Adulta de 23 años procedente de Obligado (Itapúa, Paraguay), universitaria, consulta por cefalea de 2 meses de evolución de característica embotante, frontal, de intensidad moderada (6/10), que no cede con la administración de analgésicos comunes. Acude a facultativo quien le diagnostica sinusitis aguda y la trata con medicación que desconoce. Quince días antes del ingreso la cefalea se hace intensa (10/10) y se acompaña de visión borrosa, disartria y disnea, por lo que acude a centro asistencial en donde presenta cambios conductuales bruscos y posteriormente pérdida de la conciencia. Se realiza punción lumbar resultando un líquido cefalorraquídeo inespecífico. Sin embargo, se inicia antibioticoterapia con ceftriaxona (2 g/b.i.d./EV) y analgesia con ketorolac (60 mg/t.i.d./EV) en el contexto de una probable meningitis bacteriana aguda. Permanece internada en dicho centro con mejoría parcial del dolor (4/10) y recuperación del sensorio a las 72 hs. Se le da el alta con antibioticoterapia ambulatoria que desconoce.

Dos días antes del ingreso se exacerba la cefalea, ahora holocraneana, de intensidad severa (10/10), por lo que acude a facultativo quien la refiere a nuestro servicio.

Presenta antecedente de más de 10 cuadros de infecciones respiratorias (entre ellas se menciona 2 cuadros de infecciones fúngicas) en los últimos 15 años con requerimiento de internación y bronquiectasias secuelares determinadas por tomografía simple. Familiares sin antecedentes de interés. Hábitos fisiológicos conservados.

A la admisión se encuentra hemodinámicamente estable, eupneica y afebril. Se presenta con facies pálida y voz gruesa. Aparato respiratorio: murmullo vesicular conservado con roncus universales. Aparato cardiovascular y abdomen: normales. Sistema nervioso: lúcida, tono y trofismo conservados, motilidad conservada, sensibilidad conservada, coordinación conservada, pares craneales conservados, fondo de ojo normal, sin signos meníngeos ni focales, marcha conservada, reflejos osteotendinosos conservados universalmente.

A la analítica inicial presenta parámetros bioquímicos normales. Electrocardiograma normal. La tomografía simple de cráneo no demuestra alteraciones. A la punción lumbar se puede constatar presión de apertura aumentada (23 cmH₂O) y en el frotis se visualiza criptococo a la tinta china con un conteo de levaduras de >20/mm³. Se inicia tratamiento como una meningitis criptocócica no relacionada al VIH: anfotericina B deoxicolato (AmBd) + fluconazol (debido a la no disponibilidad de flucitosina ni de anfotericina B liposomal).

Al tercer día de internación, presenta deterioro brusco del sensorio con excitación psicomotriz por lo que se realiza una nueva tomografía simple de cráneo que demuestra un edema cerebral difuso (fig. 1). Se inicia tratamiento con corticoides y manitol al 15% con recuperación del sensorio a las 72 hs. Retorna el cultivo del líquido cefalorraquídeo con desarrollo de Cryptococcus neoformans con una morfología anómala. Al 8º día de internación se constatan picos febriles diarios de más de 39ºC, disnea, tos con expectoración amarillenta y flujo vaginal blanquecino y fétido, lo que obliga a iniciar tratamiento empírico, con previa toma de cultivos, con vancomicina 1 g/b.i.d./EV + meropenem 1 g/t.i.d./EV en el contexto de una neumonía intrahospitalaria, y metronidazol en óvulos.

Figura 1 Tomografía simple de cráneo en la que se constata edema cerebral difuso. 

Al 11º día de internación, luego de 48 hs de apirexia y mejoría parcial del cuadro respiratorio, se constata presión arterial 170/100 mmHg, frecuencia cardíaca de 125 lpm, taquipnea 33 rpm, desaturación a la oximetría de pulso (76% con FiO₂ de 40%) y deterioro del sensorio. Se procede a la intubación orotraqueal inmediata, que resulta dificultosa por constatar laringe con estrechez evidente y apariencia anómala en su arquitectura, con un tubo orotraqueal de 6 mm. En esa fecha retorna informe microbiológico con visualización de Paracoccidioides en esputo (fig. 2) y es trasladada a Unidad de cuidados intensivos.

Figura 2 Visualización de Paracoccidioides en el frotis de esputo: levadura con múltiples satélites (multigemantes) similares a ruedas en timón de barco 

Al 12º día de internación se evidencia candidiasis vulvovaginal a la microscopía con KOH. Ante la evolución tórpida del tratamiento dirigido y el aislamiento polimicrobiano (fúngico) en varios focos, se sospecha de una inmunodeficiencia primaria. El dosaje de inmunoglobulinas en plasma muestra niveles bajos de IgG (490 mg/dL, VN: 620-1400 mg/dL) y se realiza nueva punción lumbar con presión de apertura de 35 cmH₂O y un frotis con visualización de criptococos a la tinta china.

