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INTRODUCCIÓN
La despolarización y repolarización ventricular se representa en el electrocardiograma (ECG) por el intervalo QT 1,2. La duración del intervalo QT puede tener variaciones circadianas, de edad y de género. Pero el factor más influyente es la frecuencia cardiaca, de ahí este intervalo debe corregirse: es el intervalo QT corregido (QTc) 3,4. El QTc no debiera ser mayor a 0,45 seg en hombres y 0,47 seg en mujeres, de lo contrario se denomina síndrome de QT largo (SQTP) 5-8.
La causa del SQTP puede ser congénita o adquirida. La forma congénita es de origen genético y es bastante rara 9. Pero el adquirido es mucho más frecuente y es secundario a la acción de fármacos, trastornos hidroelectrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia), cardiopatía isquémica, miocardiopatías, bradicardia extrema, hemorragia subaracnoidea, hipotiroidismo, acidosis y SIDA 10. Por lo tanto, muchas formas adquiridas del SQTP son prevenibles 4,6,11.
El aumento de la duración del intervalo QTc en el ECG se ha asociado con un mayor riesgo de arritmias graves y muerte súbita, pues favorece la aparición de la taquicardia ventricular helicoidal "torsión de puntas", potencialmente fatal 12-14. Las arritmias pueden manifestarse como palpitaciones, síncope, choque cardiogénico o muerte súbita 6,15. Se entiende por muerte súbita aquella ocurrida en el lapso de 1 h en una persona sin signos previos de fatalidad. La autopsia no demuestra signos orgánicos de daño miocárdico pues una causa podrían ser las canalopatías arritmogénicas, sobre todo en menores de 40 años 16.
Los medicamentos implicados en SQTP son diversos: antiarrítmicos, antibióticos, antivirales, antifúngicos azoles, antimalariales, antineoplásicos, antieméticos, proquinéticos, antipsicóticos, antidepresivos, entre otros 6,17,18. La combinación de macrólidos y quinolonas es común pero no se la recomienda por sus efectos en la prolongación del QTc 19. La iniciativa de Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT) de registrar los fármacos relacionados a la prolongación del QTc ha dado origen a listas actualizadas de medicamentos con ese efecto. Estas listas se disponen libremente en internet y se utilizan ampliamente en la investigación y práctica clínica. Los fármacos se clasifican en 4 grupos: prohibidos en SQTP, conocido efecto sobre QTc, probable efecto sobre QTc y efecto sobre QTc condicionado por otros factores 20,21.
Aunque muchos fármacos prolongan el intervalo QT, la torsión de puntas es un evento raro: 4 por 100.000 pacientes. Pero esta frecuencia aumenta cuando se suman factores de riesgo. Las siguientes condiciones aumentan ese riesgo: insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca estructural, bradicardia, hipopotasemia, hipomagnesemia, mutaciones subclínicas de los canales iónicos, dosis altas de los fármacos, ancianidad, inhibidores del metabolismo, combinación de dos o más medicamentos que prolongan del intervalo QTc 3,6,22,23. La raza caucásica es más propensa que las demás a sufrir SQTP 8.
En el Paraguay no existe un programa nacional de control de uso de fármacos que prolongan el QTc por lo cual es importante conocer esta situación en hospitales públicos de alta complejidad. Tampoco se dispone de un sistema de alerta farmacéutica electrónica en las dispensaciones de fármacos que potencien el efecto sobre el QTc 19.
Los objetivos de este estudio fueron determinar las características clínicas del SQTP en pacientes adultos Servicio de Clínica Médica del Hospital Nacional (Itauguá, Paraguay) y del Hospital Militar Central (Asunción, Paraguay) en 2019, describir las características demográficas (edad, sexo), clínicas (hipertensión arterial, diabetes mellitus, nefropatía, hepatopatía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral, etilismo, SIDA, bradicardia) y laboratoriales (urea, creatinina, potasio y magnesio séricos), detallar los fármacos administrados según la lista AZCERT (conocida asociación, posible asociación, asociación condicional).
