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INTRODUCCIÓN
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una de las enfermedades del tejido conectivo más intensamente estudiadas, pero no por esto con menos escenarios de controversia con respecto a su diagnóstico y tratamiento. En este escenario y partiendo del concepto de autoinmunidad como base fisiopatológica del LES, surgen varias preguntas que pretenden ser respondidas: ¿siempre que tenemos anticuerpos positivos estamos frente a un paciente con la enfermedad?; ¿cuáles son los síntomas más comunes de la enfermedad? Una vez hecho el diagnóstico, ¿siempre se deben usar esteroides?
DEFINICIÓN
El LES es una enfermedad autoinmune caracterizada en la mayoría de los casos por la presencia de auto- anticuerpos, que pueden llevar a la formación de complejos inmunes e inflamación de múltiples órganos(1). Su presentación clínica es variada, puede ir desde una afectación articular o cutánea leve, hasta el compromiso de varios órganos con amenaza para la vida.
EPIDEMIOLOGÍA
Según el Sistema Integrado de Información de la Protección Social (SISPRO) de Colombia, y gracias a un estudio publicado en 2019(2), sabemos que la prevalencia estimada del LES en Colombia para los años 2012 - 2016 fue de 91,9 / 100.000 sujetos (basado en una población de 47.663.162 habitantes), siendo indiscutiblemente más frecuente en mujeres, con un reporte de 89% de los casos; hallazgo similar a lo reportado en la literatura que menciona una relación 9:1 mujer-hombre. Esta enfermedad suele tener comienzo en los años fértiles, y hay algunos datos que sugieren una relación positiva entre la menarquia temprana y la aparición del LES(3).
FISIOPATOLOGÍA
Fisiopatología
El estudio clásico sobre la etiología y la patogenia del LES se había centrado en el papel de los autoanticuerpos y los linfocitos T, sin embargo, aunque no se desconoce su relevancia actual, el panorama se ha ampliado, incluyendo actualmente la participación del sistema inmune innato.
Desencadenantes ambientales
Se han estudiado factores ambientales que pudieran inducir o empeorar la enfermedad. En algunos estudios se ha demostrado aumento de anticuerpos contra el antígeno del virus del Epstein-Barr (VEB) en pacientes pediátricos con LES, comparado con la población general(4); y también se ha considerado la participación de citomegalovirus(5,6). Otros factores bajo constante escrutinio han sido la luz ultravioleta (UV), por su probable efecto en la ruptura del ADN que causaría apoptosis de las células de la piel(7), y además algunos medicamentos que generarían una metilación alterada del material genético de las células(8).
Genética
La aparición de varios sujetos con LES en una misma familia, y una significativa concordancia en gemelos idénticos de hasta del 57%(9), revelan una importante participación de los genes para la comprensión de esta enfermedad. Gracias a los estudios de asociación pan- genómicos (GWAS), se han logrado identificar más de 50 genes o loci asociados al LES que incluyen algunos involucrados en la codificación del complejo mayor de histocompatibilidad y componentes del complemento (C2, C4, C1q). Algunos estudios han determinado que las plaquetas activadas podrían estimular la producción de interferón alfa por las células dendríticas de origen plasmacitoide (DCp), a través del ligando CD40 (CD154) (10).
Epigenética
Algunos procesos asociados a la patogenia del LES han sido la hipometilación del ADN, que permite mayor expresión génica, y que está inducida en algunas ocasiones por medicamentos, alterando la función de los linfocitos T(11), y también la modificación postraduccional de las histonas que puede verse en células T aberrantes humanas, que tienen relevancia clínica porque pueden ser modificadas por la terapia con micofenolato mofetilo(11).
