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INTRODUCCIÓN
Streptococcus pneumoniae sigue siendo una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en niños y adultos alrededor del mundo (1, anualmente mueren 1.1 millones de niños menores de cinco años a causa de infecciones neumocócicas y casi todas estas muertes ocurren en niños de países de ingresos bajos y medios bajos2. Es el principal agente causal de enfermedades invasivas graves como meningitis, neumonías y sepsis.
Su principal factor de virulencia es la cápsula polisacárida que proporciona protección frente a la fagocitosis e inhibe la actividad del complemento y permite la clasificación en diferentes serotipos. Se han identificado más de 93 serotipos3, pero solo unos pocos causan la mayoría de las enfermedades invasivas. Los serotipos más prevalentes han ido cambiando desde la introducción de las vacunas ya que son serotipo especificas (4,5.
Existen vacunas conjugadas para disminuir la carga de enfermedad y combatir el aumento de la resistencia antimicrobianos. La disponibilidad de las mismas ha reducido la enfermedad neumocócica y las muertes en los países donde se incorporaron al calendario de vacunación nacional6. No obstante, existen preocupaciones sobre sus efectos a largo plazo, ya que contienen un número limitado de serotipos y el papel potencial de los serotipos que no son vacunas. En el 2012, la vacuna neumocócica conjugada 10-valente, que contiene los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de S. pneumoniae, fue incorporada al esquema regular de vacunación nacional de Paraguay.
La penicilina ha sido el tratamiento de elección durante muchos años pero el aumento de la incidencia de enfermedad neumocócica causada por cepas resistentes a los antibióticos hace que estas infecciones comunes sean un problema aún más grave y se dificulte el tratamiento de la enfermedad (7,8.
En 1998 se inicia la vigilancia de S. pneumoniae (serotipos capsulares y susceptibilidad antimicrobiana) en Paraguay, a través del proyecto del Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en niños menores de 6 años y en población general. En el 2003 se integra al sistema de vigilancia de enfermedades transmisibles como VIMENE (vigilancia nacional de meningitis y neumonías). Según la Dirección General de Vigilancia de la Salud, en Paraguay S. pneumoniae causa el 37,72% del total de meningitis bacterianas9. El serotipo 14 resultó el más frecuente en niños menores de 6 años entre los años 2000 y 2008 y se reportó una resistencia a penicilina del 12,1%10. En adultos se halló una prevalencia del serotipo 3 y resistencia a la penicilina del 38,5%11. En América Latina y el Caribe El serotipo 14 de S. pneumoniae fue el más frecuentemente aislado (21,1%), especialmente en niños menores de 6 años (29,1%) y se encontró una resistencia a la penicilina del 15,4%12.
El objetivo del estudio fue describir la frecuencia de aislamiento de S. pneumoniae en enfermedad neumocócica invasiva, distribución de serotipos y sensibilidad antimicrobiana en Paraguay (2010-2018).
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio descriptivo, observacional, retrospectivo, de corte transversal. Se estudiaron 793 cepas de S. pneumoniae aisladas de pacientes de todas las edades con enfermedad invasiva en Paraguay, provenientes de los diferentes centros centinelas y colaboradores en el marco de la vigilancia de meningitis y neumonías, durante el periodo 2010-2018. El análisis se realizó utilizando Epi-info versión 7.2. Este estudio se limitó a descripción de los datos, sin incluir ningún análisis de inferencia estadística.
Identificación de los aislamientos
Los aislamientos de S. pneumoniae se identificaron mediante procedimientos de laboratorio estandarizados, como la morfología de la colonia en agar sangre, la presencia de alfa-hemólisis, la prueba de sensibilidad a la optoquina (Oxoid, Basingstoke, Reino Unido) y solubilidad en bilis. La serotipificación capsular se realizó mediante la reacción de Quellung (antisueros del Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark) según recomendaciones de la red SIREVA-OPS/OMS13.
Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana
Los aislamientos bacterianos se analizaron mediante el método de difusión en disco según las recomendaciones del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (14. Los agentes antimicrobianos analizados fueron: cloranfenicol (30 μg), eritromicina (15 μg), sulfametoxazol-trimetoprim (23.75 μg / 1.25) µg), tetraciclina (30 µg) y vancomicina (30 µg). Todos los aislamientos se sometieron a la determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de penicilina y ceftriaxona mediante el uso de las tiras E-test (BioMérieux, Francia).
Consideraciones éticas
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los lineamientos éticos señalados en la Declaración de Helsinki. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Laboratorio Central de Salud Pública (CEI). No se obtuvo declaración de consentimiento informado debido a que el estudio es observacional, con riesgo mínimo o nulo para los sujetos y abarcó un periodo muy largo durante el cual fue imposible recoger los consentimientos informados de todos los sujetos del estudio. La confidencialidad de los datos que consignan a la persona se respetó en todo momento y únicamente los investigadores pudieron acceder a los datos referidos.
RESULTADOS
Se estudiaron 793 cepas de S. pneumoniae aisladas de 594 muestras de líquido pleural, 146 muestras de líquido cefalorraquídeo y 53 muestras de sangre, las mismas fueron obtenidas de 460 pacientes del sexo masculino y 333 del sexo femenino. Se observó una frecuencia de aislamiento de S. pneumoniae del 48.42% en <5 años (n=384), seguido del 12.10% en >60 años (n=96) (Tabla 1).
La frecuencia general según diagnóstico resultó 74.9% de neumonías (n=594), 18.4% de meningitis (n=146) y 6.7% de sepsis (n=53). En el año 2010 se observó mayor número de casos de meningitis (n=27), en el año 2011 mayor número de casos de neumonías (n=86) y en los años 2010 y 2018 se observó mayor número de casos de sepsis (n=13) respectivamente (Figura 1).
Figura 1: Frecuencia de aislamientos de S. pneumoniae según diagnóstico por año (2010-2018) (n=793).
Se encontraron 47 serotipos diferentes. El serotipo 14 fue más frecuente con 174 aislamientos (22.0%), seguido del serotipo 19A con 84 aislamientos (10.6%), el serotipo 3 con 66 aislamientos (8.3%) y el 6A con 37 aislamientos (4.7%). Además se aislaron 123 cepas que corresponden a los serotipos no vacunales (6C, 6D, 7A, 7C, 9A, 9L, 12A, 13, 15A, 15F, 16F, 18A, 18B, 18F, 19B, 19C, 22A, 23A, 23B, 24F, 34, 35B Y 35F), entre estos los serotipos más frecuentes son el 23B (n=21), 24F (n=9) y 23A (n=6). Tabla 2.
La distribución de serotipos según grupo de edad mostró que en niños menores de 5 años fueron aislados con mayor frecuencia el serotipo 14 (35,0%), seguido del 19A (16,0%), del serotipo 3 (15,0%), 6A (9,0%), 6B (7,0%) y 12F (4,0%). En adultos mayores de 60 años se encontró una mayor frecuencia del serotipo 19A (17,0%), seguido del 14 (13,0%), 23B (12,0%), del 3 (11,0%), 6A (8,0%) y los serotipos 6C, 7F y 12F (7,0%).
