidad de 99,77%, mientras que su valor predictivo positivo fue de 87,50% y 80% respectivamente.

Tabla 3. Sensibilidad, especificidad y valores predictivos de variables combinadas 

Tabla 4. Variables de diagnósticos no combinadas 

DISCUSION

El objetivo de este estudio fue validar criterios diagnósticos para dengue en la población pediátrica paraguaya, utilizando como herramientas parámetros clínicos y paraclínicos combinados, algunas de estas combinaciones ya estudiadas en poblaciones pediátricas de otros países y otras aún no publicadas. La literatura médica muestra trabajos de investigación que buscan aumentar la sensibilidad y especificidad diagnóstica de esta patología de alta prevalencia en regiones tropicales ^12-25. No contamos con estudios propios en el país para validar los criterios diagnósticos sugeridos en la literatura internacional. Con este estudio se pretende cambiar paradigmas diagnósticos ²⁴ y generar nuevas preguntas para desarrollar proyectos de investigación prospectivos sobre la aplicación de puntuaciones predictivas de gravedad ²⁵.

La conjuntivitis es una característica clínica importante en el diagnóstico diferencial de cuadros producidos otros arbovirus que se han vuelto prevalentes en las Américas: la fiebre por el virus Chikungunya y la fiebre por el virus Zika. En estas dos enfermedades, la conjuntivitis no purulenta suele presentarse en el 3-56% y más del 50% de los casos, respectivamente, mientras que no es un rasgo característico en los casos de dengue (en nuestro trabajo, se encontró en menos del 1% de los casos), por lo que puede considerarse un dato de valor para establecer el diagnóstico diferencial entre estas arbovirosis ^1,8.

Como hallazgo llamativo, mencionamos que se esperaría un valor predictivo positivo significativo para la presencia de un nexo epidemiológico para el diagnóstico de dengue, sin embargo, la asociación se invierte en nuestros resultados, siendo más frecuente en los casos febriles que ingresaron con sospecha de dengue pero que terminaron sin diagnóstico serológico de dengue (controles). Esto podría corresponder a un déficit en el registro de los datos en las historias clínicas, invitando a la realización de un futuro estudio prospectivo con una muestra poblacional mayor y en el que se incluya el estudio específico de estos datos de laboratorio.

El espíritu de la pregunta de investigación planteada para desarrollar este estudio fue determinar si en esta muestra poblacional hospitalaria existía una relación estadísticamente significativa para establecer un diagnóstico presuntivo de dengue en la sala de emergencias, en el primer contacto con el paciente y en una situación epidémica dada en la que un score o una combinación de datos de fácil acceso pudiera ser de utilidad para el médico de primer contacto. La utilidad buscada fue alcanzar a desarrollar una herramienta diagnóstica como opción para el pediatra general a fin de etiquetar como pacientes con “mayor sospecha” de dengue que otros pacientes febriles.

La plaquetopenia per se es un dato que se puede presentar en múltiples casos clínicos, no solamente en virosis, sino en situaciones infecciosas bacterianas (sepsis en cualquiera de sus estadios), situaciones no infecciosas (freno medular por drogas quimioterapias en un paciente en tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda y neutropenia febril). En consideración a ello se utilizaron combinaciones de datos y no datos aislados. Los puntos de corte referenciales establecidos de antemano se pensaron como para que pudieran generar un suficiente gap para evidenciar relación con el evento causal (dengue en este caso).

Como recomendación se añade la implementación de auditorías de las historias clínicas como control de calidad propio de los hospitales docentes. No existen estudios publicados que hayan encontrado datos similares y este hallazgo es el principal aporte del presente trabajo. Las dos determinaciones son relativamente accesibles al médico pediatra en hospitales de concentración de casos, y pueden reflejar resultados en pocas horas.

Las limitaciones del presente estudio son múltiples: su carácter retrospectivo genera posibilidades de sesgos de selección, las particularidades del hospital que tiene históricamente problemas periódicos en cuanto a abastecimiento de insumos como los de laboratorio, establecen posibilidades de pérdidas de casos por falta de confirmación laboratorial. Además, al ser un hospital escuela existen posibilidades de errores en la captación de datos en las historias clínicas considerando que las mismas son realizadas por médicos residentes en proceso de formación.

A modo de conclusión, es posible indicar que la combinación 11 del estudio comprendía una proteína C reactiva negativa y plaquetopenia fue lo más relevante en el estudio, y presentó mayor validez como posible herramienta para el diagnóstico ^20-24. Por ello se considera una opción atractiva para el diagnóstico presuntivo de dengue en la sala de urgencias en la que el paciente fue recibido.