Inmunidad innata
En este aspecto, el estudio del LES se ha enfocado en el papel de los receptores tipo Toll (TLR). Estos receptores reconocen particularmente los PAMPs, por sus siglas en inglés, (pathogen-associated molecular patterns / patrones moleculares asociado a patógenos), que son expresados por los microorganismos; sin embargo, estos receptores también pueden ser estimulados por ligandos endógenos, como los ácidos nucleicos, que terminarán por amplificar la respuesta del sistema inmune y desencadenar o perpetuar la autoinmunidad. El reconocimiento de esas moléculas de ARN o ADN genera activación de IRF3 y NF-kB, factores de transcripción del IFN-β y otros agentes promotores de la inflamación, que finalmente llevarán a estimular la diferenciación de los linfocitos B y la pérdida de tolerancia inmune(13). Los TLR7 y TLR9 endosómicos, que reconocen ARN monocatenario y ADN no metilado, respectivamente, parecen estar asociados al desarrollo del LES, siendo activados por inmunocomplejos que ingresan al citoplasma mediados por el receptor para el Fc(14). Por otro lado, los TLR4 pueden ser activados por lipopolisacárido (LPS) presente en la pared celular de gérmenes gramnegativos que se han correlacionado con la actividad de la enfermedad(15). Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), inducidas por interacción de los neutrófilos con plaquetas, citocinas o células del endotelio vascular, y también como parte del sistema inmune innato, secretan entre otros ADN nuclear o mitocondrial con sus histonas, HMGB1, LL37 y mieloperoxidasa, con lo que podrían inducir en las DCp, producción de IFN, además de la posibilidad de convertirse en autoantígenos que serán presentados a los linfocitos T generando daño o trombosis vascular(16).
Inmunidad adaptativa
Los linfocitos T CD4+ se consideran las células más eficientes para generar la diferenciación de los linfocitos B, no siendo los únicos implicados en el proceso, puesto que también lo hacen la IL-21 y el factor activador del linfocito B (BAFF). Una de sus características es que mantienen más continuamente la expresión de CD40 (CD154) que conlleva mayor efectividad en la activación y diferenciación de linfocitos B, y además producen menos IL-2 que, en condiciones fisiológicas, contribuye a la generación de linfocitos T reguladores. De hecho, hay estudios que demuestran la pérdida relativa de estos linfocitos en pacientes con LES, y aumento de linfocitos Th17, estos sí, promotores de la inflamación a través de la IL-17(17).
En cuanto a los linfocitos B, su regulación parece alterada, contribuyendo a su producción de autoanticuerpos y citocinas, además de una presentación eficiente de autoantígenos a los linfocitos T. Estos linfocitos B una vez activados, maduran y comienzan a secretar más anticuerpos, con lo que se estimula la inmunidad adaptativa(18).
Autoinmunidad
Los anticuerpos son fundamentales para la comprensión de la enfermedad, y están incluidos en los criterios clasificatorios de la misma(19). Son múltiples los anticuerpos relacionados con esta entidad, pero los más específicos son los anti-ADN bicatenario (antiADNbc) y los anti-SM. También existen otros no específicos como anti-Ro, anti-La y anti-RNP. Es cierto que algunos pacientes pudieran tener un cuadro clínico compatible con LES, pero con títulos bajos de anticuerpos, en este caso es probable que estos pacientes tengan anticuerpos contra antígenos aún no especificados(7). Los mecanismos de daño pueden ser el depósito de inmunocomplejos, sobre todo en la piel y el riñón, o probablemente la unión directa de los anticuerpos a algunos antígenos locales. La sola presencia de anticuerpos no es suficiente para el desarrollo de LES, se han encontrado en sangre hasta 5 años antes de manifestar alguna expresión clínica(20).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
A pesar de la variabilidad clínica, los síntomas más frecuentes son los generales como fiebre, fatiga (con reportes de prevalencia superiores al 80%(21), mialgia y pérdida de peso.
Manifestaciones clínicas
Mucocutánea
La afectación dermatológica del LES puede tener manifestaciones específicas y no específicas. Dentro de las específicas se encuentran:
-Lupus Eritematoso Cutáneo Agudo (LECA): puede ser localizado o generalizado, el primero se describe característicamente como eritema en “alas de mariposa”, que puede ser macular o papular, y se encuentra de manera simétrica en el puente nasal y ambas mejillas, respetando el surco nasogeniano. En la forma generalizada, el LECA se produce en zonas fotoexpuestas del cuerpo, y difiere de la dermatomiositis porque respeta las articulaciones metacarpofalángicas. Ninguna de estas lesiones genera cicatriz.
-Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo (LECS): También se producen lesiones por fotosensibilidad sin cicatrices secuelares, pueden presentarse como lesiones papuloescamosas o anulares, con bordes descamativos y con palidez central, más frecuentemente encontradas en cuello, hombros, espalda, y zonas ex- tensoras de los brazos.
-Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico (LECC), se diferencia de las demás lesiones porque sí produce atrofia y cicatriz, el subtipo más frecuente es el discoide localizado, que se limita a la cabeza y la región cervical. Sus lesiones recuerdan la forma de un disco, con placas eritematosas y descamativas, ocasionalmente producen alopecia y deformidad anatómica(22).
Las manifestaciones inespecíficas pueden ser alopecia no cicatricial, ulceración de mucosas que generalmente son indoloras, urticaria, liquen plano, enfermedad vascular cutánea, entre otras(23-25).
Osteoarticular
Entre el 69-95% de los pacientes con LES está presente la artritis inflamatoria, que tiende a ser migratoria, poliarticular y simétrica. Su gravedad es bastante variable, desde solo artralgia hasta artritis deformante. Predomina compromiso articular de rodillas, muñecas y manos(26).
Musculoesquelética
Las mialgias son comunes entre los pacientes con LES, mientras que la debilidad muscular grave o miositis son relativamente infrecuentes con reporte de apen as 8% para este último(27).
Renal
La afectación renal es clínicamente evidente en aproximadamente el 50% de los pacientes con LES y una causa importante de morbimortalidad(28). Algunos reportes sugieren que se presenta con mayor frecuencia en los primeros años siguientes al diagnóstico(29). Cerca del 90% tendrán cambios histopatológicos, pero solo la mitad presentarán una nefritis clínicamente relevante. El compromiso puede variar desde una hematuria asintomática hasta una proteinuria en rango nefrótico o glomerulonefritis rápidamente progresiva con pérdida de la función renal. Etiológicamente puede estar mediado por depósito de inmunocomplejos que conllevan a glomerulonefritis o alteración tubulointersticial o vascular en otros casos. Aunque inicialmente puede hacerse tamizaje de enfermedad renal con un uroanálisis, pudiendo encontrar hematuria, piuria, eritrocitos dismórficos, cilindros de eritrocitos o leucocitos, se han establecido algunas indicaciones para la reali- zación de biopsia renal como: aumento de creatinina sérica sin causa clara, proteinuria >1g en 24 horas, o >500mg en 24 horas, pero acompañada de hematuria o cilindros celulares. Según los hallazgos de la biopsia, la International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN/RPS), clasifica la glomerulonefritis lúpica en 6 categorías que tienen relevancia a la hora de elegir un tratamiento y definir pronóstico(30).
Pleuropulmonar
La manifestación más común es la pleuritis (hasta en un 14%)(31), con o sin derrame pleural asociado, que en caso de presentarse suele ser pequeño, bilateral y típicamente exudativo. En menor frecuencia, se puede presentar neumonitis aguda, enfermedad pulmonar intersticial crónica, hemorragia alveolar difusa o hipertensión arterial pulmonar.
Cardiovascular
La pericarditis es la afectación más frecuente de este sistema, puede ocurrir con o sin derrame pericárdico, y según el reporte de un estudio conocido en 2017, su prevalencia es de 9.7%31. La miocarditis debe sospecharse en pacientes con fallo de bomba o cardiomegalia inexplicada, taquicardia o cambios electrocardiográficos sin causa aparente. La valvulopatía puede ser causada por engrosamiento, siendo más frecuentemente afectadas las válvulas mitral y aórtica(32). La endocarditis de Libman-Sacks, descrita como verrugas o lesiones granulares en forma de pera, planas o elevadas, se puede detectar mejor mediante ecocardiograma transesofágico(33-34). Émbolos, aterosclerosis, vasculitis o trombosis pueden causar obstrucción de las arterias epicárdicas. De hecho, la coronariopatía debe considerarse siempre que se encuentre un paciente con LES y dolor torácico o disnea, porque estos pacientes tienen mayor riesgo de presentar infarto del miocardio(35-37); buscando además anticuerpos antifosfolípidos que pueden estar presentes en algunos casos de trombosis arterial coronaria, sugiriendo un síndrome antifosfolípido (SAF).
Neuropsiquiatría
El lupus neuropsiquiátrico es clínicamente muy variado, puede afectar el sistema nervioso central (meningitis aséptica, enfermedad cerebrovascular o desmielinizante, convulsiones, estado confusional agudo, ansiedad, psicosis, etc.) y el periférico (plexopatía, mono o polineuropatía, miastenia, entre otros)(38).