Tabla 2: Distribución de serotipos de S. pneumoniae aislados de enfermedad invasiva (2010-2018) (n=793)
| Serotipos | 2010 | 2011 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | Total |
| 1 | 6 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 |
| 4 | 5 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 |
| 5 | 1 | 1 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 |
| 6B | 13 | 6 | 4 | 4 | 5 | 2 | 2 | 0 | 0 | 36 |
| 7F | 7 | 2 | 2 | 3 | 0 | 3 | 2 | 3 | 0 | 22 |
| 9V | 1 | 1 | 2 | 0 | 2 | 2 | 3 | 2 | 0 | 13 |
| 14 | 44 | 42 | 33 | 15 | 7 | 9 | 13 | 5 | 6 | 174 |
| 18C | 1 | 5 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 8 |
| 19F | 1 | 6 | 8 | 4 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 | 24 |
| 23F | 2 | 5 | 4 | 2 | 1 | 4 | 1 | 0 | 2 | 21 |
| 3 | 0 | 1 | 1 | 0 | 13 | 5 | 11 | 19 | 16 | 66 |
| 6A | 3 | 7 | 3 | 8 | 0 | 4 | 4 | 3 | 5 | 37 |
| 19A | 7 | 3 | 3 | 3 | 2 | 8 | 15 | 18 | 25 | 84 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 8 | 1 | 2 | 0 | 3 | 2 | 0 | 2 | 0 | 1 | 11 |
| 9N | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 4 |
| 10A | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 2 |
| 11A | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 3 | 0 | 5 |
| 12F | 2 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 5 | 5 | 9 | 27 |
| 15B | 0 | 1 | 2 | 0 | 4 | 0 | 2 | 1 | 1 | 11 |
| 17F | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 6 |
| 20 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 |
| 22F | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 6 | 10 |
| 33F | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 4 |
| NT | 7 | 4 | 17 | 22 | 10 | 8 | 1 | 0 | 0 | 69 |
| Otros Serotipos no vacunales | 10 | 7 | 10 | 9 | 7 | 14 | 15 | 28 | 23 | 123 |
| NV | 6 | 0 | 0 | 2 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 | 11 |
| Total | 121 | 103 | 96 | 78 | 58 | 64 | 86 | 91 | 96 | 793 |
En meningitis se registró una frecuencia general de resistencia a penicilina del 32,2%. Además se observó que el 1,4% de los aislamientos tuvieron sensibilidad intermedia a ceftriaxona y el 0,7% fueron resistentes (Tabla 3). Se observó un aumento de la resistencia a penicilina durante el periodo de estudio. Los serotipos asociados a la resistencia de pencilina fueron el 14, 19A, 23B y el 6A.
Tabla 3: Perfil de sensibilidad a la penicilina y ceftriaxona de S. pneumoniae aislados de meningitis por año (n=146)
a Según Concentración Inhibitoria Mínima (CIM): Sensible CIM ≤0,06 ug/mL Resistente ≥0,125 ug/mL (CLSI).
b Según Concentración Inhibitoria Mínima (CIM): Sensible CIM ≤0,5 ug/mL, Intermedio CIM 1 ug/mL y Resistente CIM ≥2 ug/mL(CLSI).
En los aislamientos provenientes de neumonías y sepsis (no meningitis) se halló para penicilina una sensibilidad intermedia de 0,6% y resistencia de 0,8%. Para ceftriaxona 1,4% de sensibilidad intermedia y 0,3% de resistencia (Tabla 4). Los serotipos asociados con mayor frecuencia a la resistencia de penicilina fueron el 14 y el 19A.
En meningitis y no meningitis observó una resistencia del 26,0% en eritromicina, 33,0% en trimetoprim-sulfametoxazol, 32,0% en tetraciclina y 2,0% en cloranfenicol.
DISCUSIÓN
El S. pneumoniae representa un problema de salud pública especialmente en los países en desarrollo debido a la alta carga de enfermedad especialmente en el contexto de los programas de vacunación.
En este estudio se encontró una mayor frecuencia de aislamiento en niños menores de 5 años y adultos mayores de 60 años. Esta frecuencia fue similar a la hallada en diferentes países de la región15. Las neumonías y las meningitis fueron los diagnósticos más frecuentes durante este periodo de estudio, así como datos reportados en América Latina y el Caribe16.
La enfermedad neumocócica invasiva se asoció con mayor frecuencia al serotipo 14, similar a otros estudios realizados anteriormente 17,18 y ha sido asociado particularmente con las enfermedades infecciosas en niños. Este serotipo está además asociado a la resistencia de los antimicrobianos19.
