INTRODUCCIÓN

Sulfato de magnesio (MgSO4) y aminofilina son broncodilatadores intravenosos habitualmente utilizados en la urgencia y cuidados intensivos para el tratamiento de la crisis de asma moderada y severa^1-5.

El mecanismo de acción de ambos broncodilatadores no es totalmente conocido. MgSO4 es una sal hidratada que bloquea la entrada de calcio, su liberación del retículo endoplasmático y la activación de bombas sodio-calcio. Posee además efecto antiinflamatorio secundario a estabilización de células T e inhibición de la degranulación de mastocitos con reducción de tromboxano, histamina y leucotrienos. También inhibe la liberación de acetilcolina y la síntesis de prostaciclina y óxido nítrico. Se trata de un fármaco con un buen perfil de seguridad. Sus efectos adversos más frecuentes son dolor epigástrico, rubor facial, boca seca e hipotensión arterial. Los efectos tóxicos incluyen alteraciones de la conducción cardíaca, ausencia de reflejos y depresión respiratoria^6,7. El uso de MgSO4 está reservado para mayores de 2 años con crisis de asma moderada y severa con pobre respuesta a la terapia de primera línea con beta- 2 adrenérgicos, anticolinérgicos y corticoides sistémicos^1,2,4,8,9.

Aminofilina es un derivado de la xantina, que inhibe las fosfodiesterasas con aumento del AMP cíclico intracelular. También mejora la contractilidad diafragmática, incrementa el aclaramiento mucociliar y presenta cierto efecto antiinflamatorio^10,11. Se trata de un fármaco estimulante cardíaco y del sistema nervioso central que presenta un índice terapéutico estrecho, por lo que se requiere monitorización clínica y paraclínica con dosificación plasmática¹¹. Aminofilina representa una alternativa al MgSO4 en el tratamiento de mayores de 2 años con crisis asmática grave o severa que no responden a la terapia de primera línea. Sin embargo, debido a su perfil de seguridad, las guías de práctica clínica actualmente no recomiendan su uso en menores de 12 años^1,2,4. Se reserva su prescripción para el tratamiento del status asmático^10-12.

A pesar de la amplia experiencia con el uso de ambos fármacos, los datos acerca de su eficacia y efectividad comparativa son escasos y contradictorios^6,8,12-14.

Más allá de su uso en el tratamiento del asma, en la práctica clínica ambos broncodilatadores se prescriben en el tratamiento de infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB) que se presentan con broncobstrucción (BO) moderada a grave. Se trata de un uso “off- label” o fuera de prospecto, siendo escasa la evidencia científica acerca de sus beneficios y riesgos en estas patologías. No se dispone de estudios nacionales que describan el perfil de uso de estos broncodilatadores en el tratamiento de niños con BO moderada- severa por IRAB hospitalizados fuera del área de los cuidados intensivos. Más aún, se desconoce la respuesta terapéutica en esta población. Resulta importante realizar estudios de utilización de estos medicamentos que puedan contribuir a generar recomendaciones y promover su prescripción racional.

El objetivo de esta comunicación es caracterizar el perfil de uso y la respuesta terapéutica al MgSO4 y aminofilina en el tratamiento de la BO en niños hospitalizados en un centro de referencia nacional.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional, descriptivo, de corte transversal. Se incluyeron a todos los menores de 15 años hospitalizados en salas de cuidados moderados del Hospital Pediátrico, Centro Hospitalario Pereira Rossell, entre junio y noviembre de 2022, que recibieron MgSO4 y/o aminofilina como tratamiento de la BO, cuyo familiar o cuidador otorgó consentimiento informado a participar. No se realizó cálculo muestral, se obtuvo una muestra por conveniencia.

Se excluyeron a los niños, niñas y adolescentes (NNA) que recibieron estos fármacos fuera de las salas de cuidados moderados (emergencia y cuidados intensivos).