En algunos casos es difícil la atribución de estos síntomas al LES, porque también pueden ser provocados por otros procesos independientes; el diagnóstico atribuido a LES activo se hace caso a caso, luego de una amplia valoración clínica, e incluso multidisciplinaria.
Digestiva
La afectación puede ocurrir en cualquier segmento del tubo digestivo; hay reportes de disfagia en poco más del 10% de los pacientes con LES, al parecer asociadas a dismotilidad esofágica(39); sin embargo, también puede encontrarse dolor abdominal, obstrucción e inusualmente enteropatía perdedora de proteínas.
Aunque las alteraciones pueden presentarse por la enfermedad en sí misma, más de la mitad de ellos son producto de reacciones adversas a medicamentos e infecciones bacterianas o virales40.
Ocular
Queratoconjuntivitis seca es el compromiso más frecuente; puede ser secundario a síndrome de Sjögren(41,42). Los tejidos orbitarios, como la glándula lagrimal (que suele dar lugar a resequedad), los músculos extraoculares y otros pueden estar involucrados en el LES, lo que provoca dolor, proptosis, edema palpebral y diplopía(43).
Hematológica
La anemia de enfermedad crónica es la anemia más frecuente en LES, pero también pudiera ocurrir anemia hemolítica autoinmune(44,45). La leucopenia está presente en la mitad de los pacientes y puede ser secundaria a linfopenia o neutropenia(46). La trombocitopenia también es frecuente, aunque raramente severa, y puede ocurrir por destrucción inmune, consumo o secuestro esplénico.
Sistema linfático
Se pueden encontrar ganglios linfáticos agrandados, de características blandas y que no generan dolor con la palpación, en región cervical, axilar e inguinal.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico en la mayoría de los casos será por juicio clínico, con la sumatoria de una historia clínica completa, examen físico detallado y marcadores de autoinmunidad como los anticuerpos, particularmente los anticuerpos antinucleares (ANA) que tienen una mayor sensibilidad para LES, aunque menos especificidad que los anticuerpos anti-ADNbc o los antiSM. Y frente a esto, hay que tener en cuenta, la importante prevalencia de positividad de estos en la población general considerada sana, a saber, un 32% con títulos 1:40, 13% para 1:80 y 5% para 1:160(47). De manera que los anticuerpos por sí mismos no hacen diagnóstico, y deben interpretarse según su positividad y escenario clínico. Para apoyar el ejercicio médico y establecer criterios de inclusión y exclusión para los estudios de la enfermedad, algunas sociedades científicas han planteado criterios clasificatorios de LES, que se discutirán a continuación.
Uno de los criterios más antiguos y con los que se han realizado gran parte de los estudios de LES, son los propuestos por la American College of Rheumatology (ACR), cuya última versión es de 1997. La totalidad de los criterios son 11, y se hace diagnóstico con la suma de 4 de ellos, para los cuales se ha descrito una sensibilidad del 83% y una especificidad del 96%(48-50).
Para el año 2012, aparecen los criterios clasificatorios propuestos por la SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology, que propuso la ampliación de los criterios cutáneos y neurológicos; y que además en el subgrupo de criterios inmunológicos incluyó la hipocomplementemia. El diagnóstico se hace al cumplirse 4 de los 17 criterios, pero exige mínimo un criterio clínico y uno inmunológico. Adicional a esto y como novedad, propone la clasificación de un paciente con LES con solo el hallazgo de nefritis lúpica en biopsia renal en presencia de anticuerpos antiDNA bicatenario o ANA. Su sensibilidad es del 97% y la especificidad del 84%. Algunos estudios sugieren que pudiera realizarse un diagnóstico más tardío al compararlos con los criterios propuestos por ACR(49-51).
Los últimos criterios conocidos para la clasificación diagnóstica del LES son los propuestos por el American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism ACR/EULAR 2019, que exigen como criterio inicial para aplicar la clasificación, la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) en un título mayor o igual a 1:80 al menos una vez, medidos por inmunofluorescencia indirecta. Para el diagnóstico se deben sumar 10 o más puntos de los 17 posibles, con la consideración de que debe cumplirse al menos un criterio clínico, y que en caso de cumplirse más de un criterio por dominio clínico o inmunológico sólo se sumará el de mayor valor. Su sensibilidad y especificidad es de 96% y 93%, respectivamente(19,49,50).