El serotipo 19A le sigue en frecuencia de aislamiento y los resultados indican que la frecuencia aumentó en los años posteriores a la introducción de la vacuna (2012). En Latinoamérica una revisión sistemática de Castañeda et al. en el periodo 1990-2010 mostró que el serotipo 19A ocupó el noveno lugar entre los 20 serotipos más prevalentes 20. Otro estudio mostró que la proporción de aislamientos del serotipo 19A se duplicó en comparación con el número total de aislamientos21.
El serotipo 3 encontrado en esta vigilancia también registró un aumento posterior a la vacunación. Este cambio se ha registrado en estudios realizados en varios países (22,23. Es importante destacar que este serotipo se ha asociado en gran medida con una alta mortalidad de adultos (24. Existe evidencia sustancial de la limitada eficacia de las vacunas neumocócicas sobre el serotipo 3. Un trabajo de investigación sugiere que la cápsula del serotipo 3 inusualmente densa y gruesa puede eludir la protección del sistema inmunológico25.
Entre los serotipos no vacunales el 12F se identificó con mayor frecuencia y se ha demostrado que el serotipo 12F causa brotes en poblaciones humanas con factores de riesgo identificables26.
Un hallazgo importante de este estudio es la disminución anual del número de serotipos causantes de enfermedad invasiva incluidos en la PCV10. Una investigación realizada en México demostró que la proporción de serotipos vacunales disminuyó en todos los grupos de edad donde los serotipos de la PCV10 disminuyeron 2.6% en promedio por año27.
El aumento de las infecciones neumocócicas asociadas con cepas resistentes a los antibióticos ha impulsado mejores estrategias de prevención y control de la enfermedad. Los resultados de nuestro estudio arrojaron que los serotipos asociados con mayor frecuencia a la resistencia de penicilina fueron el 14 y el 19A. Según un estudio de aislamientos clínicos de S. pneumoniae en poblaciones globales, los serotipos 19A, 19F, 35B, 6A, 6B, 23A, 9V, 15A y 14 demostraron tasas más altas de la resistencia a la penicilina (P <0.05)28.
La resistencia global hallada en este estudio de penicilina (en meningitis) fue del 32,2% y ceftriaxona del 0,7%. Varios autores informaron tasas de resistencia a la penicilina de S. pneumoniae, aisladas de pacientes con meningitis, que oscilaron entre el 21,4% y el 27,1% 29. Un estudio basado en datos de vigilancia de laboratorio de 10 países latinoamericanos mostró que para meningitis el 30,5% de los aislamientos resultaron resistentes (30. En muchos países de América Latina, la resistencia total a la ceftriaxona en los aislamientos de meningitis neumocócica es baja, reportándose el mayor porcentaje observado en México (32.3%)29. Además, a lo largo del estudio se observa un aumento de la resistencia a penicilinas para los casos de meningitis, lo que refleja el aumento de la resistencia a la penicilina documentado en todo el mundo31-34.
Las limitaciones de este estudio corresponden a la baja sensibilidad del cultivo microbiológico, si bien es el estándar de oro, tiene una recuperación de alrededor del 60% de los aislamientos. El tratamiento antibiótico previo a la toma de muestra y la demora entre la toma de muestra y el procesamiento afectan directamente la viabilidad de la bacteria, por lo que podría haber subregistros de casos en el país.
La vigilancia laboratorial y epidemiológica continua es necesaria para evaluar la carga de enfermedad, los serotipos circulantes y el aumento de la resistencia a los antibióticos en Paraguay, así como para las estrategias de inmunización con las vacunas actuales.
Es importante fortalecer los programas de vigilancia epidemiológica con la implementación de técnicas moleculares que contribuirán a mejorar la sensibilidad del diagnóstico de meningitis y neumonías bacterianas, lo que ayudará a reconocer con más aproximación la carga real de la enfermedad en nuestro país, lo que redundará en mejorar las estrategias de los programas de promoción y prevención.