Para evaluar perfil de uso se registró: edad, sexo, comorbilidades, tratamiento previo con fármacos controladores (corticoides inhalados, antileucotrienos, otros), diagnóstico al ingreso, severidad de la BO al ingreso mediante puntaje del score de TAL modificado o score de Asma Pediátrico (PAS), tratamiento farmacológico indicado al ingreso. En caso de MgSO4 se registró: dosis (mg/kg), número de dosis, forma de administración (bolo/dosis carga o infusión continua). Para aminofilina: dosis carga (mg/kg) y de mantenimiento (mg/kg/hr); tiempo de infusión (< 12 horas, 12-24 horas, > 24 horas).

Para evaluar la respuesta terapéutica: evolución de los scores de severidad a las 2 horas de la administración de MgSO4 y/o aminofilina; necesidad de utilizar otros métodos de oxigenación y/o soporte respiratorio (cánula nasal de oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación invasiva) e ingreso a unidad de cuidados intensivos (UCI). Se definió buena respuesta terapéutica a la administración de MgSO4 y/o aminofilina: disminución de al menos 2 puntos del score utilizado a las 2 horas de administrado el fármaco.

Para evaluar efectos adversos y toxicidad: Se indagaron presencia de efectos adversos; necesidad de suspender el fármaco.

La fuente de datos fueron las historias clínicas complementada con entrevistas a NNA y a sus padres/cuidadores. Mediante la entrevista se exploraron la aparición de efectos adversos y se chequearon aspectos no encontrados en la historia clínica.

Para la recolección de datos se utilizó un formulario estandarizado diseñado por los autores.

Análisis de datos: Se analizó la respuesta terapéutica y seguridad del uso MgSO4 y aminofilina en niños menores y mayores de 5 años. La descripción de variables cualitativas se realizó mediante frecuencias absolutas (n) y relativas (%), las cuantitativas en medianas y Rango intercuartílico (RIC) previo estudio de la normalidad con test de Shapiro-Wilkins. Para el análisis univariado entre grupos de variables cualitativas o cuantitativas operacionalizadas se utilizó test Chi cuadrado o exacto de Fisher para los casos de valores esperados menores a 5. En los casos en que se encontró asociación de variables se calculó la fuerza de dicha asociación con Odds Ratio (OD) y su correspondiente intervalo de confianza al 95%. En todos los casos se fijó un nivel de significación en alfa = 0,05. El software estadístico utilizado correspondió a STATA v.17.0.

Aspectos éticos: Se solicitó consentimiento informado a los padres y/o cuidadores de los niños y asentimiento a los adolescentes. Los datos de los usuarios se manejaron con total anonimato, salvaguardando la confidencialidad y el secreto médico. El protocolo de estudio fue aprobado por la Dirección del centro y el Comité de Ética de Investigación institucional.

RESULTADOS

Durante el período de estudio se prescribió MgSO4 y/o aminofilina a 102 niños: MgSO4 y aminofilina 48% (49/102), aminofilina 28% (29/102) y MgSO4 24% (24/102).

La mediana de edad fue 4 años (rango 2 meses y 14 años), eran menores de 5 años 62% (63/102) y de sexo masculino 56% (57/102).

Presentaban alguna comorbilidad 10% (10/102), cardiopatía congénita 4 casos.

Utilizaban fármacos controladores o inter críticos 40% (41/102), corticoides inhalados 98% (40/41).

Los principales diagnósticos registrados al ingreso hospitalario fueron crisis asmática 55% (56/102) y neumonía viral 30% (31/102).

La BO al ingreso hospitalario fue catalogada como severa en 72% (73/102) y moderada 28% (29/102). En la tabla 1 se presentan las características clínicas de los pacientes incluidos.

