INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune compleja con múltiples manifestaciones clínicas y de laboratorio, de curso y pronóstico variable. La incidencia aumenta notablemente en mujeres, reportada de 6 a 10 veces mayor que en hombres, y aún más prevalente en mujeres en edad fértil. Entre el 10-20% de las personas con LES desarrollaron síntomas durante la infancia. El lupus de inicio en la niñez también se presenta con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, incluso antes de la etapa de la pubertad (4-5:1). La predilección femenina en LES podría ser secundaria a la interacción entre las hormonas sexuales (estrógeno, prolactina y hormona liberadora de gonadotropina) y el sistema inmunitario; sin embargo, estos mecanismos aún no están completamente enten didos.

La preponderancia femenina en LES puede conducir a un retraso en el diagnóstico en pacientes masculinos, con una enfermedad altamente activa posterior y mayor riesgo de daño acumulado y peor pronóstico.

Este estudio tiene como objetivo identificar y describir las características clínicas e inmunológicas del LES de inicio en la infancia en pacientes varones mexicanos.

MATERIALES Y MÉTODOS

El presente estudio se considera retrospectivo, descriptivo y transversal. La población de estudio incluyó a todos los pacientes masculinos con lupus eritematoso sistémico juvenil que acudieron al Hospital para el niño poblano en un periodo de 20 años. La información re- copilada se obtuvo del periodo del año 2000 al 2020. Se obtuvieron un total de 51 pacientes, de los cuales 26 pacientes fueron excluidos por falta de información que permitiera realizar una clasificación adecuada para lupus eritematoso sistémico por criterios ACR (American College of Rheumatology)1997 o SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) 2012. Al final se obtuvieron un total de 23 pacientes. La edad permitida para el ingreso fue de 1 mes de vida a 17 años 11 meses. Se elaboró una base de datos estandarizada con la información de cada paciente. La información considerada incluyó la edad del paciente al momento del diagnóstico, las características clínicas al diagnóstico, las características bioquímicas e inmunológicas al diagnóstico, si el paciente fue sometido a biopsia renal o de piel y el tratamiento recibido al debut de la enfermedad.

Toda la información se obtuvo mediante la revisión de expedientes médicos por el sistema electrónico de nuestro Hospital. Las características clínicas consideradas fueron: artritis, artralgias, mialgias, pérdida de peso, fatiga, astenia, adinamia, eritema malar, lupus discoide, serositis, alteraciones del sistema nervioso y trastornos cardiovasculares. Por otra parte, los marcadores serológicos incluidos fueron: nivel de hemoglobina, recuento leucocitario, recuento de linfocitos, recuento plaquetario, determinación de Coombs directo, albúmina total, niveles de creatinina, niveles de colesterol y triglicéridos, y examen general de orina (proteinuria, hematuria), y análisis de sedimento urinario. Los parámetros inmunológicos analizados fueron: nivel de complemento C3, C4 y CH50, anticuerpos antinucleares, anti Ro, anti La, anti DNA ds, anti RNP, anti Sm, factor reumatoide, anti histonas, anticardiolipinas, anti β2 glicoproteína 1 y anticoagulante lúpico. También re- portamos el tratamiento inicial al cual fueron expuestos estos pacientes.

RESULTADOS

Posterior a la revisión dentro del periodo establecido, se ubicaron un total de 51 pacientes, dentro de los cuales se descartó un total de 28 pacientes, ya que no completaban de manera satisfactoria los criterios de clasificación para LES o por falta de información disponible en el expediente electrónico. Al final de la revisión se incluyó un total de 23 pacientes masculinos. Todos ellos originarios de México, con una edad media al diagnóstico de 12 ± 4 años, con un rango de edad de 8 a 15 años. El 86% cumplía criterios de clasificación para LES por ACR 1997. El resto se clasificó por SLICC 2012. La mediana para el índice de actividad MEX-SLEDAI fue de 11 puntos (Tabla 1).