Para concluir este punto, no olvidar que estos criterios clasificatorios apoyan el juicio clínico, pero no lo reemplazan, y que son particularmente útiles para la investigación.
TRATAMIENTO
Generalidades
El tratamiento, a pesar de la existencia de pautas generales, debe ser individualizado y según las preferencias del paciente, la exposición previa a terapia, las manifestaciones clínicas predominantes y los órganos más afectados.
Evaluación de actividad y gravedad de la enfermedad
La evaluación de los pacientes debe ser frecuente, buscando características atribuibles al LES activo, pero teniendo claridad sobre aquellas que pudieran ser un daño crónico o secundarias. Como posibilidad para estandarizar el grado de actividad de la enfermedad y hacer seguimiento de los pacientes y sus exacerbaciones, hay varios índices reportados en la literatura como el SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K), Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000 y modificación del SLEDAI, que es uno de los más utilizados en nuestro medio, y que ayuda a predecir mortalidad(51,52).
Tratamiento no farmacológico
Los pacientes deberían usar protector solar con un factor de protección solar mayor o igual a 55 y evitar la exposición al sol y a otras fuentes de luz ultravioleta que pueden causarles daño como las luces halógenas y fluorescentes. El ejercicio aeróbico puede mejorar la fatiga en algunos pacientes(53) evitando la pérdida de masa muscular, la desmineralización ósea y la pérdida de resistencia. Se debe aconsejar el abandono del hábito tabáquico, no solo por el conocido aumento de riesgo cardiovascular, ya elevado en los pacientes con LES, sino porque algunas pruebas sugieren que podría disminuir la eficacia de la hidroxicloroquina, sobre todo en el LES cutáneo(54). Otras intervenciones no farmacológicas que pueden beneficiar a los pacientes son las inmunizaciones: vacunas contra influenza, vacunas antineumocócicas y contra hepatitis B parecen ser seguras(55-57).
Tratamiento farmacológico
Dado el amplio espectro de compromiso clínico y orgánico de los pacientes y el curso impredecible del LES, no existe una única fórmula terapéutica, sin embargo, hay algunos principios generales.
En términos generales, todos los pacientes deben ser tratados con antimaláricos (cloroquina/hidroxicloroquina), a menos que exista una contraindicación(58,59). Algunos ensayos aleatorizados sugieren reducción del número de exacerbaciones de la enfermedad, eventos trombóticos, daño de órgano y mortalidad(59). Con respecto a la severidad de las manifestaciones clínicas, en caso de que estas sean leves se puede agregar al manejo con antimaláricos, dosis bajas de antiinflamatorios no esteroides o glucocorticoides, por cortos períodos de tiempo. En contraste, con manifestaciones graves o que amenacen la vida por daño de órgano, serán necesarias las dosis altas de glucocorticoides sistémicos, utilizados solos o en combinación con otros inmunosupresores como micofenolato, azatioprina, ciclofosfamida, rituximab; o incluso la adición de inhibidores de calcineurina que se consideran parte fundamental de la “terapia multipropósito” para lograr y mantener la remisión en el paciente con daño a órgano blanco, principalmente con compromiso renal(60). En aquellos pacientes que persisten con recaídas frecuentes o enfermedad residual (SLEDAI 2K > 4) pese a terapia estándar óptima está indicada la adición de Belimumab al tratamiento(61). Luego de la terapia inicial, y al momento de planear el tratamiento de mantenimiento, tener en cuenta la reducción a la dosis mínima que permita control clínico y el menor número de efectos adversos posibles.
CONCLUSIÓN
El Lupus Eritematoso Sistémico es una de las enfermedades más importantes en reumatología, no solo por su incidencia y prevalencia, sino también por el reto diagnóstico y terapéutico que representa para los profesionales de la salud implicados en su atención, y además por la afectación de la salud y la calidad de vida de los pacientes. Conocer las diversas manifestaciones clínicas y las principales opciones terapéuticas disponibles, permitirán a los clínicos impactar de manera positiva en la atención de esta enfermedad.