Tabla 1 Características clínicas de los niños, niñas y adolescentes que recibieron sulfato de magnesio y/o aminofilina. (N=102) 

*Algunos niños presentaban más de una comorbilidad. ** Comunicación interventricular sin repercusión hemodinámica. ***Algunos niños utilizaban más de un fármaco controlador o inter críticos en forma simultánea. NS: no significativo.

Perfil de uso de fármacos broncodilatadores intravenosos

En el grupo de pacientes tratados con MgSO4 solo o seguido de aminofilina (n=73), 75,3% (n=55) recibieron 2 dosis, 23,3% (n=17) una dosis, y 1,4% (n=1) 3 dosis. La mediana de dosis indicada fue 50 mg/kg. Todos recibieron MgSO4 en forma de bolos o dosis carga. No se encontraron indicaciones de infusión continua. Todos los niños que recibieron la combinación de ambos broncodilatadores en primera instancia recibieron MgSO4.

En el grupo tratado con aminofilina sola o luego de la administración de MgSO4 (n=78), 96% (n=75) recibió dosis carga seguida de infusión continua. Los otros 3 niños, todos menores de 5 años, recibieron únicamente infusión continua. La mediana de dosis carga fue 0,50 mg/kg/hora. La administración de infusión continua se realizó en intervalo mayor a 24 horas 50% (39/78), entre 12-24 horas 41% (32/78) y menor de 12 horas 9% (7/78).

No se encontró asociación entre el perfil de uso de los broncodilatadores según edad menor o mayor de 5 años ni con el diagnóstico al ingreso hospitalario (asma, IRAB).

El tratamiento de la BO realizado en la urgencia y durante la hospitalización, previo a la administración de MgSO4 y/o aminofilina se resume en la tabla 2.

Tabla 2 Tratamiento de la broncoobstrucción en urgencia y hospitalización, previo a la administración de sulfato de magnesio y/o aminofilina. (N=102) 

Respuesta terapéutica

Presentaron buena respuesta terapéutica al uso de MgSO4 y/o aminofilina 47% (48/102): 34% (10/29) en el grupo que recibió únicamente aminofilina, 45% (22/49) en los que recibieron la combinación de ambos broncodilatadores y 67% (16/24) en el grupo tratado únicamente con MgSO4. No se observó asociación entre la respuesta terapéutica a la administración de MgSO4 y/o aminofilina con la edad menor o mayor de 5 años, ni con el diagnóstico al ingreso.

Del total de NNA incluidos 28% (29/102) requirieron ingreso a UCI y 45% (13/29) necesitó AVM. En 73 casos la hospitalización transcurrió exclusivamente en sala de cuidados moderados utilizando: 42% (31/73) cánulas nasales de oxigeno de bajo flujo; 25% (18/73) cánulas nasales de alto flujo (CNAF) y posterior ventilación no invasiva (VNI); 19% (14/73) exclusivamente CNAF y 14% (10/73) sólo VNI. Ningún paciente falleció.

Efectos adversos y toxicidad

En el 38,2% (39/102) se registró al menos un efecto adverso: 24,5% (12/49) de los tratados con ambos fármacos; 25% (6/24) del grupo MgSO4 y 72,4% (21/29) del grupo aminofilina (p<0.05). El 64% (25/39) de los efectos adversos se observaron en niños menores de 5 años (p<0,05). El riesgo de efectos adversos en este grupo etario fue 1,5 veces mayor (OR = 2,58, IC95% 1,16 - 5,72).

Los efectos adversos más frecuentes independientemente de la edad fueron taquicardia 44% (17/39) y diarrea 15,4% (6/39). En 26% (10/39) fue necesario suspender el fármaco. Los principales motivos de suspensión fueron; taquicardia y excitación psicomotriz en 5 casos respectivamente. En la tabla 3 se presentan los efectos adversos registrados según fármaco broncodilatador administrado.

Tabla 3 Efectos adversos registrados según fármaco broncodilatador endovenoso administrado. (N=102)  

*Algunos niños presentaron más de un efecto adverso.