Dentro de las características clínicas, se reportó en un 60.86% la presencia de síntomas constitucionales, incluyendo fiebre, pérdida de peso, fatiga, astenia y adinamia. Al considerarse los criterios de clasificación ACR 1997, se observó que el más frecuente estuvo representado por la afectación renal, presente casi en el total de los pacientes al debut (95.6%), seguido de eritema malar y serosítis (43% y 43.47%, respectivamente), artritis (30%), afectación neurológica (13%) y lupus discoide y úlceras orales en menor frecuencia (8% ambos) (Tabla 2).

A nivel serológico y bioquímico, la afectación renal fue predominante, seguida de la afectación hematológica en un 73%. A nivel inmunológico, el 100% de los pacientes contaba con ANA positivo, un 88% con anti DNA ds positivo, 75% con anticoagulante lúpico positivo y un 30% con anti Sm (Tabla 3, Tabla 4 y Tabla 5).

Considerando la afectación renal, dentro de este grupo de pacientes el 60,86% fueron sometidos a biopsia renal. Reportándose un 50% con histopatología congruente con estadio IV (clasificación de nefritis lúpica de la OMS). El 17,3% de los pacientes necesitó diálisis peritoneal como terapia de sustitución renal (Tabla 4).

DISCUSIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune clínicamente heterogénea de etiología desconocida. La distribución por sexos después de la pubertad y al final de la vida muestra una marcada preponderancia femenina. Sin embargo, las proporciones pre-púberes informadas son más bajas, de 2 a 6:1. El lupus masculino comprende el 4 al 22% de los casos de pacientes con LES (mayores de 18 años)(¹,²). En algunos estudios se han establecido algunas diferencias en las manifestaciones clínicas y serológicas de pacientes con LES asociadas al género. Sin embargo, a nivel pediátrico, hay pocos informes sobre estas diferencias, específicamente considerando las manifestaciones no renales, que incluyen datos clínicos y serológicos en conjunto, principalmente si consideramos la población mexicana y latinoamericana.

Esto es importante porque el estudio de subpoblaciones más homogéneas permite un impacto en el diagnóstico más temprano, mejor tratamiento y pronóstico. Algunos estudios han abordado este problema con resultados controvertidos, principalmente realizados en población adulta, probablemente por el escaso número de varones afectados con LES en población pediátrica. Otros estudios han sido casi exclusivamente centrados en la afectación renal, no considerando el resto de da tos clínicos e inmunológicos.

El LES en el género masculino también se ha asociado con una forma más grave de la enfermedad en términos de manifestaciones clínicas y pronóstico, con mayor frecuencia de afectación renal y manifestaciones serológicas como hipocomplementemia y auto- anticuerpos como anti-DNAds, reportados como más comunes en pacientes masculinos; sin embargo, hay algunas inconsistencias sobre el tipo de diferencias en varios estudios(³).

En 1992, un estudio realizado en 261 pacientes con LES, en el Hospital Clinic de Barcelona, de los cuales el 12% eran hombres (31 pacientes) se reportó una edad media de 34 años, con un rango de 14 a 64 años. Reportándose una menor incidencia de artritis y eritema malar y una mayor incidencia de lupus discoide y serositis. En este estudio sólo el 3% de los pacientes presentó nefritis al debut de la enfermedad(⁴). El inconveniente para la comparación con nuestro estudio es que la mayoría de su población fue de edad adulta. Tan et al1, en su estudio realizado con 157 hombres encontraron resultados similares con referencia a los hallazgos correspondientes a la erupción malar y las artralgias, reportando una mayor incidencia en la afectación renal (proteinuria en 9.9%), y agregando mayor frecuencia de hipertensión arterial y trombosis.