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño: observacional, prospectivo, longitudinal, descriptivo.
Población de estudio: varones y mujeres, mayores de 16 años de edad, internados en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Nacional (Itauguá, Paraguay) y del Hospital Militar Central (Asunción, Paraguay) entre mayo y noviembre del 2019.
Criterios de inclusión
Recibir medicación oral o parenteral
Tener ECG de 12 canales al ingreso y durante su internación
Criterios de exclusión: pacientes con SQTP, fibrilación auricular, trastornos de la conducción eléctrica, síndrome de preexitación, ritmo de marcapaso, arritmia sinusal, bloqueos completos de rama derecha o izquierda, hipertrofia ventricular izquierda por criterio de voltaje 2,5,24.
Muestreo: no probabilístico, de casos consecutivos
Variables
Demográficas: edad, sexo
Clínicas: IMC, comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus, nefropatía, hepatopatía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral, etilismo, SIDA, bradicardia), fármacos en uso en la últimas 48 hs.
Resultados laboratoriales: urea, creatinina, potasio y magnesio séricos.
Hallazgos electrocardiográficos: frecuencia, eje eléctrico, rotación, intervalo PR, complejo QRS, intervalo QT y QTc obtenido por la fórmula de Bazett.
Polifarmacia menor: uso simultáneo de ≥5 medicamentos 25
Definición operacional
QTc prolongado: ≥0,45 seg en hombres y ≥0,47 seg en mujeres
Reclutamiento
Se solicitó permiso a las autoridades hospitalarias. Todos los pacientes ingresados fueron sometidos a un ECG basal previo consentimiento informado. Durante la internación se realizó otro ECG al octavo día.
Instrumentos de medición
El QTc y el intervalo RR se midieron en derivación D1, aVL, V5 y V6 usando el promedio de los valores obtenidos en al menos 3 ciclos cardiacos. Para comparaciones en el mismo paciente, se utilizó la misma derivación. En caso de arritmia sinusal, se aplicó el promedio de tres mediciones en la misma derivación. El final de la onda T estuvo determinado por el punto en el que se une a la línea base isoeléctrica o por la intersección de una línea extrapolada en la línea isoeléctrica y la línea tangente que toca la parte final de la onda T en el punto más inferior. Para obtener el QT corregido se aplicó la fórmula de Bazett, en la que el intervalo QT medido en segundos se divide por la raíz cuadrada del tiempo del RR precedente expresado en segundos (1,4,13) .
Gestión de datos
Las variables fueron registradas en fichas técnicas y trascriptas a una planilla electrónica. Se realizó estadística descriptiva con el programa Epi Info 7©.
Cálculo del tamaño de la muestra
Se utilizó el programa Epi Dat 3.1©. Se esperó una frecuencia de 17% de SQTP 26. Para una población de 400 pacientes, precisión de 4%, IC 95%, el tamaño mínimo a incluir fue 184 pacientes.
Aspectos éticos
Se respetó la confidencialidad de los datos personales. Los pacientes o familiares a cargo pudieron decidir voluntariamente participar de la investigación. No se realizó ningún tipo de discriminación al momento de seleccionar a los sujetos. Esta investigación no implicó daño a los pacientes ni tuvo costo para los mismos. No existió riesgo de daño al medio ambiente ni a generaciones futuras. Los pacientes fueron informados en su idioma nativo de los procedimientos a realizar y firmaron un consentimiento informado. Se respetó la decisión de no participación sin aplicar represalias a aquellos que se negaron. Cuando se detectó cada caso de SQTP se informó inmediatamente al médico tratante para que tome las medidas pertinentes.
Los autores declaran que no reciben financiación externa ni tienen conflictos de interés comercial.
El protocolo fue evaluado y aprobado por el Comité de Investigación y el Comité de Ética de la Universidad Privada del Este.