DISCUSIÓN

Perfil de uso

En esta serie se detectaron diversos perfiles de uso para ambos broncodilatadores. La mayoría fueron indicaciones aprobadas, en niños asmáticos con crisis moderadas a graves. En más de un tercio se detectaron indicaciones de uso off label, en niños que cursan IRAB con BO moderada- grave. Es necesario continuar monitoreando este tipo de indicaciones que carecen de evidencia respecto a su efectividad ^12-14. Las dosis utilizadas de MgSO4 respetaron las recomendaciones y el patrón de uso más frecuente fue el de dosis en bolo repetidas^1,2,15. Las dosis utilizadas de aminofilina coincidieron con las recomendaciones internacionales^1,2,10,11,16.

Respuesta terapéutica

En cuanto a la respuesta terapéutica, se observó que menos de la mitad de los niños mostraron buena respuesta al uso de MgSO4 y/o aminofilina. Este hallazgo probablemente esté vinculado a múltiples factores, como la gravedad de la BO y la heterogeneidad de la población incluida (contexto en la que la BO se presenta)^3-5.

La mayor evidencia científica sobre estos broncodilatadores intravenosos se describe para niños con asma, no siendo conocida con exactitud su efectividad en el tratamiento de la BO en IRAB¹⁷.

Los NNA que recibieron exclusivamente MgSO4 mostraron una mejor respuesta terapéutica respecto a los que recibieron aminofilina exclusivamente o la combinación de ambos broncodilatadores¹⁷. Esto fue evidenciado también por Chandigarh y colaboradores¹⁴.

La literatura refiere que la administración de una única dosis de MgSO4 intravenoso dentro de la primera hora en niños con asma aguda moderada- grave, podría reducir el número de ingresos hospitalarios en algunos pacientes, sobre todo los que se presentan en el momento de la consulta con un volumen espiratorio forzado al minuto (VEF1) menor a 60%, siendo poco claro el impacto en la reducción del ingreso a UCI y la necesidad de AVM^3,8,10.

Desde el año 2018, se han comunicado nuevos estudios que cuestionan la evidencia respecto al uso de este fármaco^18-20. Un estudio multicéntrico realizado en urgencias pediátricas reportó que las exacerbaciones de asma refractarias que recibieron MgSO4 intravenoso se hospitalizaron casi 10 veces más versus las que no se utilizó el fármaco (OR =9,76). Estos hallazgos se confirmaron en estudios posteriores^19-22. Los autores refieren que esta información podría admitir diversos sesgos que requieren de un análisis crítico. El primero es el sesgo de tolerancia del clínico frente a la severidad de la crisis de asma, esto podría llevar a diferentes decisiones terapéuticas en tiempos diferentes, es decir muchos médicos podrían indicar MgSO4 en crisis de asma moderada- grave e independiente de la respuesta obtenida decidir la hospitalización por considerarla como el escenario más seguro para la observación clínica. Otro sesgo que admiten es la existencia o no de guías o flujogramas institucionales para la utilización de broncodilatadores intravenosos de segunda o tercera línea (MgSO4, aminofilina, salbutamol intravenoso), que definan su lugar y tiempo de uso^21-23.

Parece necesario reflexionar sobre cuál sería el momento y escenario oportuno para la utilización de estos fármacos y qué objetivos se pretende con su administración a la luz de las recientes comunicaciones científicas y en base a la experiencia clínica acumulada.

Los NNA que recibieron exclusivamente aminofilina tuvieron escasa respuesta terapéutica en esta serie. Actualmente ninguna guía de práctica clínica internacional recomienda su uso en menores de 12 años dado que los riesgos de efectos adversos superan los beneficios^{1,2,4,11,14,16,24,25}.