En el 2019, Ramírez-Sepulveda, encontró algunas diferencias en LES masculino comparado con pacientes del género femenino, en cuyo estudio se reportó un total de 166 pacientes del género masculino, con una edad de 36 ± 15 años, donde los pacientes varones se vieron significativamente más afectados por afectación renal y serositis(⁵), siendo valiosa la muestra de pacientes de género masculino, aunque en este estudio no se reportaron pacientes menores de 18 años. Otros informes realizados en otras partes del mundo concuerdan con la afectación renal predominante, más la serositis y el lupus discoide como hallazgos clínicos(⁶-⁹). En otros estudios donde sólo se incluye población masculina, como el estudio realizado por Dzifa Dey et al.(²), que incluyó un grupo de pacientes originarios de Ghana (N=13), llama la atención que sus síntomas clínicos principales fueron la afectación constitucional, seguidos de la artritis y la serositis. La afectación renal se reportó en un 38%, y el perfil serológico fue principalmente el ANAs positivo en un 91%, y el anti P- Ribosomal en un 58%.

Algunos estudios realizados en población hispana y de Latinoamérica han sido relevantes, como el estudio LUMINA, por sus siglas en inglés “Lupus in Minorities, Nature versus Nurture”, cuya cohorte también incluyó pacientes afroamericanos y caucásicos. Dentro de este estudio se incluyó un total de 63 pacientes del género masculino, reportándose nuevamente el predominio de la afectación renal en este grupo de pacientes, incluso considerándose al género masculino como un factor de riesgo para el daño acelerado de esta manifestación(¹⁰). Por otra parte, el Grupo Latino de Estudio del Lupus (GLADEL), reportó 123 pacientes varones, originarios en conjunto de México, Perú, Venezuela, Argentina, Brasil, Colombia, Chile y Guatemala. En este estudio hubo un predominio de síntomas constitucionales y manifestaciones neurológicas, ésta última no había sido predominante en otros estudios(¹¹). Dentro de los síntomas constitucionales, la fiebre y la pérdida de peso, fueron predominantes. La afectación renal se reportó en un 50% de los casos(¹²). En América del norte, al considerar la base de Lupus del Hospital Hopkins, también se encontró relevante las manifestaciones neurológicas y cardiovasculares(¹³). En Europa, por otra parte, se ha informado relevante la presencia de trombosis y la asociación con Síndrome antifosfolípido(¹⁴). Específicamente en México, Molina et al, reportó 107 pacientes de Colombia y México, con alta prevalencia de afectación en piel y articular(¹³).

Los estudios previos fueron realizados primordial- mente en población adulta, con un mínimo de pacientes pediátricos reportados dentro de la población de estudio. Al realizar la búsqueda de estudios realizados en población pediátrica, encontramos pocos estudios, algunos como los reportados por Ali-Mayouf y Sonbul, en Arabia Saudita, donde se reportaron 13 pacientes del género masculino. Dentro de los cuales el análisis de regresión logística mostró una asociación significativa con la puntuación elevada para el índice de daño SLICC / ACR, así como un inicio temprano de la enfermedad, además de que la afectación renal se asoció a mayor necesidad de terapia de sustitución y trasplante renal(¹⁵).

Al considerar el perfil serológico de pacientes del género masculino, en general se ha reportado una mayor prevalencia de consumo de complemento, anti DNAds y anti-Ro(¹⁶). El entendimiento de este perfil aún no ha sido estudiado a profundidad.

El mecanismo fisiopatológico responsable de estas diferencias clínicas no está claro aún. Muchos factores han sido considerados. Se han descrito alteraciones genéticas como las relacionadas con la epigenética, específicamente asociadas a la metilación del ADN de las células T, lo cual podría contribuir a la susceptibilidad del género femenino al desarrollo de LES. La alta prevalencia de LES en hombres con síndrome de Klinefelterparecereforzarlateoríadeasociacióngénica(¹⁷).

A nivel inmunológico se han descrito los defectos en receptores tipo Toll, en modelos animales. Y también se ha observado un perfil Th1 predominante en hombres, a diferencia del perfil Th2 predominante en mujeres(⁸,¹⁷,¹⁸).