Se solicita analítica molecular con citometría de flujo para apoyo diagnóstico y se gestiona el inicio de tratamiento con inmunoglobulinas. Sin embargo, la paciente fallece al 13º día por falla multiorgánica severa.

Tres días después retorna el informe de citometría de flujo con resultados compatibles con una inmunodeficiencia variable común, entre ellos, niveles bajos de IgG, IgA, células B de memoria e IgG₃.

Cryptococcus neoformans es una levadura que puede causar infecciones leves hasta infecciones severas como meningitis o una enfermedad diseminada. Es la especie más común del género Cryptococcus en nuestro medio y en otros climas templados¹.

La criptococosis es una infección oportunista importante que causa más de 100.000 muertes relacionadas al VIH al año. Aunque está usualmente asociada al SIDA, en muchos centros la mayoría de los casos también incluyen a pacientes trasplantados, bajo tratamiento inmunosupresor, síndromes de falla orgánica, problemas inmunológicos innatos, inmunodeficiencia variable común y desórdenes hematológicos².

Los casos en pacientes no portadores de VIH son excepcionales. En este caso, es aún más inusual la presentación agregada de una paracoccidioidomicosis pulmonar y una candidiasis vaginal en simultáneo. Relacionando los repetitivos episodios infecciosos durante la infancia de la paciente y la pobre respuesta al tratamiento surge la sospecha de una inmunodeficiencia. La más conocida como factor de riesgo para una criptococosis meníngea es la linfopenia CD4⁺ idiopática¹.

La paciente cumplía con 6 de los factores de riesgo de mortalidad más importantes de una criptococosis meníngea³:

Presión de apertura de más de 20 cmH₂O

Conteo normal de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo

Un bajo nivel de conciencia (desde confusión hasta coma)

Retraso en el diagnóstico

No ser portador de VIH

Conteo de levaduras de >10mm³ en el líquido cefalorraquídeo (en falta de dosaje de títulos del antígeno criptocócico, una práctica común en Brasil).

El tratamiento de inducción con anfotericina B y fluconazol es de primera elección si no hay disponibilidad de flucitosina⁴. Los corticoides sistémicos se deben agregar al tratamiento para prevenir un deterioro clínico (reacción paradójica) inducido por la terapia antifúngica⁵.

La paciente desarrolló una neumonía intrahospitalaria que obligó al agregado de más antimicrobianos de amplio espectro como un abordaje empírico.

La estrechez y apariencia anómalas de la laringe, agregados a la voz gruesa, pueden determinarse como secuelas probables de una paracoccidioidomicosis. La secuela más frecuente de las infecciones por Paracoccidioides es la laríngea⁶.

Según los nuevos criterios diagnósticos para una inmunodeficiencia común variable (IDVC), que asistirían a la decisión de iniciar o no tratamiento con inmunoglobulina intravenosa o subcutánea, la paciente contaba con criterios suficientes para determinar una posible IDVC y su probable necesidad de inmunoglobulina. Además, al retornar el informe de biología molecular se pudo clasificar la inmunodeficiencia de la paciente como una IDVC según criterios de la International Union of Immunological Societies. Se agregan a los criterios anteriores (con los niveles bajos de IgG₃ y de células de memoria) para determinar una probable IDVC con necesidad imperiosa de inmunoglobulina intravenosa. Sólo 25% de las IDVC se diagnostican por biología molecular a través de la clasificación fenotípica por citometría de flujo⁷.

En la literatura existen exiguos casos de criptococosis meníngea en el contexto de una infección fúngica invasiva en pacientes con IDVC, y ningún caso reportado de la combinación de tres agentes fúngicos causales de infecciones clínicamente significativas en pacientes con IDVC. A pesar de que se ha descrito casos de pacientes con IDVC en los que las infecciones fúngicas eran las predominantes, todavía no se sabe el mecanismo exacto de esta relación⁸.

Al haber una infección fúngica la respuesta inmunológica depende de las inmunidades innata y adaptativa. En la IDVC, la línea celular más afectada es la de las células B y, por ende, de los anticuerpos producidos. Es de esta manera que las infecciones más frecuentemente presentadas en estos pacientes son las bacterianas.

Todavía no se sugiere regímenes de profilaxis para infecciones fúngicas debido a que se desconoce las características fenotípicas que hacen que un paciente tenga mayor riesgo a infectarse. Una posible explicación a lo que sería una inmunidad propensa contra los hongos podría ser que la función alterada de las células B puede mediar en la activación asociada a los hongos de las células T y, desde ahí, afectar a la quimiotaxis⁹. Se demostró, además, que la transferencia adoptiva de células B de ratones salvajes Rag1-/- reduce la diseminación temprana de C. neoformans al cerebro¹⁰.

En conclusión, los Internistas debemos estar alertas por la posibilidad de una inmunodeficiencia congénita ante pacientes con infecciones frecuentes.