Se requiere un análisis más exhaustivo en el tiempo necesario para objetivar una respuesta terapéutica luego de administrado cada uno de los fármacos broncodilatadores. En la literatura no existe consenso respecto a cuánto tiempo espera para objetivar respuesta terapéutica luego de administrado el MgSO4, mientras que para aminofilina es esperable encontrar mejoría de los síntomas 6-8 horas post administración^13,26.

Efectos adversos y toxicidad

En esta serie, un tercio de los niños que recibieron MgSO4 y/o aminofilina presentaron efectos adversos, si bien puede ser difícil atribuirle a un único fármaco en particular. Se tratan de NNA que recibieron previamente otros medicamentos, como agonistas b2 adrenérgicos, anticolinérgicos y corticoides sistémicos, que pueden potenciar la acción de MgSO4 y aminofilina. Más aún, la presencia de hipoxemia, trabajo respiratorio, fiebre y/o dolor pueden causar manifestaciones similares o potenciar y aun agravar algunos efectos adversos, especialmente los más frecuentes como síntomas digestivos, taquicardia y excitación psicomotriz.

Se destaca la importancia de la edad menor de 5 años como un factor potencial de riesgo. Estos hallazgos coinciden con lo comunicado por Alonso Rodríguez y colaboradores²⁶.

Otro hallazgo relevante es que el grupo que recibió aminofilina fue el que más presentó eventos adversos. Esto parece coincidir con el perfil de seguridad de los fármacos analizados. MgSO4 presenta un mejor perfil de seguridad que aminofilina^5,7,17,21.

Aminofilina es un fármaco de rango terapéutico estrecho que presenta características farmacodinámicas y farmacocinéticas en la población pediátrica que varían con el crecimiento y desarrollo. Los niños pequeños, especialmente los menores de 1 año son un grupo vulnerable^18,26.

El uso off label en edades y patologías en las cuales no están recomendados, la utilización de dosis altas y la escasa monitorización, aumentan la posibilidad de efectos adversos e intoxicaciones. Es importante revisar y protocolizar cuales son las indicaciones para el uso de estos broncodilatadores intravenosos en niños hospitalizados que se presentan con BO moderada a grave^5,21.

Fortalezas y debilidades

La presente investigación constituye la primera descripción del perfil de uso y respuesta terapéutica de MgSO4 y/o aminofilina en el tratamiento de la BO en menores de 15 años hospitalizados en salas de cuidados moderados de un centro de referencia de Uruguay. Dado que se obtuvo información en tiempo real mediante entrevistas se minimizaron algunos sesgos vinculados con la calidad de los registros médicos. Como debilidades se encuentra el tamaño de la muestra, la falta de cálculo muestral, la heterogeneidad de los pacientes incluidos y la forma en que se evaluó la respuesta terapéutica. Además de las debilidades en la definición operativa de la respuesta terapéutica, ya que solo se evaluó la evolución de scores clínicos sin considerar la estadía hospitalaria ni otras complicaciones, es importante señalar que la ausencia de un grupo control impide sacar conclusiones definitivas sobre potenciales beneficios. Finalmente, más allá de identificar efectos adversos, atribuibles exclusivamente a un fármaco en particular resulta difícil, especialmente en pacientes que recibieron múltiples tratamientos.

CONCLUSIONES

Esta es la primera caracterización realizada en Uruguay sobre el perfil de uso de MgSO4 y aminofilina en el tratamiento de la BO en niños hospitalizados en cuidados moderados.

Se confirma el uso de estos fármacos en el tratamiento de crisis moderadas- severas independientemente de la etiología. Aunque la mayoría de las prescripciones ocurrieron en asmáticos también se observó uso “off label” en IRAB.

Es necesario revisar los motivos de la prescripción en niños con IRAB, especialmente con bronquiolitis y sin criterios de gravedad, más aún teniendo en cuenta que los menores de 5 años representan un grupo de riesgo para el desarrollo de efectos adversos.

Futuros estudios multicéntricos y con grupo control son necesarios para definir el lugar que tienen estos fármacos en la terapéutica de estos niños.