El perfil hormonal también ha sido centro de estudio, sin embargo, los estudios no han logrado ser concluyentes, se ha visto que las hormonas sexuales tienen una acción importante en el sistema inmunitario, incluyendo las células B y T, las células dendríticas y el perfil de citocinas. Al parecer las influencias hormonales femeninas podrían apoyar la supervivencia de las células B auto-reactivas. Mientras que las hormonas masculinas parecen tener un papel contrario(²). El papel estrogénico también ha sido sugerido como relevante para el desarrollo de patologías autoinmunes, ya que el efecto de esta hormona es encontrado en mínimas cantidades en el género femenino en edad pediátrica, es esperado que en esta edad las diferencias sean menores, lo cual ha sido observado tan solo en la relación de frecuencia del desarrollo de LES, ya que en etapas más tempranas de la vida la relación parece ser más estrecha, y conforme incrementa la edad, la preponderancia femenina es más evidente. Los efectos primarios del estrógeno están mediados por los receptores estrogénicos (RE). Específicamente ER α se expresa en la mayoría de las células inmunes, y se relaciona con la respuesta inmune Th2, mediando la liberación de INFγ, TNFα, TGFβ, interleucina 1, interleucina 4 e interleucina 5(¹⁸). Por otra parte, algunos estudios han reportado niveles normales de estrógenos en hombres y mujeres con LES; sin embargo, el metabolismo de los estrógenos puede ser diferente entre ambos géneros. También ha sido observado que la vía de la calcineurina es relevante para el metabolismo de los estrógenos, lo cual se puede relacionar con las respuestas terapéuticas a los inhibidores de calcineurina en algunos pacientes con LES, sin restar importancia a sus otros mecanismos de acción(¹⁹). Otras hormonas importantes están representadas por los andrógenos y la prolactina, en el caso de los primeros, se ha visto en niveles inferiores en pacientes femeninos con LES, de igual manera se ha observado en modelos murinos machos una mejoría en la respuesta inmunológica a endotoxina posterior a la gonadectomía, lo cual sugiere un papel de los andrógenos en la respuesta inmunológica alterada. La prolactina por su parte se ha asociado a exacerbación de la enfermedad, incluyendo brotes en edad pediátrica(¹⁹,²⁰-²⁴).

Al considerar la evolución de nuestros pacientes, llama la atención que ninguno de ellos cursó con síndrome de sobreposición con síndrome de antifosfolípidos, síndrome de Sjögren, artritis idiopática juvenil u otra enfermedad reumatológica, como ha sido descrito en otros trabajos(⁹). Por otra parte, se reportó un caso de rabdomiosarcoma posterior al diagnóstico de LES en uno de nuestros pacientes.

Consideramos que nuestra población guarda similitud con la población descrita en otros estudios, principalmente por el predominio de síntomas sistémicos y afectación renal, la cual se observó casi en el 100% de los pacientes. Consideramos como limitante el tamaño de la muestra que, si bien es relevante al comparar con otros estudios específicamente de población pediátrica mexicana, no deja de considerarse una muestra pequeña. Otra limitante incluye la falta de seguimiento, por lo que será fundamental completar estudios que incluyan el seguimiento de nuestros pacientes. Por último, consideramos importante completar la comparación con la población del género femenino.

CONCLUSIÓN

El lupus eritematoso sistémico respeta una predominancia en el género femenino, e incluso muestra un fenotipo que puede ser variable con el género masculino. En nuestra población se observó una predominancia de los síntomas sistémicos y la afectación renal, compatible con otros estudios previamente realizados, los cuales fueron realizados en población adulta. Nuestro estudio representa el primer reporte de población pediátrica masculina con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Es necesario continuar con los estudios que permitan ampliar y mejorar la caracterización de nuestra población con el fin de mejorar el diagnóstico y el pronóstico, así como obtener mejores planes terapéuticos que permitan disminuir la mortalidad y morbilidad en este grupo de población.