RESULTADOS
En el periodo del estudio fueron contactados 302 pacientes pero varios fueron no incluidos y otros excluidos tras el ECG del ingreso (Gráfico 1). La muestra final estuvo constituida con 257 pacientes, con edad media 58±20 años, siendo 142 varones (55%) y 115 mujeres (45%). El IMC medio fue 26±5 k/m2.
La comorbilidad más frecuente fue la hipertensión arterial aunque muchos padecían varias al mismo tiempo (Tabla 1).
Tabla 1 Comorbilidades de pacientes de Servicios de Clínica Médica (n 257)
| Comorbilidades | Frecuencia | Porcentaje |
| Hipertensión arterial | 159 | 62 |
| Diabetes mellitus | 64 | 25 |
| Nefropatía | 43 | 17 |
| Cardiopatía | 36 | 14 |
| Ictus cerebral | 28 | 11 |
| Etilismo | 24 | 9 |
| EPOC* | 21 | 8 |
| SIDA | 7 | 3 |
| Hepatopatía crónica | 6 | 2 |
*Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Los ECG mostraron eje eléctrico normal (78%), desviado a izquierda (19%) o derecha (3%). La rotación del eje eléctrico fue antihoraria en 94% y horaria en 6%. El intervalo PR fue alargado en 15 casos con morfología de bloqueo AV de primer grado (6%). La duración del complejo QRS fue normal en 246 casos (96%) pero mostró bloqueo incompleto de rama derecha en 11 casos (4%).
Los valores del intervalo QT y QTc corregido por la fórmula de Bazett del electrocardiograma basal y el de control mostraron aumento a la semana del ingreso (Tabla 2).
Tabla 2 Valores del electrocardiograma de pacientes de Servicios de Clínica (n 257)
| Frecuencia (lat/min) | Intervalo QT (en seg) | Intervalo QTc (en seg) | |
| ECG basal | 86±17 | 0,33±0,05 | 0,33±0,05 |
| ECG control | 82±15 | 0,35±0,06 | 0,35±0,06 |
Aplicando los puntos de corte establecidos como límite según el sexo se halló 55 casos (21%) con SQTP, siendo 34 (62%) del sexo masculino y 21 (38%) del femenino.
En 205 pacientes (80%) se detectó polifarmacia. Los fármacos más utilizados en los pacientes con SQTP fueron omeprazol (n 44), furosemida (n 18), piracilina-tazobactam (n 9), tramadol (n 7), ondasentrón (n 6), amiodarona (n 5), salbutamol (n 4), ciprofloxacina (n 3), antirretrovirales (n 3), levofloxacina (n 3), metoclopramida (n 3), cotrimoxazol (n 2).
Los valores séricos del perfil renal y electrolitos no mostraron diferencias significativas en relación a la prolongación del QTc (Tabla 3).
| Laboratorio | QTc prolongado (n 52 ) | QTc normal (n 202) | Valor p* |
| Urea (mg/dL) | 41±30 | 46±35 | 0,3 |
| Creatinina (mg/dL) | 1,07±1,06 | 1,3±1,7 | 0,4 |
| Potasio (mEq/L) | 3,9±0,5 | 4,1±0,8 | 0,09 |
| Magnesio (mEq/L) | 1,8±0,3 | 1,9±0,4 | 0,4 |
*prueba Kruskal Wallis
No se detectó ningún óbito o arritmia severa en la muestra durante el periodo de estudio.
DISCUSIÓN
La frecuencia de SQTP (21%) fue mayor al reportado en otros estudios. En una investigación realizada de hospitales universitarios de Pakistán, la frecuencia de SQTP fue 17,3% y los factores de riesgo asociados fueron el sexo masculino, la edad añosa, la polifarmacia y el uso de fármacos listados en AZCERT 7,12,26. En Chile, la frecuencia fue 16% 24. En Colombia, 10% de la población geriátrica consume fármacos con conocida acción sobre el QTc 25. En Uruguay, la frecuencia de SQTP fue 9,6% 27. En Paraguay se halló 26% de frecuencia de SQTP en pacientes internados pero no se evaluó la asociación a factores de riesgo como el uso de medicamentos 28.
Llamó la atención la presencia de SQTP al ingreso de varios pacientes (n 18) y que motivaron la exclusión de este estudio. Su detección fue posible mediante la determinación del QTc aplicando la fórmula de Bazett ya que el QT medio en ellos era normal y oscilaba entre 0,32-0,40 seg. De ahí la importancia de aplicar este simple cálculo pues de lo contrario pasa desapercibido este trastorno electrocardiográfico 27,29.
Los estudios reportan que el cálculo del intervalo QTc no se hace de rutina o muchos médicos no saben medirla 5. El trazado electrocardiográfico es una prueba sencilla, fácil, rápida y confiable de realizar para el monitoreo del efecto tóxico de algunos fármacos proarrítmicos 13. Sin embargo, el riesgo de arritmias severas está subestimado en muchos servicios 4. El monitoreo con ECG basal y repetidos durante el uso de ciertos fármacos que pueden prolongar el QTc o en situaciones de riesgo de SQTP está recomendado con el propósito de evitar arritmias graves pues muchos factores desencadenantes son prevenibles 4,6,12. Esta recomendación es más fuerte ante pacientes ancianos y polimedicados, fenómeno común en las salas hospitalarias 15,17,22,25,30.
La asociación a medicamentos detectada en este estudio se halla muy relacionada a los fármacos mencionados en el listado de AZCERT. Es difícil determinar el efecto exacto de cada uno de ellos en los casos de SQTP pues la polifarmacia es muy frecuente en estos pacientes complejos 20. Pero aún así se detectó una tendencia de riesgo de asociación entre el uso de omeprazol, furosemida, piracilina-tazobactam, tramadol, ondasentrón, amiodarona y salbutamol, todos medicamentos reconocidos en la lista AZCERT y de uso común en los Servicios de Clínica Médica 20. Lastimosamente, fue imposible determinar cuál de ellos tuvo el efecto directo en la prolongación del intervalo QT pues fueron administrados simultáneamente. Aún así, el Internista debe estar alerta a las combinaciones potencialmente peligrosas como las registradas en estos casos, tratar de evitarlas o bien monitorearlas para evitar complicaciones graves 31,32.
Al contrario de otras publicaciones, en este estudio el SQTP no predominó en las mujeres. Es sabido que el sexo femenino, por efecto de los estrógenos, genera más susceptibilidad a la prolongación del QTc 9. Debería diseñarse una investigación especial para evaluar el efecto del sexo y la presencia de comorbilidades en la aparición de esta canalopatía en nuestra población.
Los valores séricos de urea, creatinina, potasio y magnesio fueron similares en los pacientes con y sin SQTP, lo que demostraría la falta de asociación entre estas variables metabólicas y la prolongación del intervalo QTc 29,33.
Una debilidad de esta investigación fue que no hubo un seguimiento de los casos con SQTP para determinar la duración del trastorno electrocardiográfico y las probables complicaciones que pudieran sufrir estos pacientes luego del alta 4. Pero como fortalezas, se trata de un estudio prospectivo y multicéntrico.
Se recomienda la medición constante del intervalo QT en pacientes polimedicados debido al riesgo potencial de arritmias relacionadas a la prolongación de dicho intervalo y evitar el uso concomitante de fármacos que puedan generar SQTP (21,34).
En conclusión, la frecuencia de SQTP fue 21%. Las comorbilidades más frecuentes fueron la hipertensión arterial (62%) y diabetes mellitus (25%). Los fármacos más utilizados en los pacientes con SQTP fueron omeprazol, furosemida, piracilina-tazobactam, tramadol, ondasentrón, amiodarona, salbutamol, ciprofloxacina, antirretrovirales, levofloxacina, metoclopramida y cotrimoxazol.
